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造血干细胞移植治疗X-连锁重症联合免疫缺陷病临床观察.pdf造血干细胞移植治疗X-连锁重症联合免疫缺陷病临床观察.pdf -- 5 元

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JInternMedConceptsPract2010,Vol.5,No.1重症联合免疫缺陷病(SCID)是以严重的T和B淋巴细胞系统缺陷为主的致死性原发免疫缺陷病,出生后由于从母体获得的保护性抗体逐渐减少,SCID婴儿常在生命最初的数月经历一次或多次严重的、甚至是威胁生命的感染,如肺炎、脑膜炎论著造血干细胞移植治疗X连锁重症联合免疫缺陷病临床观察王坚敏1,陈同辛2,陈静1,江华1,罗长缨1,董璐1,叶启东1,周敏1,沈树红1(1.上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液肿瘤科,上海2001272.上海交通大学医学院附属新华医院儿科研究所免疫室,上海200092)摘要目的探讨重症联合免疫缺陷(SCID)移植的经验。方法对我院4例X连锁SCID患者进行了5次造血干细胞移植(HSCT)。供者采用人类白细胞抗原(HLA)全相合同胞骨髓1例次,母亲半相合CD34外周造血干细胞2例次,无关脐血2例次。2例次脐血移植者应用了清髓性预处理,并进行移植物抗宿主病(GVHD)预防,其余3例次未进行预处理和GVHD预防。结果所有患者在活动性感染的基础上接受HSCT。骨髓和外周血移植物平均CD34细胞为6.45107/kg,脐血为1.38106/kg。3例患者移植后2周左右出现Ⅰ~Ⅱ度急性GVHD。最终2例因移植后肺部感染加重死亡,1例因黄疸、肝功能不良放弃治疗,仅1例接受再次脐血移植者经历了首次移植失败、重度肝静脉阻塞病(VOD)、重症肺炎后幸存,该患儿移植后78d自然杀伤(NK)细胞数量接近正常,10个月免疫球蛋白数量恢复正常,13个月T细胞数量接近正常,目前已经随访到移植后15个月。结论HSCT治疗SCID具有可行性,早期诊断并在严重感染前进行移植是提高移植成功的关键。关键词造血干细胞移植重症联合免疫缺陷移植物抗宿主病中图分类号R457.7R593文献识别码A文章编号16736087(2010)01004805Clincalanalysisof4childrenwithseverecombinedimmunodeficiencytreatedbyhematopoieticstemcelltransplantationWANGJianmin1,CHENTongxin2,CHENJing1,JIANGHua1,LUOChangying1,DONGLu1,YEQidong1,ZHOUMin1,SHENShuhong1.1.DepartmentofHematologyandOncology,ShanghaiChildrensMedicalCenter,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200127,China2.Immunology/OncologyDepartment,ShanghaiInstituteforPediatricResearch,XinhuaHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200092,ChinaAbstractObjectiveTooffertheexperienceofhematopoieticstemcelltransplantationHSCTforchildrenwithseverecombinedimmunodeficiencySCID.MethodsFiveHSCTwereperformedin4XlinkedSCIDpatientsincluding1patientreceivedasecondHCSTbecauseofgraftfailureinfirsttransplantation.OnereceivedhumanleukocyteantigenHLAmatchedrelatedbonemarrow,2receivedhaploidenticalperipheralhematopoeticstemcellfrommotherandanother2receivedunrelatedumbilicalcordblood.MyeloablativeconditioningandgraftversushostdiseaseGVHDprophylaxisweregiveninthetwopatientsreceivingunrelatedumbilicalcordbloodtransplant.Another3HSCTwereperformedwithoutconditioningandGVHDprophylaxis.ResultsAllpatientsreceivedHSCTunderthestatusofactiveinfection.TheaverageCD34cellwas6.45107/kginpatientsreceivingbonemarroworperipheralhemopoieticstemcelltransplantationand1.38106/kginpatientsreceivingumbilicalcordblood.Threeof4patientssufferedgradeⅠⅡacuteGVHDatabout14daftertransplantation.Twopatientsdiedofseverepneumonia,1patientgiveuptreatmentbecauseofjaundiceandliverdysfunction.Only1patientsurvivedafterexperiencingprimarygraftfailure,severehepaticvenoocculsivediseaseandseverepneumoniawiththenaturekillercellcountrecoveredtonearnormalat78d,immunoglobulinreachedtonormalat10monthsandCD3Tlymphocytecellcounttonearnormalat13months.ConclusionsHSCTisfeasibleforSCID.Diagnosisatearlierstageandtransplantbeforetheoccurrenceofsevereinfectioniscriticalforthesuccessintransplantation.KeywordsHematopoieticstemcelltransplantationSeverecombinedimmunodeficiencyGraftversushostdisease通讯作者陈静Emailchenjingscmchotmail.com48内科理论与实践2010年第5卷第1期MNC采集物单个核细胞计数PBS外周血干细胞HLA人组织相容性抗原系统配型检测A、B、DR6个等位基因病例年龄(月)/体重(kg)移植时状态供体来源HLA配型移植物预处理GVHD预防MNC(108/kg)CD34(106/kg)113/8肺部感染胞姐6/6骨髓无无819.824/8肝内感染母亲3/6PBSCD34无无未测33.837/8肺部感染无关供者5/6脐血有有1.41.0846/6肺部感染母亲3/6PBSCD34无无未测10.98/7肺部感染无关供者4/6脐血有有2.841.69表2SCID患儿移植相关资料及败血症,其生存期一般只有3~8个月。根据不同的基因缺陷产生不同的SCID亚型,其中以X连锁的γ链基因缺陷或Janus激酶3(JAK3)基因突变所致的T-B自然杀伤(NK)-SCID为SCID最常见的类型,约占总病例的53。基因治疗虽有成功报道,但因逆转录病毒转导和基因插入导致恶性转化的危险性限制了其临床应用,造血干细胞移植(HSCT)是目前根治该类疾病的唯一方法。本文回顾了我院4例X连锁SCID移植病例,并复习相关文献,对SCID患者HSCT的相关问题进行讨论。资料与方法一、研究对象选取2008年起至今诊断为SCID1并于我科进行HSCT的患儿共4例,均为男性,平均诊断年龄6.5(3~12)个月,平均体重7.4kg。临床表现为反复呼吸道感染迁延不愈或反复腹泻,3例患儿均有同胞哥哥1岁内感染死亡的家族史。实验室检查均可见CD3T细胞、NK细胞数量和免疫球蛋白数量明显减少,而CD19B细胞基本正常,因此均属于X连锁T-BNK-型SCID。所有患儿移植时均处于感染状态,3例合并肺部感染,1例合并肠道感染。1例移植前有肝功能异常天冬氨酸转氨酶(ALT)为89U/L。4例患儿的基本临床资料见表1。二、移植方法4例患儿均于诊断后1个月内进行HSCT,因1例患儿首次半相合移植失败后2个月进行了第2次移植,故4例患儿共进行了5次移植。供者分别为HLA全相合同胞骨髓1例,母亲半相合CD34+PBS2例(应用ClinMACS进行CD34分选),无关脐血2例。骨髓或外周血采集物平均CD34细胞为6.45107/kg,脐血为1.38107/kg。2例次脐血移植者采用了白消安(商品名马利兰)4mg/(kgd),共4d,联合环磷酰胺(CTX)50mg/(kgd),共4d的清髓性预处理,并进行了抗胸腺细胞球蛋白(ATG)5mg/kg联合环孢素(CsA)8mg/(kgd)的移植物抗宿主病(GVHD)预防,其余3例次未进行预处理和GVHD预防。4例患者的移植相关资料见表2。三、随访主要随访以下指标。①植入情况应用免疫荧光原位杂交法FISH供者与受者性别不同时或多重PCR扩增短串联重复序列法STRPCR(供受者性别一致时)进行移植物植入鉴定②监测皮疹、肝功能、腹泻等GVHD表现③免疫功能随访患儿白细胞及其分类、T细胞亚群、CD19细胞、NK细胞以及免疫球蛋白水平④随访临床感染情况、病毒监测等⑤其他相关并发症如肝静脉阻塞病(VOD)、表1SCID患者基本临床资料病例诊断年龄(月)临床表现家族史WBC(109/L)IgGg/LIgAg/LIgMg/LCD3个/μLCD4个/μLCD8个/μLCD19个/μLNK细胞个/μL1129个月起反复呼吸道感染G3P3,兄11个月死于肺炎,诊为SCID,姐8岁体健9.70.890.041.30.280.171082339123生后反复腹泻生长落后G5P3,2兄长均于1岁内感染死亡,G1、2自然流产11.70.7730.1681.190.280.271174241610366个月起肺部感染,迁延不愈G2P2,兄3个月时肝脾肿大死亡5.60.7120.1690.60.220.5174928268935455个月起肺部感染,迁延不愈G2P1,第1胎人工流产7.10.760.210.930.361.3617036134116553WBC分类NL49JInternMedConceptsPract2010,Vol.5,No.1G1S1GVHDⅠ度(皮肤GVHDⅠ度)ARDS急性呼吸窘迫综合征病例植入情况GVHD细胞免疫重建时间体液免疫重建时间感染情况其他事件随访终止时间及结果1未测无22d淋巴细胞比例好转,数量不足未测12d肺部感染加重ARDS,机械通气24d放弃治疗24d肺炎死亡2未测12dG1S1未测未测11d肝脾大、腹胀疑为VOD或肝脏感染20d放弃治疗20d314d100植入14dG1S124dG2L124d淋巴细胞比例好转,数量不足未测20d肺部感染加重伴口鼻出血,机械通气6dVOD30dDIC死亡450d未植入---肺部感染迁延不愈--30d100植入10dG1S1180d停抗排异药35d淋巴细胞比例好转,数量不足78dNK细胞数量接近正常13个月T细胞数接近正常10个月正常11个月停丙种球蛋白85d肺部感染机械通气7dVOD15个月良好表3SCID患儿移植结果各脏器功能等。随访时间20d至15个月。结果所有患儿移植前都合并明显感染,3例合并严重肺部感染,病例1、4在面罩吸氧的状态下接受HSCT治疗。病例1经移植胞姐全相合骨髓后12d肺部感染加重予机械通气,因经济原因移植后24d放弃治疗而死亡。病例3经移植无关供者脐血后20d肺部感染加重,虽然机械通气治疗后肺部感染逐渐好转,但30d时因感染相关弥散性血管内凝血DIC导致弥漫性肺出血死亡。病例2移植前有肝功能异常,移植母亲半相合造血干细胞后11d发生肝脏肿大、黄疸,20d放弃治疗后失访。病例4首次移植母亲半相合CD34造血干细胞失败,2个月后经再次移植无关脐血植入成功。移植过程中肺部感染一直迁延不愈并逐渐加重,于85d必须依赖机械通气治疗,经积极治疗后最终患儿肺部感染逐渐好转,并于移植后120d出院。随访免疫功能发现该患儿移植后78dNK细胞数量接近正常,移植后10个月免疫球蛋白数量恢复正常,移植后13个月T细胞数量接近正常。病例1、2因早期合并严重并发症,故尚未及进行植入鉴定,病例3、4移植后20d经检测供体细胞100植入。病例2、3、4于移植后10~12d均出现Ⅰ度皮肤GVHD,2例患儿发生了较严重的VOD。4例患儿的移植后详细情况见表3。讨论自1968年Gatti等2应用HLA全相合健康同胞骨髓对1例SCID患儿进行移植获得成功以来,HSCT已成为治疗SCID的标准方法。不同于血液系统疾病,SCID移植的目的是为了恢复免疫功能,那么移植后免疫如何重建呢移植后供者T祖细胞定植于受者胸腺并进行分化成熟,虽然有学者担心SCID发育不全的胸腺可能会阻碍供者T祖细胞的分化,但研究表明,大部分患者都能在移植后3~4个月开始出现自身具有免疫活性的T淋巴细胞,提示SCID患者的胸腺在移植后可以满足免疫重建的需要3,4。非去T细胞移植后早期就能检测出成熟T细胞,虽然这些T细胞来自供体,但其在帮助患者克服感染方面具有积极意义。我院3例病例免疫功能检测发现在移植早期患者淋巴细胞比例即开始好转,但淋巴细胞数量并没有明显增加,可能与供者淋巴细胞输入有关。多中心长期随访研究显示,移植后T细胞重建一般需要1~2年。GVHD是影响T细胞重建最主要的不良因素,可能与胸腺损伤有关5,6。本组病例4于移植后13个月细胞免疫接近正常,与文献报道类似。B细胞重建与SCID亚型有关,BSCID比BSCID体液免疫重建更好7,但这一结果是在未经预处理的移植情况下得出的。最近Grunebaum等8回顾了94例SCID移植(其中大多数患者进行了预处理)后发现BSCID与BSCIDB细胞重建并无明显差异。由于成功植入了供者B细胞,促进了体液免疫重建,因此移植前患者是否存在B细胞也就不再成为影响体液免疫重建的重要因素了。经预处理的SCID患者B细胞重建与常规移植类似,一般于移植后3~4个月开始,但重建的B细胞一般要至移植后1年才能发挥正常功能,而未经预处理SCID患者的体液免疫恢复依赖于患者的细胞免疫重建,故一般晚于T细胞重建。本组病例4移植前曾应用预处理方案,于移植后10个月获得正常的免疫球蛋白数量。50内科理论与实践2010年第5卷第1期NK细胞重建在一般的移植患者中最先出现,移植后2~3个月内达到正常,但在未经预处理移植的SCID患者可能由于植入不完全而导致无法重建。本研究中病例4经预处理于移植后78dNK细胞数量接近正常,代表NK细胞免疫的基本重建。同胞相合供体是SCID移植的最佳供者,一般无需预处理和仅需较轻的GVHD预防,其3年生存率可达90%以上8,9,本研究病例1就是全相合的胞姐供者,可惜移植后感染加重的情况下家属放弃治疗。无同胞供体时,常选择去T细胞的半相合父母,T细胞去除可以降低GVHD的发生,却增加了感染和植入失败的风险8,3年生存率下降到50~60%。本研究病例2、4采用了该方法,病例2发生肝脏并发症病例4植入失败。随着捐赠者的不断增多,无关供者移植治疗SCID已获得约80%的3年生存率8,10。但寻找无关供者需耗费至少2~3个月,在需紧急移植的疾病中脐血移植显示出了优势。Díaz等11发现脐血移植治疗SCID的3年生存率为73。病例3、4采用了脐血移植,病例3因感染加重而死亡,病例4获得了成功。迄今为止尚难评估各种供体对SCID患者预后的影响。是否需要进行预处理、选择哪种预处理最佳颇具争议。传统认为,SCID患者由于严重免疫缺陷一般不会排斥移植物而无需预处理。但NK细胞是介导免疫排斥反应的重要细胞,NKSCID患者必须进行预处理以增加植入机会。同时需注意Artemis和DNA连接酶Ⅳ基因突变的SCID患者,这些患者虽属NK+SCID,但由于DNA分子不稳定,对放射治疗(放疗)与烷化剂相当敏感,标准预处理可能发生致命性危害。另外,供者类型也是决定是否需要预处理的因素,一般而言,同胞相合和去T细胞半相合父母供者可以不进行预处理,而无关供者,尽管也有不经预处理移植成功的案例,但大多需进行预处理及GVHD预防,否则将增加不完全植入的风险12。Buckley等13回顾了89例SCID未预处理的全相合同胞供者或去T细胞亲属供者的移植,证实2/3患者不能获得B细胞重建。因此很多研究中心采用清髓性预处理,虽然这样可以较好地保证植入,但明显加重了感染和脏器功能损害。近年来,越来越多的研究中心尝试非清髓性预处理,Rao等14采用了美法仑140mg/kg、氟达拉滨30mg/(m2d)应用5d和阿伦珠单抗0.2mg/(kgd)应用5d或ATG2.5mg/kg应用5d的非清髓方案对33例原发性免疫缺陷患者进行移植,减少了移植相关病死率,提高了生存率。因此对于重症感染或脏器功能不全无法进行常规预处理又仅有无关供者的SCID患者,非清髓性预处理是个不错的选择。针对不同来源的供体、不同的SCID亚型、患者的不同疾病状态选择不同的预处理方案是决定SCID患儿移植成功的重要因素,但因SCID患儿通常很早就面临致死性感染,移植后免疫重建与致死性感染何者为先将决定患儿能否存活,因此移植时间更为重要,患儿年龄越小移植成功率越高。Buckley等15报道了小于3.5个月龄的患儿移植总生存率为95,相比之下年龄较大的患儿仅76。为了更早发现患儿,一些研究中心正在进行产前检查和新生儿筛查,并有新生儿期甚至胎内移植的成功报道16。本研究中4例患儿平均移植年龄为7.5个月,虽然一经诊断,立即寻找供体,所有患儿均在诊断1个月内进行了紧急移植,但终因移植前年龄较大,合并有重症感染,最后仅1例感染控制并生存。强有力的经济支持也是感染状态下移植的基本保证,本组2例患儿因经济原因感染加重而放弃治疗也是导致移植失败的原因之一。值得注意的是,本组前3例患儿均有明显家族史,若各级医师对该病有足够的认识,通过血常规中明显减少的淋巴细胞结合T细胞的检测完全可以更早明确诊断,若能及早发现,类似病例1这样有同胞供体的移植因为无需预处理、无需GVHD预防,移植过程几乎可以像输血一样简单。尽管本组仅1例存活,但在国内HSCT治疗SCID方面率先做出了尝试,并获得一定的经验。SCID是异质性疾病,如何针对不同亚型、不同疾病状态的患儿选择合适的供体及预处理方案,如何根据不同情况进行GVHD预防都很值得研究。但加强各级医师对该病的认识,早期诊断、尽早在未发生感染前移植是取得移植成功的关键。参考文献1ReportofaWHOscientificgroup.PrimaryimmunodeficiencydiseasesJ.ClinExpImmunol,1997,109Suppl1128.2GattiRA,MeuwissenHJ,AllenHD,etal.ImmunologicalreconstitutionofsexlinkedlymphopenicimmunologicaldeficiencyJ.Lancet,1968,2758313661369.3PatelDD,GoodingME,ParrottRE,etal.Thymicfunctionafterhematopoieticstemcelltransplantationfor51JInternMedConceptsPract2010,Vol.5,No.1thetreatmentofseverecombinedimmunodeficiencyJ.NEnglJMed,2000,3421813251332.4SarzottiKelsoeM,WinCM,ParrottRE,etal.Thymicoutput,Tcelldiversity,andTcellfunctioninlongtermhumanSCIDchimerasJ.Blood,2009,114712671268.5NevenB,LeroyS,DecaluweH,etal.Longtermoutcomeafterhematopoieticstemcelltransplantationofasinglecentercohortof90patientswithseverecombinedimmunodeficiencyJ.Blood,2009,1131741144124.6BorghansJA,BrediusRG,HazenbergMD,etal.EarlydeterminantsoflongtermTcellreconstitutionafterhematopoieticstemcelltransplantationforseverecombinedimmunodeficiencyJ.Blood,2006,1082763769.7HaddadE,LandaisP,FriedrichW,etal.LongtermimmunereconstitutionandoutcomeafterHLAnonidenticalTcelldepletedbonemarrowtransplantationforseverecombinedimmunodeficiencyaEuropeanretrospectivestudyof116patientsJ.Blood,1998,911036463653.8GrunebaumE,MazzolariE,PortaF,etal.BonemarrowtransplantationforseverecombinedimmunedeficiencyJ.JAMA,2006,2955508518.9AntoineC,MüllerS,CantA,etal.LongtermsurvivalandtransplantationofhaemopoieticstemcellsforimmunodeficienciesreportoftheEuropeanexperience196899J.Lancet,2003,3619357553560.10MazzolariE,deMartiisD,ForinoC,etal.SinglecenteranalysisoflongtermoutcomeafterhematopoieticcelltransplantationinchildrenwithcongenitalsevereTcellimmunodeficiencyJ.ImmunolRes,2009,4413417.11DíazdeHerediaC,OrtegaJJ,DíazMA,etal.UnrelatedcordbloodtransplantationforseverecombinedimmunodeficiencyandotherprimaryimmunodeficienciesJ.BoneMarrowTransplant,2008,417627633.12HaddadE,LeDeistF,AucouturierP,etal.LongtermchimerismandBcellfunctionafterbonemarrowtransplantationinpatientswithseverecombinedimmunodeficiencywithBcellsasinglecenterstudyof22patientsJ.Blood,1999,94829232930.13BuckleyRH,SchiffSE,SchiffRI,etal.HematopoieticstemcelltransplantationforthetreatmentofseverecombinedimmunodeficiencyJ.NEnglJMed,1999,3407508516.14RaoK,AmroliaPJ,JonesA,etal.ImprovedsurvivalafterunrelateddonorbonemarrowtransplantationinchildrenwithprimaryimmunodeficiencyusingareducedintensityconditioningregimenJ.Blood,2005,1052879885.15BuckleyRH,SchiffSE,SchiffRI,etal.HematopoieticstemcelltransplantationforthetreatmentofseverecombinedimmunodeficiencyJ.NEnglJMed,1999,3407508516.16MyersLA,PatelDD,PuckJM,etal.HematopoieticstemcelltransplantationforseverecombinedimmunodeficiencyintheneonatalperiodleadstosuperiorthymicoutputandimprovedsurvivalJ.Blood,2002,993872878.(收稿日期20091216)(本文编辑王朝晖)经国家有关部门批准,由上海交通大学医学院附属瑞金医院编辑出版的诊断学理论与实践杂志已于2002年向国内外公开发行,2004年起被评定为中国科技论文统计源期刊(中国科技核心期刊),并被国家科技部中国科技论文与引文数据库CSTPC收入。本刊的办刊宗旨是提高读者的诊断理论水平、诊断技能和拓宽诊断循证思路,提高综合分析能力,为疾病的诊断、鉴别诊断、病情观察和预后判断提供依据。本刊所刊内容包括病史采集、体检方法和有关疾病在放射、超声、核医学、检验、内镜和病理检查中的表现特征和诊断要点等。所设栏目包括述评、专家论坛、论著、研究报告、病例分析、经验介绍、技术方法、综述和讲座等。在反映临床诊断的基础理论、基本方法和基本技能的同时,充分反映现代诊断学的新理论、新知识、新方法和新技术。本刊为双月刊,大16开,72页,采用全铜版纸,每期定价10元,全年60元。国内统一刊号CN311876/R,国际标准刊号ISSN16712870,邮发代号4687。欢迎各位读者向当地邮局或直接向诊断学理论与实践杂志编辑部订阅本刊编辑部地址上海市瑞金二路197号瑞金医院科教大厦14F,邮政编码200025电话02164370045611425,02164374749传真02164374749Emaildiagnrjyahoo.com.cn诊断学理论与实践杂志2010年征订启事简讯52
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