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WCJDWJGNETCOM世界华人消化杂志2009年11月8日;173131893196ISSN10093079CN141260/R基础研究BASICRESEARCH5HT及其阻断剂脑内微注射和微电刺激对家兔胃电活动的影响张慧,欧阳守,黄伟锋张慧,欧阳守,黄伟锋,厦门市医药研究所福建省厦门市361003张慧,2008年福建中医学院硕士,主要从事消化系疾病的生理研究厦卫科教中医2006363号基金资助项目,NOWZK21厦卫科教中医2007480号基金资助项目,NO3502Z20077077福建省科技计划重点项目基金资助项目,NO2009D026作者贡献分布此课题由张慧与欧阳守设计;研究过程由张慧与黄伟锋等完成;相关分析工具由张慧提供;数据分析由张慧与欧阳守完成;论文写作由张慧完成;欧阳守指导课题完成通讯作者欧阳守,研究员,361003,福建省厦门市同安路2号,厦门市医药研究所XMMRIXMUEDUCN电话05922043066传真05922043066收稿日期20090826修回日期20091026接受日期20091102在线出版日期20091108EFFECTSOFINTRACEREBRALMICROINJECTIONOF5HYDROXYTRYPTAMINEANDITSBLOCKINGAGENTSANDINTRACEREBRALMICROELECTRICSTIMULATIONONGASTRICELECTRICALACTIVITYINRABBITSHUIZHANG,SHOUOUYANG,WEIFENGHUANGHUIZHANG,SHOUOUYANG,WEIFENGHUANG,XIAMENMEDICALRESEARCHINSTITUTE,XIAMEN361003,FUJIANPROVINCE,CHINASUPPORTEDBYTHEHEALTHBUREAUFOUNDATIONOFXIAMEN,NOSWZK21AND3502Z20077077;ANDTHEMAJORSCIENCEANDTECHNOLOGYRDPROJECTOFFUJIANPROVINCE,NO2009D026CORRESPONDENCETOSHOUOUYANG,XIAMENMEDICALRESEARCHINSTITUTE,2TONGANROAD,XIAMEN361003,FUJIANPROVINCE,CHINAXMMRIXMUEDUCNRECEIVED20090826REVISED20091026ACCEPTED20091102PUBLISHEDONLINE20091108ABSTRACTAIMTOOBSERVETHEEFFECTSOFMICROINJECTIONOF5HYDROXYTRYPTAMINE5HTANDITSBLOCKINGAGENTSINTOTHEPARAVENTRICULARNUCLEUSPVNANDNUCLEUSRAPHEMAGNUSRMANDMICROELECTRICSTIMULATIONOFTHEPVNONGASTRICELECTRICALACTIVITYGEAINRABBITS,ANDEXPLORETHECENTRALROLEOFTHEPVNINCONTROLLINGGASTROINTESTINALMOVEMENTMETHODSTHESTEREOPOSITIONINGOFTHEPVNANDRMWASPERFORMEDUSINGASTEREOPOSITIONERMODELSN2MICROINJECTIONOF5HTANDITSBLOCKINGAGENTSONDANSETRONANDCYPROHEPTADINEINTOTHEPVNANDRMANDELECTRICALSTIMULATIONOFTHEPVNWERETHENPERFORMEDGEAWASMEASUREDUSINGFOURBIPOLARSEROSALELECTRODESGASTRICBODYIIIIANDGASTRICANTRUMINARABBITTHEPARAMETERSOFGEADETECTEDINCLUDEDAVERAGEFREQUENCY,PHASEDIFFERENCE,THERATIOOFNEGATIVEPHASE,AMPLITUDE,ETCRESULTSPARAVENTRICULARINJECTIONOF2ΜGOF5HTACCELERATEDTHEELECTRICFREQUENCIESOFGASTRICBODYIIIANDGASTRICANTRUM,ANDTHECHANGEINTHEELECTRICFREQUENCYOFGASTRICBODYIIWASSTATISTICALLYSIGNIFICANT444009VS424009,P0034SUBSEQUENTMICROINJECTIONOF5ΜGOFONDANSETRONSLOWEDDOWNTHEFREQUENCIESOFGASTRICBODYIIIIANDGASTRICANTRUM,ANDTHECHANGESINTHEFREQUENCIESOFGASTRICBODYIIIIIWERESTATISTICALLYSIGNIFICANTP0032AND0043,RESPECTIVELYMICROINJECTIONOF5ΜGOFCYPROHEPTADINEFOLLOWING5HTINJECTIONACCELERATEDTHEELECTRICFREQUENCIESOFGASTRICBODYIIIANDGASTRICANTRUM,ANDTHECHANGEINTHEELECTRICFREQUENCYOFGASTRICBODYIIWASSTATISTICALLYSIGNIFICANTP0044ELELCTRICSTIMULATIONOFTHEPVNSLOWEDDOWNTHEFREQUENCIESOFGASTRICBODYIANDIIIANDGASTRICANTRUM,ANDTHECHANGESINTHEFREQUENCIESOFGASTRICBODYIANDIIIWERESTATISTICALLYSIGNIFICANTP0030AND0029,RESPECTIVELYMICROINJECTIONOF10ΜGOF5HTINTOTHERMSIGNIFICANTLYSLOWEDDOWNTHEFREQUENCYOFGASTRICBODYII413011VS433009,P0021,WHILESUBSEQUENTINJECTIONOF10ΜGOFCYPROHEPTADINEACCELERATEDTHEFREQUENCYOFGASTRICBODYIIP0034ELECTRICALSTIMULATIONOFTHEPVNFOLLOWINGMICROINJECTIONOF10ΜGOF5HTINTOTHERMSLOWEDDOWNTHEFREQUENCIESOFIIIIIANDGASTRICANTRUM,ANDTHECHANGEINTHEFREQUENCYOFGASTRICANTRUMWASSTATISTICALLYSIGNIFICANT393014VS446014,P0006CONCLUSIONMICROINJECTIONOF5HTINTOTHEPVNMAINLYEXERTSSTIMULATINGEFFECTSONGEA,INWHICHTHE5HT3RECEPTORPATHWAYMAYWWWWJGNETCOM■背景资料5HT又称为血清素,是重要的神经递质,近年来的研究提示5HT广泛分布在于中枢神经和胃肠道,并通过与其受体相互作用,在胃肠动力、感觉及分泌中发挥重要作用研究表明5HT是“脑肠轴”中具有重要意义的单胺神经递质,在“脑肠轴”功能中起重要作用■同行评议者任超世,研究员,中国医学科学院生物医学工程研究所PLAYANIMPORTANTROLEMICROINJECTIONOF5HTINTOTHERMEXERTSINHIBITORYEFFECTSONGEA,INWHICH5HT2RECEPTORMAYPLAYANIMPORTANTROLETHEREISASYNERGISTICEFFECTBETWEENMICROINJECTIONOF5HTINTOTHERMANDMICROELECTRICSTIMULATIONOFTHEPVNTHESERESULTSFURTHERDEMONSTRATETHEEXISTENCEOFADESCENDINGINHIBITORYSYSTEMANDADESCENDINGEXCITINGSYSTEMINTHECENTRALNERVOUSSYSTEM,BOTHOFWHICHMODULATEGEATOGETHERKEYWORDS5HYDROXYTRYPTAMINE;PARAVENTRICULARNUCLEUS;NUCLEUSRAPHEMAGNUS;ONDANSETRON;CYPROHEPTADINEZHANGH,OUYANGS,HUANGWFEFFECTSOFINTRACEREBRALMICROINJECTIONOF5HYDROXYTRYPTAMINEANDITSBLOCKINGAGENTSANDINTRACEREBRALMICROELECTRICSTIMULATIONONGASTRICELECTRICALACTIVITYINRABBITSSHIJIEHUARENXIAOHUAZAZHI2009;173131893196摘要目的观察室旁核及中缝大核微注射5羟色胺5HYDROXYTRYPTAMINE,5HT及其各种阻断剂和电刺激对家兔胃电活动的影响,探讨室旁核影响胃肠运动的中枢地位方法注射5HT及其各种阻断剂和电刺激家兔室旁核,然后采用胃浆膜双极4导联同步记录,分析其胃体、胃窦部胃电的平均频率、相位差、负相位比率、波形对应率、幅度等指标,考察室旁核及中缝大核微量注射5HT及各种阻断剂和电刺激对家兔胃电活动的影响结果室旁核注射2ΜG5HT后,除胃体3外胃电频率均加快,其中胃体2差异显著444009VS424009,P0034,再注射5ΜG丹司琼后胃电频率均减慢,其中胃体2、3差异显著P0032,0043;室旁核注射2ΜG5HT再注射5ΜG赛庚啶后,胃电频率加快,胃体2差异显著P0044;室旁核电刺激后,除胃体2外胃电频率均减慢,胃体1和胃体3差异显著P003,0029;中缝大核注射10ΜG5HT后,胃体2胃电频率明显减慢413011VS433009,P0021,再注射10ΜG赛庚啶后,胃体2胃电频率则加快P0034;注射10ΜG5HT再室旁核电刺激后,除胃体1外胃电频率均减慢,胃窦部位差异显著393014VS446014,P0006结论室旁核微量注射5HT对胃电活动主要为激动作用,可能是通过5HT3受体途径发挥作用;而中缝大核注射5HT则为抑制作用,可3190ISSN10093079CN141260/R世界华人消化杂志2009年11月8日第17卷第31期能是通过5HT2受体途径发挥作用;中缝大核微量注射5HT的同时室旁核电刺激对胃电的抑制似具协同作用,进一步证实了中枢同时存在“下行性抑制”和“下行性兴奋”两个系统共同调控消化道功能的概念关键词5羟色胺;室旁核;中缝大核;昂丹司琼;赛庚啶张慧,欧阳守,黄伟锋5HT及其阻断剂脑内微注射和微电刺激对家兔胃电活动的影响世界华人消化杂志2009;173131893196HTTP//WWWWJGNETCOM/10093079/17/3189ASP0引言室旁核PARAVENTRICULARNUCLEUS,PVN位于视上核的后上方第三脑室两侧,其细胞功能复杂,具有神经和体液双重调控功能,是调节内脏活动的较高级中枢PVN和胃之间存在敏感的神经联系,他对生理及应激状态下的胃酸分泌、胃电及胃运动及各种原因所致的胃黏膜损伤具有广泛的调节作用12一些资料证实,PVN和脑内5羟色胺5HYDROXYTRYPTAMINE,5HT主要来源的中缝背核DORSALRAPHENUCLEUS,DRN间有往返纤维联系3,离体脑片的研究表明,PVN上存有5HT受体,可被5HT激活4中缝大核NUCLEUSRAPHEMAGNUS,RM是延脑后部中缝处的一个重要核团许多研究表明RM参与了动物胃运动和胃电的调节,该核团内的胃泌素,5HT5和P物质与此调节作用有关目前对PVN在应激高血压发病中的作用6、外周5HT对胃肠道的作用7等89方面做了较深入研究,但关于5HT在PVN对胃肠道的影响中的作用还未有报道,因此本实验希望通过研究下丘脑PVN微注射5HT对胃电活动的影响,发现中枢神经系统中5HT的新功能1材料和方法11材料健康新西兰白兔,雌雄不限,体质量2002KG;中国生旺实验动物养殖有限公司,生产许可证号SCXK沪20020011;5HT、西沙必利购自SIGMA公司;昂丹司琼购自齐鲁制药有限公司;赛庚定购自ALDRICH公司;纳洛酮购自北京四环医药科技股份有限公司;脑立体定位仪购自日本12方法121手术健康新西兰白兔,术前禁食18H以上,自由饮水兔耳缘静脉注射40MG/KG氯醛糖与WWWWJGNETCOM■相关报道DEPONTIETAL研究发现5HT可促进胃肠道运动,使移行性复合运动波MMC出现次数增多,并可导致内脏痛觉敏感张慧,等5HT及其阻断剂脑内微注射和微电刺激对家兔胃电活动的影响3191WWWWJGNETCOM05G/KG乌拉坦混合液兔腹部剪毛后,从剑突下2CM沿腹白线作1个约10CM的纵行切口,尽量避开血管,钝性分离,暴露大部分胃在胃浆膜下植入双极电极,共埋4对记录电极为AGAGCL针形电极,直径1MM,分别埋在胃起步点下方胃体1、胃大弯处胃体2、胃大弯与胃窦之间胃体3和胃窦胃体4每对电极的双极间距离大约35MM,沿着胃环形肌方向与纵形肌相垂直,用缝线作2点固定连接4对胃体记录电极到MP100WSW16导生物信号采集分析系统,动物术后恢复23H122脑定位将兔头部固定于脑立体定位仪上,剪去颅顶毛按脑立体定位图谱定位室旁核PVN坐标AP00MM,LR05MM,H135MM和P9坐标AP90MM,LR00MM,H颅底上2MM处用微型电钻在颅顶延人字缝,分别在PVN和RMP9钻出2个小洞尽量不要弄破脑膜,使脑部少出血以备刺激电极与微注射器的插入部分动物采用开颅、吸小脑、直接暴露第Ⅳ脑室的方法,直观直接定位颅顶钻孔的动物,实验结束时,开颅吸除小脑,以观察证实脑电极的真实定位123实验记录待动物胃电恢复正常后,PVN插入注射器作为对照胃电,再注射5HT,观察并记录胃电变化在5HT的有效作用时间内PVN注射分别注射昂丹司琼、西沙必利、纳洛酮、赛庚啶继续观察并记录胃电变化待动物胃电恢复正常后,PVN插入注射器记录正常胃电,再注射生理盐水观察并记录胃电变化P9同上PVN插入电极,待动物胃电恢复正常后记录对照胃电,再PVN电刺激八通道数码触摸式液晶显示刺激器刺激波形为连续方波串,每串10个刺激、串长200MS、波宽2MS、间隔18MS、频率50HZ、强度14ΜA、时间5MIN,记录胃电变化P9插入注射器,待动物胃电恢复正常后记录对照胃电,再注射5HT记录胃电变化,再PVN脑刺激记录胃电变化观察并记录相位差、波形对应率、负相位比率、平均频率、幅度峰峰,PP值统计学处理各组实验数据以MEANSD表示,差异显著性检验用配对T检验,P005为差异有统计学意义2结果21正常胃电术后2H恢复后的正常胃电频率为348377CPM,与以往的实验相同相位差均为正值,各项指标均正常图1,表122PVN2215HT对PVN的影响PVN注射2ΜG5HT后胃体2频率明显加快444009VS424009,P0034相位差有变大的趋势但差异不显著、负相位比率及波形对应率变化均不明显图2,表2222PVN注射昂丹司琼对5HT的影响PVN注射2ΜG5HT后再注射5ΜG昂丹司琼,胃体2、3的频率明显减慢398010VS428009;413表1正常胃电MEANSD,N20分组频率相位差S负相位比率波形对应率胃体1360036091008胃体2369048046250041030086009胃体3348033103389037032084011胃窦377045025255042027087009表2PVN注射5HT前后胃电MEANSD,N20分组频率相位差S负相位比率波形对应率前后前后前后前后胃体1404013407010087002087002胃体2424009444009A005045027037048005047004073002077002胃体3448010439007011035026034049004047004073003078003胃窦424010426013042030073034045004040003072003074003AP005VS注射前240300360420V00000000802205022033706610110177409053222700000000670980T/S图1正常胃电■创新盘点本研究通过考察室旁核及中缝大核微量注射5HT及各种阻断剂和电刺激对家兔胃电活动的影响,进一步证实本实验室所提出的中枢同时存在“下行性抑制”和“下行性兴奋”两个系统共同调控消化道功能的概念WWWWJGNETCOM009VS438008,P0032,0043胃体3250065VS154047,P0049、胃窦247053SVS119051S,P0001相位差增大负相位比率减小,胃窦差异显著033003VS041004,P0025图3,表3223PVN注射赛庚啶对5HT的影响PVN注射2ΜG5HT后再注射5ΜG赛庚啶,胃体2的频率明显加快450007VS432008,P0044,胃窦的负相位比率明显升高047003VS038003,P0037相位差及波形对应率变化不明显图4,表4224PVN注射西沙必利、纳洛酮对5HT的影响PVN注射5HT后再注射西沙必利、纳洛酮,频率、相位差、负相位比率及波形对应率均无3192ISSN10093079CN141260/R世界华人消化杂志2009年11月8日第17卷第31期表3PVN注射5HT,再注射昂丹司琼前后胃电MEANSD,N19频率相位差S负相位比率波形对应率前后前后前后前后胃体1395008374010084002085002胃体2428009398010A185056261057034004031004076002078002胃体3438008413009A154047250065A040003035004079002080002胃窦427009416010119051247053B041004033003A077002078002AP005,BP001VS昂丹司琼注射前V076975500000000769775153951001025390205078030761704101560171916025787403438310429789035542800000000355428071085687608820888089409180924093009360ABT/ST/S图3PVN注射5HT,再注射昂丹司琼前后胃电A昂丹司琼注射前;B昂丹司琼注射后V0769755000000007697751539510010253902050780307617041015601719160257874034383104297890355428000000003554280710856表4PVN注射5HT,再注射赛庚啶前后胃电MEANSD,N20频率相位差S负相位比率波形对应率前后前后前后前后胃体1401011409011088003088002胃体2432008450007A046039012044046004047004077002076002胃体3439007437008011035026034045004050004077003074002胃窦412011426011051039013036038003047003A073003074002AP005,BP001VS赛庚啶注射前V0778198000000007781981556396008789101757810263672035156301428220214233028564503570560091756018351202752690367025180240300360V0778198000000007781981556396008789101757810263672035156301428220214233028564503570560091756018351202752690367025600660720780ABT/ST/S图2PVN注射5HT前后胃电A注射前;B注射后■应用要点本研究提示,PVN微量注射5HT对胃电主要为激动作用,可能是通过5HT3受体途径发挥作用而RM注射5HT则为抑制作用,可能是通过5HT2受体途径发挥作用胃电活动的“跟随”可能有一个“调整”与“适应”的过程,对临床电起搏治疗功能性胃肠道疾病具有很好的指导意义WWWWJGNETCOM张慧,等5HT及其阻断剂脑内微注射和微电刺激对家兔胃电活动的影响3193明显变化说明西沙必利、纳洛酮对5HT的阻断作用不明显225PVN注射生理盐水PVN注射生理盐水后,频率、相位差、负相位比率及波形对应率变化均不明显226PVN电刺激PVN脑刺激后,胃体1381012VS410011,P0030和胃体3406007VS427007,P0029频率均明显减慢相位差、负相位比率及波形对应率变化均不明显图5,表523RM2315HT对RM的影响RM注射10ΜG5HT后,胃体2频率明显减慢413011VS433009,P0021相位差、负相位比率及波形对应率变化均不明显图6,表6表5PVN电刺激前后胃电MEANSD,N20频率相位差S负相位比率波形对应率前后前后前后前后胃体1410011381012A082004086004胃体2415009424008110036040035039003044004073005070004胃体3427007406007A038032055035045003045003073003075005胃窦419011403007073035075040047003047004074002073002AP005VS电刺激前V15248620000000152486230497230000000038897407775881166382030070000000000300700060140002528890000000025288905057781302013080131401320013440135001356013620ABT/ST/S图5PVN电刺激前后胃电A电刺激前;B电刺激后V1524862000000015248623049723000000003889740777588116638203007000000000030070006014000252889000000002528890505778表6RM注射5HT前后胃电MEANSD,N20频率相位差S负相位比率波形对应率前后前后前后前后胃体1388008390007086002089002胃体2433009413011A011023032032052002047004078002075002胃体3420008406007060034059033044004042004073002073002胃窦412012401009071032071037041004040004072003076002AP005VS注射前V12851970000000128519725703940101217020243303036500404867009318001863610279541027372103788250000000037882507576504805406006601020108011401200ABT/ST/S图4PVN注射5HT,再注射赛庚啶前后胃电A赛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