2009 年恶性肿瘤临床治疗新进展[J].pdf

DOI:10.3781/j.issn.100027431.2010.06.001Forum专家论坛2009年恶性肿瘤临床治疗新进展陆舜1,陈佳艺2,吴向华3,程文俊4,阎骅5,薛蔚6,宋正波1,虞永峰1,黄文华7,廖美琳1(1.上海交通大学医学院附属胸科医院肺部肿瘤临床医学中心,上海200030；2.复旦大学附属肿瘤医院放疗科,上海200032；3.复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科,上海200032；4.南京医科大学第一临床医学院妇科,南京210029；5.上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科,上海200025；6.上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科,上海200127；7.上海市肿瘤研究所、上海交通大学肿瘤研究所,上海200032)摘要本文综述了2009年临床肿瘤治疗领域的一系列值得关注的研究结果,包括肿瘤的个体化治疗和靶向治疗在肺癌、胃癌、肾癌和淋巴瘤等恶性肿瘤中的令人瞩目的进展。此外,有关肺癌、乳腺癌和前列腺癌等的数项肿瘤治疗新标准的提出同样令人关注。通过重新检视常规的肿瘤筛查、检测和预防策略,发现了存在于其中的局限。大样本量临床试验结果的发表,解答了乳腺癌领域的一些争论。总之,2009年的恶性肿瘤治疗进展值得令人关注。关键词癌；肿瘤治疗方案；肺肿瘤；乳腺肿瘤；胃肿瘤；生殖器肿瘤,女(雌)性；血液肿瘤；泌尿系肿瘤中图分类号R730.5文献标志码A文章编号100027431(2010)0620455213Advancesinclinicalcancertherapyin2009LUShun1,CHENJia2yi2,WUXiang2hua3,CHENGWen2jun4,YANHua5,XUEWei6,SONGZheng2bo1,YUYong2feng1,HUANGWen2hua7,LIAOMei2lin1(1.ShanghaiLungCancerCenter,ShanghaiChestHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200030,China；2.DepartmentofRadiationOncology,ShanghaiCancerCenter,FudanUniversity,Shanghai200032,China；3.DepartmentofMedicalOncology,ShanghaiCancerCenter,FudanUniversity,Shanghai200032,China；4.Depart2mentofGynecology,FirstClinicalMedicalCollegeofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China；5.DepartmentofHe2matology,RuijinHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200025,China；6.DepartmentofUrolo2gy,RenjiHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200127,China；7.ShanghaiCancerInstitute,CancerInstituteofShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200032,China)ABSTRACTThedevelopmentoftumorclinicalresearchesin2009wasreviewedinthisarticle,whichinvolvesindividualtherapyandtargetedtherapyinlungcancer,gastriccancer,renalcancerandlymphoma,etc.Inaddition,manyconcernswerefocusedontheseveralnewstandardsforlungcancer,breastcancerandprostatecancertherapy.Theexistinglimitswerefoundbyre2inspectingtheconventionalstrategiesfortumorscreening,detectionandprevention.Theresultsinlargescaleofsamplesexplainedsomeofthecontro2versiesinthefieldofbreastcancer.Insummary,thedevelopmentofmalignanttumortherapyin2009isworthattention.KEYWORDSCarcinoma；Antineoplasticprotocols；Lungneoplasms；Breastneoplasms；Stomachneoplasms；Genitalneoplasms,female；Hematologicneoplasms；UrologicneoplasmsTumor,2010,30(6):4552466,471Correspondenceto:LIAOMei2lin(廖美琳)E-mail:当前随着老龄化问题的日益突出,预计到2020年,恶性肿瘤发病率可能翻番。近年来,基础研究成果不断涌现,在恶性肿瘤治疗领域已开启了针对患者个体基因组学的个体化治疗新时代。2009年,在恶性肿瘤的个体化治疗和靶向治疗方面取得了令人瞩目的进展。以往仅用于治疗Her22阳性乳腺癌患者的曲妥珠单抗,被证实可降低高度表达Her22蛋白的胃癌患者的死亡风险。表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)基因的突变状态可影响肺癌患者接受吉非替尼治疗的获益,吉非替尼一线治疗可延缓EGFR基因突变的不吸烟或少量吸烟的亚裔非小细胞肺癌(non2smallcelllungcancer,NSCLC)患者的疾病进展,而对于无EGFR基因突变的患者,吉非替尼治疗无类似获益。此外,2009年美国食品和药品管理局批准将靶向药物用于肾癌的治疗,贝伐单抗联合干扰素治疗转移性肾细胞癌可改善患者的无进展生存(progression2freesurvival,PFS)和总生存(overallsur2vival,OS)。此外,美国食品和药品管理局还批准将依维莫司(everolimus)用于治疗其他靶向药物治疗后发生疾病进展的肾细胞癌。在淋巴瘤方面,利妥昔单抗维持治疗可有效改善滤泡性淋巴瘤(follicularlymphoma,FL)患者的生存,OS明显延长,且安全性良好。2009年,提出了几项令人关注的肿瘤治疗新标准。一些重要的临床研究提供了肺癌、前列腺癌的新治疗标准,此外进一步验证了一些既有治疗方案的优越性。培美曲塞维持治疗可改善晚期肺癌患者的生存。一项中位随访时间为13年的大规模临床554肿瘤2010年6月第30卷第6期TumorVol.30,No.6,June,2010试验结果确立了早期前列腺癌术后放疗的地位,证实术后放疗可改善早期前列腺癌患者的生存。2009年,在肿瘤预防和筛查领域也获得了新的认识和见解,重新检视了常规肿瘤筛查、检测和预防策略的应用及其局限。2009年的2项大规模临床试验的结果显示,常规前列腺特异性抗原(prostate2specificantigen,PSA)筛查对降低前列腺癌患者特异性死亡率的作用极其轻微,常规PSA筛查可能导致对低危前列腺癌的过度诊断和过度治疗。此外,血清CA2125水平的检测一直被常规用于监测卵巢癌患者初治后的复发情况。一项大规模的随机临床试验结果表明,与等待直至出现复发症状后才开始治疗相比,血清CA2125水平一升高即给予治疗并不能使患者的生存显著受益,基于血清CA2125监测的治疗不能改善卵巢癌患者的预后。人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)疫苗Gardasil已被批准用于926岁的女性,以降低4种HPV亚型(6、11、16和18型)的感染风险。妇女接种疫苗前如未感染过HPV,则获益最大；如果接种前已有感染,则只能获得部分效果。一项大样本量的多中心随机期临床研究发现,HPV四价疫苗对2445岁妇女的HPV感染有预防作用,还可预防与HPV相关的宫颈及生殖器良恶性疾病的发生和发展。在乳腺癌领域,一项大规模的临床试验验证了老年乳腺癌患者的标准三联化疗要优于单药治疗。在年龄大于65岁的早期老年乳腺癌患者中,卡培他滨单药辅助化疗的效果不如标准的三药联合化疗,且后者的不良反应也少于卡培他滨单药治疗。恶性肿瘤的治疗之路依然漫长。从本质来看,肿瘤其实是由成千上万种基因的变异、表观遗传学的改变、转录后修饰或上述机制共同作用的结果。揭开肿瘤的复杂性就可以解释“为什么有些肿瘤对治疗特别抵抗”这一困扰很久的难题。相信随着肿瘤研究的不断深入,肿瘤患者终将迎来最佳生存的曙光。1肺肿瘤如果说2008年的肺癌治疗领域乏善可陈的话,在过去的2009年里,肺癌各领域的治疗,特别是化疗方面,都有令人耳目一新的进展。1.1化疗2009年在肺癌的维持治疗和一线治疗方面,均有多项研究取得了相当的进展,在二线治疗方面也有多项研究的结果值得关注。1.1.1维持治疗近年来,肺癌学界尝试将多种化疗和靶向药物用于维持治疗,包括继续一线双药化疗直至46个周期1,2、一线双药化疗中的某一种药物的维持治疗3、二线化疗药物的提前应用4以及将靶向治疗作为维持治疗5,6等,但这些研究大多仅取得了PFS的优势,而未在OS上有所突破。2009年美国临床肿瘤学会(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO)年会上公布的培美曲塞维持治疗7的结果令人鼓舞。培美曲塞维持治疗可显著延长NSCLC的OS(从10.6个月延长至13.4个月,P=0.012,死亡风险降低21%),这在包含各种特征患者的维持治疗研究中尚属首次报道。培美曲塞维持治疗的获益人群与病理类型相关,非鳞癌患者可获得显著的生存优势(从10.3个月延长至15.5个月,P=0.002),而鳞癌患者无显著获益(P=0.678)。此外,培美曲塞维持治疗的安全性良好,3级以上不良反应的发生率均很低8。1.1.2一线治疗在肺癌一线治疗方面,一项重要的进展是IPASS研究9,10。这项由中国研究者发起的泛亚洲的开放、随机、多中心期临床试验探讨了一线应用EGFR2酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)治疗晚期NSCLC的疗效,首要研究目标为PFS。该研究共入组l217名初治晚期(B或期)NSCLC患者,所有患者均为非吸烟或较少吸烟的腺癌患者。该研究将患者随机分成两组,分别接受吉非替尼或卡铂/紫杉醇一线治疗。结果表明,吉非替尼一线治疗较卡铂/紫杉醇双药化疗方案可明显提高PFS,两组的1年PFS分别为24.9%和6.7%风险比(hazardratio,HR)为0.74,95%的可信区间(confidenceinterval,CI)为0.650.85,P0.001。对于可检测出的EGFR突变阳性患者,吉非替尼组的PFS较卡铂/紫杉醇组显著延长(HR为0.48,95%CI为0.360.64,P0.001)；而171例EGFR突变阴性患者的结果则恰好相反(HR为2.85,95%CI为2.053.98,P2cm且3cm),将T2分为T2a(3cm且5cm)和T2b(5cm且7cm),将7cm者定义为T3；同时,将原发肿瘤所在肺叶内发现结节由T4改为T3,同侧非原发肺叶内出现结节改为T4。N分期18的修改主要包括:之前未对锁骨上和胸骨上窝淋巴结进行明确分组以区分胸内淋巴结,此次国际肺癌研究协会将其确定为第1组,同时明确各组淋巴结的界限。肺癌新分期系统将恶性胸腔积液和对侧肺内转移结节定义为M1a,其他肺外远处转移定义为M1b19。不过,肺癌新分期系统也存在不少问题亟待解决。近年来,分子生物学标志物对临床的指导意义已趋于明确,但在第7版分期系统中却并未涉及。自2009年开始,国际肺癌研究协会分期委员会将在世界范围内进行更大规模的肺癌数据收集,其中将包括中国5个肺癌中心的数据,以用于7年后第8版分期系统的制定。1.4早期肺癌的立体定向放疗目前NCCN指南已将立体定向放疗作为不能耐受手术的早期肺癌患者的推荐治疗方案,但立体定向放疗是否可以成为早期NSCLC治疗的新标准,目前尚存在争议。美国放射治疗肿瘤协作组0236研究的3年随访研究纳入T1/T2病变(5cm)或侵犯胸壁的T3病变(5cm)、病理证实为NSCLC以及因合并严重系统性疾病(如肺气肿、心脏病和糖尿病等)而无法耐受手术的患者。所有患者均接受剂量为60Gy/3次的立体定向放疗。2004年5月2006年10月共入组59例患者,可评价疗效的55例患者的平均随访时间为48.1个月,3年总生存率为56%,高于常规放疗(30%50%)；且3和4级放疗不良反应的发生率很低,分别为13%和4%。基于该研究的良好疗效,推荐立体定向放疗应成为无法手术的早期肺癌的标准治疗。然而,需要指出的是,这些患者均为体弱或合并严重系统性疾病的患者,因此如何降低放疗带来的并发症,以及如何进一步界定手术(特别是电视辅助胸腔镜)与放疗患者的标准,还需通过进一步的研究予以说明。此外,早期肺癌的临床分期与外科病理分期的一致性问题也值得探讨,若对外科分期为有淋巴结转移的临床期患者进行立体定向放疗,显然会对生存期造成影响。1.5电视辅助胸腔镜在早期NSCLC中的地位早期NSCLC传统标准治疗方法为开胸肺叶切除术。近年来,电视辅助胸腔镜由于其创伤小、恢复快,已日益成为外科医师的选择。然而,胸腔镜能否取代传统的开胸手术,其安全性和疗效究竟如何,目前尚无定论。一项荟萃分析20汇集了21项符合标准的对照研究,共纳入2461名患者。该研究结果显示,754第6期.陆舜,等.2009年恶性肿瘤临床治疗新进展电视辅助胸腔镜手术与传统手术在延迟漏气、心率失常、肺炎、死亡率和局部区域复发率等方面,差异无统计学意义,但电视辅助胸腔镜手术可降低远处肿瘤复发率(P=0.03),改善5年死亡率(P=0.04)。以上数据提示,电视辅助胸腔镜手术与传统肺叶切除术相比具有一定的优势,在经选择的早期患者中是可行的。2乳腺癌2009年度,乳腺癌治疗领域的新进展主要集中于老年乳腺癌辅助化疗、转移性乳腺癌的治疗、保乳治疗以及乳腺癌辅助治疗等方面。2.1老年乳腺癌辅助化疗无论是NCCN指南还是St.Gallen指南21,参考的临床前瞻性研究的主要人群均是70岁以下的患者。因此,有必要获得特定的临床资料以对老年乳腺癌患者的治疗进行指导。CALGB的期临床研究22针对老年患者接受联合化疗后发生胃肠反应和骨髓抑制等耐受不良的情况,作为非劣效性检验,设计了单药卡培他滨与标准的环磷酰胺联合甲氨蝶呤/氟尿嘧啶方案(CMF)或环磷酰胺联合多柔比星方案(AC)的对比研究,并以无病生存作为主要研究终点。3年的随访结果显示,单药卡培他滨组发生复发和转移的危险是联合化疗组的2.09倍(95%CI为1.383.17,P0.001),死亡风险是联合化疗组的1.85倍(95%CI为1.113.08,P=0.02)。单药卡培他滨组和联合化疗组3年的无复发生存率分别为68%和85%,OS分别为86%和91%。相应地,单药卡培他滨组的不良反应确实较联合化疗组明显减轻,CMF组、AC组和单药卡培他滨组3及3级以上不良反应的发生率分别为70%、60%和34%,3/4级血液学不良反应的发生率分别为52%、54%和2%。由于该研究在2年随访时就出现了联合化疗组的疗效明显优于单药卡培他滨组的趋势,因此原定的6001800例样本量在2年入组600例后即停止,证实目前的单药化疗即便在老年乳腺癌患者中,仍无法达到与标准联合化疗相等的疗效。USONCOLOGY9735研究23旨在期浸润性乳腺癌中比较AC和TC(多西他赛/环磷酰胺)方案作为辅助化疗的疗效,属于探索非蒽环类辅助化疗可行性的前沿性研究,其中160例(16%)为6577岁的患者。7年的随访结果证实,TC方案较AC方案可提高6%的无病生存率(分别为81%和75%,P=0.033),提高5%的OS(87%和82%,P=0.032)；65岁以下组和65岁以上组接受TC化疗的获益是相似的。在不良反应方面,5%的AC老年组患者发生3/4级贫血,而TC老年组只有1%；在没有预防性使用集落刺激因子和抗生素的前提下,发热性粒细胞缺乏更多发生于TC老年组(8%和4%)。由此可见,在同等病期的浸润性乳腺癌中,老年患者同样可以从目前循证医学证实的“最佳”辅助化疗方案中获益。虽然与西方国家相比,中国乳腺癌的流行病学呈现发病高峰年龄提前的趋势,但在人口老龄化的大环境下,优化老年乳腺癌患者的辅助治疗方案(包括化疗、放疗、内分泌治疗和靶向治疗)是迫在眉睫的任务。2.2转移性乳腺癌的治疗“三阴性”乳腺癌作为难治性乳腺癌,从辅助治疗到对复发和转移的治疗,始终是亟待突破的问题。聚(腺苷二磷酸2核糖)多聚酶poly(adenosinediphosphate2ribose)polymeraseenzyme,PARP是肿瘤细胞用于修复DNA损伤的物质,包括化疗药物引起的损伤。抑制PARP酶的药物可以损害这种自身修复机制,使肿瘤细胞对治疗更加敏感,并促进肿瘤细胞死亡,目前已在难治性乳腺癌的治疗中展现出一定的应用前景。一项期临床试验24对120例“三阴性”乳腺癌转移患者进行了单纯化疗(卡铂+健泽)或加用试验性PARP抑制剂BSI2201的比较研究,结果显示加用BSI2201可使“三阴性”女性乳腺癌患者的无病生存期和OS分别从3.3个月和5.7个月延长至6.9个月和9.2个月。2.3保乳治疗目前,早期乳腺癌获诊的比例不断提高,因此保留乳房的概率也相应增加。然而,当前制约保乳治疗推广的原因之一是保乳手术后5周的全乳放疗加上1周至10d的肿瘤床加量放疗。鉴于放疗在降低局部控制率方面的重要贡献,目前只有对70岁以上、T1N0M0、且激素受体阳性的患者考虑以内分泌治疗替代全乳放疗25,而对其他患者并不推荐免除放疗。目前对于能否安全地缩短放疗的疗程,提高保乳治疗的可行性,是放射肿瘤学医师非常关注的问题。英国STARTB研究26在加拿大沿用多年的3周方案基础上,比较了早期浸润性乳腺癌保乳术后接受40Gy/15次与常规50Gy/25次全乳放疗的疗效；STARTA研究27则进一步比较了41.6Gy/13次或39Gy/13次与常规的放射治疗。结果发现,这3组时间2剂量方案在疗效和放射损伤方面与常规分割放疗的差异无统计学意义,其中低剂量组(39Gy/13次)获得了令人满意的美容效果。如果在长期局部控制率方面能够不断得到随访更新资料支持的话,至少在一部分患者中将有望彻底改变沿用30余年的传统放疗方案。854肿瘤2010年6月,第30卷更有可能达到缩短保乳术后放疗疗程的方法是近年来不断得到研究的加速部分乳腺照射(acceleratedpartialbreastirradiation,APBI)。部分乳腺照射的理论基础主要基于以下几个方面:(1)至少有5项临床研究发现在没有接受放疗的患者中,同侧乳房内的复发大部分发生在原发肿瘤床附近28232,而患侧乳房内其他象限的复发则无差异；(2)在保乳术后,原发灶所在象限以外部位的复发率与对侧乳房乳腺癌的发生率相当,提示“肿瘤床外复发”更符合另一个原发肿瘤,而并非来源于原肿瘤床的残留,全乳放疗并未对这些新的原发肿瘤的发生和发展起到预防作用；(3)病理研究证实,即使乳腺癌获得广泛局部切除以后,术腔周围仍然存在亚临床病灶；(4)荟萃分析33结果显示,乳腺癌放疗组患者的非乳腺癌死亡率有增加趋势,因此减少不必要的正常组织的照射是提高乳腺癌患者长期生存的重要因素之一。2009年美国放射肿瘤学会发表了相关内容的共识,其中包括在临床试验以外可考虑直接接受APBI的低危患者必须同时符合以下条件:年龄60岁的无BRCA1/2突变患者,单灶最大径2cm,切缘2mm,无脉管受侵和广泛导管内癌成分,激素受体阳性的浸润性导管癌或其他预后良好类型的浸润性癌,未接受新辅助化疗前提下腋窝淋巴结为阴性34。2.4乳腺癌辅助治疗纵览近年来开展的乳腺癌大规模辅助治疗研究,会发现一个不可避免的问题,即随着先前开展的临床研究结果的公布,一些进行中的研究出于医学伦理学原则而必须对已被本研究或其他研究证实为“劣效”的治疗组进行方案调整,使进入“劣效”组的患者可根据自愿的原则选择进入“优效”组。较典型的例子为BIG1298研究,该研究旨在比较来曲唑和他莫昔芬的疗效,包括单药组和分别以其中一个药物开始的序贯组。入组时间开始于1998年,由于2005年来曲唑新辅助治疗疗效优于他莫昔芬的结果得以公布,因此研究被揭盲,于是随机进入他莫昔芬组的患者中有25%遵循自愿原则更换至来曲唑组。计划外治疗方案的变更必然影响疗效的比较。一方面,BIG1298研究仍然证实了即使他莫昔芬初始治疗2年后序贯至来曲唑,其疗效也较5年的来曲唑差35,因此有力地支持了激素受体阳性的绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗在初始就应使用芳香化酶抑制剂,而不是从他莫昔芬开始的序贯治疗；另一方面,在意向性治疗人群中未体现出无病生存率和OS优势,因此2009年底美国圣安东尼奥乳腺癌年会上报道了通过统计学处理,将更换至来曲唑组的患者尽可能地根据其初始的预后因素还原至继续使用他莫昔芬情况下的随访,试图获得较意向性治疗分析更为合理的结果。类似的情况也发生于Her22/Neu基因过表达患者的赫塞汀治疗研究中。HERA研究36设立了早期乳腺癌完成辅助化疗和放疗后的空白对照组、1年赫塞汀组和2年赫塞汀组。由于2005年初步随访证实1年的赫塞汀治疗在提高无病生存方面具有统计学意义,因此65%的对照组患者接受了后续赫塞汀的治疗,其中以年轻的以及腋窝淋巴结转移的高危患者居多37。在对这些研究数据进行分析时,迫切需要获得统计学方面的支持,从而对数据进行及时而合理地诠释。3胃肿瘤近年来,随着新的治疗药物的不断出现,晚期胃癌的内科治疗出现了新的契机。3.1胃癌化疗新药的进展随着第3代化疗药物陆续进入临床,新一代化疗药物单药或联合治疗胃癌已显示出较好的抗瘤活性。3.1.1紫杉类药物紫杉醇和多西他赛单药治疗晚期胃癌的有效率为17%33%。一项期临床试验38将457例有远处转移无法切除的胃癌患者随机分成CF(顺铂+52氟尿嘧啶)和DCF(顺铂+52氟尿嘧啶+多西他赛)组,结果显示DCF组的疾病进展时间明显延长(分别为5.6和3.7个月,P=0.000),客观反应率有所增加(分别为37%和25%,P65岁患者中的获益/风险比较差,因此不宜用于老年胃癌患者。3.1.2口服氟尿嘧啶新药卡培他滨单药治疗胃癌的有效率为24%28%。一项多中心期临床试验(ML17032)39的结果表明,卡培他滨联合顺铂较52氟尿嘧啶联合顺铂方案有较高的有效率(分别为41%和29%,P=0.030)及较长的PFS(分别为5.6和5.0个月),且耐受性较好。替吉奥(S21或TS21)是一种口服氟尿嘧啶衍生物,是由喃氟啶、吉美嘧啶和奥替拉西按一定比例组成的复方制剂。替吉奥单药化疗的反应率为24%54%。日本的一项多中心随机对照期研究(SPIRITS)40的结果显示,CS(替吉奥/顺铂)组(148例)的中位OS较替吉奥组(150例)显著延长(分别为13.0和11.0个月,HR=0.77,P=0.004),PFS也显著延长(分别为6.0和4.0个月,P0.0001)。替吉奥/顺铂联合化疗有望成为进展期胃癌的一线标准治疗方案。SPIRITS研究人员通过954第6期.陆舜,等.2009年恶性肿瘤临床治疗新进展进一步分析发现,胸苷酸合成酶、胸苷磷酸化酶或乳清酸磷酸核糖转移酶表达水平可能成为预测替吉奥单药一线治疗晚期胃癌疗效的指标。JCOG9912研究41的结果显示,52氟尿嘧啶、顺铂和替吉奥这3组的中位生存期分别为10.8、12.3和11.5个月。另一项多中心的随机期临床研究42结果显示,CS组和CF组的中位OS分别为8.6和7.9个月(P0.05),非劣性检验也提示CS和CF组的生存无差异。此外,CS组的不良反应发生率较CF组显著降低。3.1.3伊立替康伊立替康单药的总反应率为18%43%。JCOG9912研究指出,伊立替康联合顺铂治疗进展期胃癌的总反应率为38%,中位生存期为12.1个月。Kim等43认为,FOLFIRI(伊立替康+52氟尿嘧啶+亚叶酸钙)可作为紫杉醇和顺铂治疗无效的二线化疗方案,缓解率可达21%(95%CI为0.100.32),中位生存期自FOLFIRI应用起为7.6个月。3.1.4奥沙利铂近年来,在临床应用中,奥沙利铂已有逐渐取代顺铂的趋势。多中心随机临床研究(REAL22)的结果显示,含奥沙利铂和卡培他滨的化疗方案要优于含顺铂和52氟尿嘧啶的方案44,45。3.2新药联合化疗方案近年来,不同新药联合应用治疗晚期胃癌的研究较多。其中,G2SOX研究46结果提示,替吉奥与奥沙利铂联合(SOX方案)取得了令人鼓舞的生存优势,中位生存期16.5个月,有效率为59%,疾病控制率达84%,但仅为期临床试验结果。JACCROGC03研究是一项多中心、前瞻性、非盲期临床研究,旨在比较替吉奥单药和替吉奥/多西他赛一线治疗晚期胃癌的疗效和安全性。该研究计划纳入来自日本86个中心以及韩国17个中心的628例晚期胃癌初治患者,随机接受替吉奥/多西他赛3周或替吉奥单药6周方案的化疗,主要研究终点是OS,预计于2010年6月公布结果。3.3胃癌分子靶向治疗一项国际性随机多中心曲妥珠单抗治疗Her22阳性胃癌患者的期临床试验47结果显示,曲妥珠单抗加标准化疗(氟尿嘧啶或卡培他滨联合顺铂)组患者的中位生存期为13.8个月,标准化疗组为11.1个月(P=0.005)。亚组分析结果显示,Her22表达IHC2(+)/FISH(+)或IHC3(+)患者的中位OS分别为16.0和11.8个月(HR=0.65)。由此可见,曲妥珠单抗联合化疗可成为Her22阳性进展期胃癌患者新的治疗选择。贝伐单抗与化疗联合一线治疗进展期胃癌的期临床研究表明,顺铂/伊立替康+贝伐单抗组的中位生存期为12.3个月,DCF+贝伐单抗的中位生存期为16.2个月。晚期胃癌组织中EGFR的表达率为50%60%,靶向EGFR的西妥昔单抗联合化疗一线治疗进展期胃癌的期临床研究结果显示,FOLFIRI+西妥昔单抗治疗晚期胃癌的中位生存期为16个月。相关的国际多中心期临床研究正在进行之中。此外,mTOR抑制剂、C2metTKI和IGF2IRTKI等针对胃癌的靶向药物正在进行期临床研究。3.4胃癌治疗性疫苗G17DT是将胃泌素17末端的氨基酸与白喉类毒素结合在一起的融合蛋白,能够刺激机体产生特异性、高亲和性的抗胃泌素抗体,从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移。期临床试验结果显示,有免疫反应和无免疫反应患者的平均生存期分别为10.3和3.8个月。免疫接种G17DT有利于提高晚期胃癌患者的生存期,且未发现明显的不良反应48。Sadanaga等49应用MAGE23抗原肽负载的DC疫苗治疗12例晚期胃肠癌患者,每3周接种4次,结果显示无明显不良反应,其中4名患者的体力状况得到了改善,7名患者的肿瘤标志物表达下降,且影像学发现3名患者的肿瘤有缩小迹象。由此可见,MAGE23抗原肽负载的DC疫苗在治疗胃癌方面是安全且有效的,不失为一种具有潜力的治疗方法。4妇科肿瘤4.1CA125作为卵巢癌复发治疗启动的指标受到质疑血清CA2125水平长期以来被常规用于监测卵巢癌患者初治后的复发。卵巢癌患者血清CA2125水平升高往往较症状出现提早数月,既往均依此结果来决定复发治疗。然而,一项大规模随机临床试验(MRCOV05/EORTC55955)50的结果显示,对于已达临床完全缓解的早期卵巢癌患者,根据血清CA2125水平升高即进行复发治疗与直至出现症状才启动治疗相比,并未改善患者的生存。该项研究于19962005年在10个国家的59个中心共纳入1442例患者,均经铂类一线化疗初治后达临床完全缓解,此后每3个月检测CA2125。当CA2125水平超过正常上限2倍时,将患者进行随机分组,一组为立即接受标准治疗,另一组直至出现复发症状(如骨盆痛或腹胀等)才接受治疗。共有529例患者进入随机分组,其中265例接受即刻治疗,264例接受延迟治疗。即刻治疗组二线治疗启动时间较延迟治疗组早4.8个月,差异有统计学意义。即刻治疗组在之后的4.6个月开始接受三线治疗。随机分组后49个月时的随访结果显示,即刻治疗组和延迟治疗组的OS无明显差异(HR=1.01,P=0.91),较早化疗并未获得较长的缓解期。较早接受二线化疗064肿瘤2010年6月,第30卷以及较早接受三线化疗的患者,也未获得较长的缓解期。研究人员认为,由于早期启动化疗并无优势,较早治疗与整体健康评分恶化也有关,因此及早治疗并未改善生活品质,实际上却造成了恶化。患者或许可以选择延迟治疗,以避免频繁检测CA2125所带来的不便和焦虑,也可降低相关的随访费用。4.2HPV疫苗预防宫颈癌在北美、拉丁美洲、亚洲和欧洲进行的一项HPV四价(6、11、16和18型)疫苗期临床试验共招募了超过15000名1526岁的妇女,结果显示HPV疫苗对与HPV6、11、16或18型相关的宫颈、外阴或阴道上皮内瘤样变以及原位癌的预防均十分有效,同时观察到其能有效地预防与HPV6和HPV11相关的生殖器疣。妇女接种疫苗前如未感染HPV,则获益最大；如果接种前已有感染,则只能获得部分效果。HPV疫苗目前已被批准用于926岁的女性51,52。有研究发现,妇女一生存在2个感染HPV的高峰,分别是25岁前以及绝经后。过去30年来随着首婚年龄的延后、离婚率的增加、婚前性行为的广泛出现以及中年时期获得新的性伴侣概率的增加,导致妇女在3050岁时仍存在HPV感染以及罹患相应疾病的风险。2009年报道的一项大样本量的多中心随机期临床研究主要探讨了HPV四价疫苗对2445岁妇女的预防作用,观察接种HPV疫苗后HPV的感染率以及与HPV相关的宫颈及生殖器良恶性疾病的发生和发展。随访2年发现,HPV感染预防有效率为90.5%,提示未感染过HPV的2445岁妇女可以从疫苗中获益。此外,对于该疫苗可在多长时间内预防宫颈癌发生的研究还在进行之中,以评估26岁以上妇女接种疫苗的获益情况53。4.3BRCA1/2基因突变预防性输卵管卵巢切除的获益携带突变基因BRCA1/2的妇女已被证实存在罹患乳腺癌和卵巢癌的风险,这类妇女一生中罹患乳腺癌的风险为56%84%。BRCA1/2基因突变携带者与非携带者相比,发生乳腺癌的年龄较早,尤其是BRCA1基因突变携带者。卵巢癌的发生风险也与BRCA1/2基因突变有关,BRCA1基因突变携带者估计的发病风险为36%46%,BRCA2基因突变携带者估计的发病风险为10%27%。对于BRCA1/2基因突变携带者,旨在降低她们的发病风险,能够早期发现肿瘤。目前可通过预防性切除卵巢和(或)乳房或非外科方法(如筛查和预防)来降低乳腺癌发病风险；但是对于卵巢癌而言,由于缺乏有效的筛查方法,因此在BRCA1/2基因突变携带者一旦完成分娩后,强烈建议进行预防性卵巢输卵管切除54。尽管研究表明,预防性卵巢输卵管切除可降低BRCA1/2基因突变携带者罹患乳腺癌和卵巢癌的风险,但由于各研究的方法不尽相同,因此可能导致偏倚而影响风险的评估。因此,临床医师在进行决策时,应当获得尽可能多的信息来判断预防性卵巢输卵管切除的获益以及过早绝经对患者健康的影响。4.4国际妇产科联盟(InternationalFederationofGynecologyandObstetrics,FIGO)子宫内膜癌分期系统的变化1971年起,FIGO对子宫内膜癌采用临床分期,1988年FIGO将子宫内膜癌的临床分期改为手术分期,并将腹腔冲洗液纳入分期。腹腔冲洗液细胞学检查是预后的一个预测因子,当腹腔冲洗液中有恶性细胞时,FIGO分期为A期或更高；但对于FIGO分期为期、无肌层浸润、腹腔冲洗液有恶性细胞的子宫内膜样腺癌患者,腹腔冲洗液细胞学检查的临床意义是存在争议的。目前已发表了许多结果矛盾的研究报道,部分报道指出期子宫内膜癌患者腹腔冲洗液细胞学阳性与病理结果或生存率较低无相关性。尽管恶性细胞的渗出预示着疾病的扩散超出了原发器官,且与治疗和预后密切相关,但由于可能受到恶性细胞数量较少以及大量间皮细胞和(或)巨噬细胞的影响,因此细胞形态学检查对疾病的诊断缺乏敏感性或特异性。此外,良性炎性疾病时的冲洗液细胞学与恶性细胞之间难以进行鉴别,有报道指出假阳性率可高达4.5%55,56。基于近年来多项大样本量病例对照研究的结果,目前认为腹腔冲洗液细胞学检查阳性与腹腔广泛种植或淋巴结转移无关。因此,2009年新的FIGO分期中删去了腹腔冲洗液细胞学检查结果,即认为细胞学检查结果阳性对分期无影响。此外,2009年子宫内膜癌FIGO分期系统还删除了肿瘤局限于子宫内膜的A期,将其与原来的B期合并为A期；有宫颈内膜腺体受累时的原分期为A期,现改为期；原来的C期再细分为C1和C2期,将盆腔淋巴结转移和主动脉旁淋巴结转移加以区分。在临床实践中,应注意新的子宫内膜癌FIGO分期系统对诊断和治疗带来的影响。5血液和淋巴系统肿瘤血液和淋巴系统的恶性肿瘤主要包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。2009年度报道了几项令人瞩目的有关淋巴瘤临床治疗的研究进展,包括FL的维持治疗、个体化治疗疫苗的研究以及2项有关特定类型淋巴瘤新的靶向药物的早期研究结果,值得关注。164第6期.陆舜,等.2009年恶性肿瘤临床治疗新进展5.1FLFL是惰性淋巴瘤中最常见的类型,在北美地区占22%,中国也并不少见。FL主要以淋巴结肿大为首发症状,病程进展缓慢,且治疗后容易复发。5.1.1利妥昔单抗维持治疗对FL患者长期生存的影响SAKK35/98研究57观察了利妥昔单抗治疗FL患者的长期随访结果。该研究共入组200名期初发、复发或难治(近2/3)的FL患者,中位年龄57岁。这些患者在治疗初期均接受每周1次利妥昔单抗(375mg/m2)的治疗,4周后评价疗效,将获得临床完全缓解、部分缓解或疾病稳定的患者进行随机分组,其中73例患者接受每2个月1次(或为每8周1次,共4次)的利妥昔单抗(375mg/m2)维持治疗,另78例患者仅接受临床观察。经过为期9.4年的长期随访,发现25%的FL患者在第8年时仍处于疾病缓解状态,其中接受利妥昔单抗维持治疗患者的无病生存和OS均明显优于临床观察组,且第二肿瘤的发生率未有升高。研究人员认为,8个疗程的利妥昔单抗(包括4个疗程的诱导治疗和4个疗程的维持治疗)可有效治疗FL患者,且安全性良好,近25%的患者在随后的5年和8年期间,均保持临床持续缓解,OS明显提高。VanOers等58进一步证实了利妥昔单抗在复发FL患者维持治疗中的作用。该研究共入组465例复发FL患者,在接受利妥昔单抗2CHOP/CHOP方案诱导治疗后,将获得完全缓解/部分缓解的患者进行随机分组,分别为利妥昔单抗维持治疗组(每3个月1次,直至疾病进展或2年为限)和临床观察组,结果接受利妥西单抗2CHOP诱导治疗可获得较高的总反应率和完全缓解率,利妥昔单抗维持治疗组与临床观察组相比,无病生存和OS均明显提高,中位无病生存时间分别为3.7和1.3年,5年OS分别为74%和64%。5.1.2疫苗的临床应用前景2009年ASCO会议上公布了3项有关疫苗治疗的临床研究,其中2项研究因在实施过程中未观察到疫苗治疗有所获益而中止,另一项来自美国国立癌症研究所的BiovaxIdiotype研究,观察了BiovaxID对初治FL患者的疗效59。BiovaxID是利用每一例患者的肿瘤活检组织所生产的个体化疫苗。该疫苗以每一例FL患者肿瘤B细胞表达的独特型蛋白为靶点进行治疗,而正常B细胞则不表达肿瘤蛋白。共有234例初治FL患者入组后接受化疗,其中177例获得完全缓解的FL患者再随机接受独特型疫苗的治疗,值得注意的是,接受疫苗治疗前有1/3的完全缓解患者发生了疾病进展(化疗后612个月未能获得疫苗)；在剩余的117例患者中,2/3接受了疫苗治疗,另1/3进入对照组。在可评估的117例患者中,获得完全缓解且接受疫苗治疗的患者获益较好,与对照组相比,中位无病生存期分别为44和30个月,差异有统计学意义,提示个体化疫苗可延长FL患者的无病生存时间。不过,由于该研究存在一定的局限,且另2项疫苗研究未得出类似的结果,因此对于疫苗治疗淋巴瘤的疗效,仍需作进一步的验证。5.1.3新药在复发/难治FL患者中的应用NHL2001是一项期临床试验60,旨在研究来那度胺(lenalidomide)单药在复发/难治成人惰性淋巴瘤中的作用,患者每日口服来那度胺25mg,连续3周,每4周为1个疗程,一般治疗52周,同时不使用预防静脉栓塞的药物。共有43例患者入选,其中51%为FL患者,其他还包括小淋巴细胞淋巴瘤患者等。应用FLIPI危险模式进行评估,43例患者中有51%为高危患者。这些患者入组前多接受过化疗,包括其中91%的患者曾接受过利妥昔单抗治疗,而事实上有67%的患者对利妥昔单抗耐药而导致治疗不敏感。来那度胺治疗的总反应率为23%,包括7%的完全缓解/完全缓解不确定患者、16%的部分缓解患者,中位获得缓解的时间为3.5个月,缓解持续时间已超过16.5个月,无失败生存时间为4个月。患者对来那度胺大多能够耐受,不良反应包括3级中性粒细胞减少和血小板减少,无一例患者发生肿瘤溶解,有一例发生肺栓塞的患者在接受华法令治疗后症状好转,并获得部分缓解。目前,美国癌症和白血病工作组B(CancerandLeukemiaGroupB,CALGB)正在开展来那度胺单独/联合利妥昔单抗治疗FL的临床研究,其结果值得期待。总之,通过各种药物的介入治疗,FL的自然病程有明显好转。SWOG研究结果证实,利妥昔单抗2CHOP或CHOP/放射免疫治疗可明显延长FL患者的生存期,5年生存率高达91%。新型药物通过不同的途径或作用机制,有效提高了FL患者的长期生存,今后需要解决的问题包括是否应在疾病诊断初期就给予及时的治疗,以及如何合理应用/联合这些新型药物等。5.2特定类型淋巴瘤的新型靶向药物临床试验5.2.1Syk抑制剂fostamatinib在B细胞淋巴瘤中的应用已知某些类型的恶性B细胞主要依赖B细胞受体介导的生存信号存活,syk可启动并扩大B细胞受体信号。体外研究发现,syk抑制剂可促进B细胞淋巴瘤细胞的凋亡。基于此研究成果,临床学家应用fostamatinib(一种新型口服靶向治疗药物,通过抑制在调节炎性反应和免疫系统中起作用的264肿瘤2010年6月,第30卷syk,从而发挥抗肿瘤效应)开展了B细胞恶性淋巴瘤的期临床试验,共入组68例复发非霍奇金淋巴瘤(non2Hodgkinlymphoma,NHL)患者,包括弥漫大B细胞淋巴瘤、FL和其他类型淋巴瘤,每天2次口服fostamatinib200mg61。研究结果显示,fostama2tinib可有效治疗淋巴瘤,其中55%的小淋巴细胞/慢性淋巴细胞白血病患者、22%的弥漫大B细胞淋巴瘤患者、11%的套细胞淋巴瘤患者以及10%的FL患者的肿瘤体积均明显缩小,中位PFS达4.5个月,且耐受性较好,常见的不良反应主要包括腹泻、乏力、白细胞减少、高血压和恶心等。该研究初步证实了fostamatinib在B细胞淋巴瘤中的