2009 年恶性肿瘤临床治疗新进展[J].pdf2009 年恶性肿瘤临床治疗新进展[J].pdf

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DOI103781/JISSN100027431201006001FORUM专家论坛2009年恶性肿瘤临床治疗新进展陆舜1,陈佳艺2,吴向华3,程文俊4,阎骅5,薛蔚6,宋正波1,虞永峰1,黄文华7,廖美琳11上海交通大学医学院附属胸科医院肺部肿瘤临床医学中心,上海200030;2复旦大学附属肿瘤医院放疗科,上海200032;3复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科,上海200032;4南京医科大学第一临床医学院妇科,南京210029;5上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科,上海200025;6上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科,上海200127;7上海市肿瘤研究所、上海交通大学肿瘤研究所,上海200032摘要本文综述了2009年临床肿瘤治疗领域的一系列值得关注的研究结果,包括肿瘤的个体化治疗和靶向治疗在肺癌、胃癌、肾癌和淋巴瘤等恶性肿瘤中的令人瞩目的进展。此外,有关肺癌、乳腺癌和前列腺癌等的数项肿瘤治疗新标准的提出同样令人关注。通过重新检视常规的肿瘤筛查、检测和预防策略,发现了存在于其中的局限。大样本量临床试验结果的发表,解答了乳腺癌领域的一些争论。总之,2009年的恶性肿瘤治疗进展值得令人关注。关键词癌;肿瘤治疗方案;肺肿瘤;乳腺肿瘤;胃肿瘤;生殖器肿瘤,女雌性;血液肿瘤;泌尿系肿瘤中图分类号R7305文献标志码A文章编号10002743120100620455213ADVANCESINCLINICALCANCERTHERAPYIN2009LUSHUN1,CHENJIA2YI2,WUXIANG2HUA3,CHENGWEN2JUN4,YANHUA5,XUEWEI6,SONGZHENG2BO1,YUYONG2FENG1,HUANGWEN2HUA7,LIAOMEI2LIN11SHANGHAILUNGCANCERCENTER,SHANGHAICHESTHOSPITAL,SHANGHAIJIAOTONGUNIVERSITY,SHANGHAI200030,CHINA;2DEPARTMENTOFRADIATIONONCOLOGY,SHANGHAICANCERCENTER,FUDANUNIVERSITY,SHANGHAI200032,CHINA;3DEPARTMENTOFMEDICALONCOLOGY,SHANGHAICANCERCENTER,FUDANUNIVERSITY,SHANGHAI200032,CHINA;4DEPART2MENTOFGYNECOLOGY,FIRSTCLINICALMEDICALCOLLEGEOFNANJINGMEDICALUNIVERSITY,NANJING210029,CHINA;5DEPARTMENTOFHE2MATOLOGY,RUIJINHOSPITAL,SHANGHAIJIAOTONGUNIVERSITYSCHOOLOFMEDICINE,SHANGHAI200025,CHINA;6DEPARTMENTOFUROLO2GY,RENJIHOSPITAL,SHANGHAIJIAOTONGUNIVERSITYSCHOOLOFMEDICINE,SHANGHAI200127,CHINA;7SHANGHAICANCERINSTITUTE,CANCERINSTITUTEOFSHANGHAIJIAOTONGUNIVERSITY,SHANGHAI200032,CHINAABSTRACTTHEDEVELOPMENTOFTUMORCLINICALRESEARCHESIN2009WASREVIEWEDINTHISARTICLE,WHICHINVOLVESINDIVIDUALTHERAPYANDTARGETEDTHERAPYINLUNGCANCER,GASTRICCANCER,RENALCANCERANDLYMPHOMA,ETCINADDITION,MANYCONCERNSWEREFOCUSEDONTHESEVERALNEWSTANDARDSFORLUNGCANCER,BREASTCANCERANDPROSTATECANCERTHERAPYTHEEXISTINGLIMITSWEREFOUNDBYRE2INSPECTINGTHECONVENTIONALSTRATEGIESFORTUMORSCREENING,DETECTIONANDPREVENTIONTHERESULTSINLARGESCALEOFSAMPLESEXPLAINEDSOMEOFTHECONTRO2VERSIESINTHEFIELDOFBREASTCANCERINSUMMARY,THEDEVELOPMENTOFMALIGNANTTUMORTHERAPYIN2009ISWORTHATTENTIONKEYWORDSCARCINOMA;ANTINEOPLASTICPROTOCOLS;LUNGNEOPLASMS;BREASTNEOPLASMS;STOMACHNEOPLASMS;GENITALNEOPLASMS,FEMALE;HEMATOLOGICNEOPLASMS;UROLOGICNEOPLASMSTUMOR,2010,3064552466,471CORRESPONDENCETOLIAOMEI2LIN廖美琳EMAILMLLIAOYAHOOCOMCN当前随着老龄化问题的日益突出,预计到2020年,恶性肿瘤发病率可能翻番。近年来,基础研究成果不断涌现,在恶性肿瘤治疗领域已开启了针对患者个体基因组学的个体化治疗新时代。2009年,在恶性肿瘤的个体化治疗和靶向治疗方面取得了令人瞩目的进展。以往仅用于治疗HER22阳性乳腺癌患者的曲妥珠单抗,被证实可降低高度表达HER22蛋白的胃癌患者的死亡风险。表皮生长因子受体EPIDERMALGROWTHFACTORRECEPTOR,EGFR基因的突变状态可影响肺癌患者接受吉非替尼治疗的获益,吉非替尼一线治疗可延缓EGFR基因突变的不吸烟或少量吸烟的亚裔非小细胞肺癌NON2SMALLCELLLUNGCANCER,NSCLC患者的疾病进展,而对于无EGFR基因突变的患者,吉非替尼治疗无类似获益。此外,2009年美国食品和药品管理局批准将靶向药物用于肾癌的治疗,贝伐单抗联合干扰素治疗转移性肾细胞癌可改善患者的无进展生存PROGRESSION2FREESURVIVAL,PFS和总生存OVERALLSUR2VIVAL,OS。此外,美国食品和药品管理局还批准将依维莫司EVEROLIMUS用于治疗其他靶向药物治疗后发生疾病进展的肾细胞癌。在淋巴瘤方面,利妥昔单抗维持治疗可有效改善滤泡性淋巴瘤FOLLICULARLYMPHOMA,FL患者的生存,OS明显延长,且安全性良好。2009年,提出了几项令人关注的肿瘤治疗新标准。一些重要的临床研究提供了肺癌、前列腺癌的新治疗标准,此外进一步验证了一些既有治疗方案的优越性。培美曲塞维持治疗可改善晚期肺癌患者的生存。一项中位随访时间为13年的大规模临床554肿瘤2010年6月第30卷第6期TUMORVOL30,NO6,JUNE,2010试验结果确立了早期前列腺癌术后放疗的地位,证实术后放疗可改善早期前列腺癌患者的生存。2009年,在肿瘤预防和筛查领域也获得了新的认识和见解,重新检视了常规肿瘤筛查、检测和预防策略的应用及其局限。2009年的2项大规模临床试验的结果显示,常规前列腺特异性抗原PROSTATE2SPECIFICANTIGEN,PSA筛查对降低前列腺癌患者特异性死亡率的作用极其轻微,常规PSA筛查可能导致对低危前列腺癌的过度诊断和过度治疗。此外,血清CA2125水平的检测一直被常规用于监测卵巢癌患者初治后的复发情况。一项大规模的随机临床试验结果表明,与等待直至出现复发症状后才开始治疗相比,血清CA2125水平一升高即给予治疗并不能使患者的生存显著受益,基于血清CA2125监测的治疗不能改善卵巢癌患者的预后。人乳头瘤病毒HUMANPAPILLOMAVIRUS,HPV疫苗GARDASIL已被批准用于9~26岁的女性,以降低4种HPV亚型6、11、16和18型的感染风险。妇女接种疫苗前如未感染过HPV,则获益最大;如果接种前已有感染,则只能获得部分效果。一项大样本量的多中心随机Ⅲ期临床研究发现,HPV四价疫苗对24~45岁妇女的HPV感染有预防作用,还可预防与HPV相关的宫颈及生殖器良恶性疾病的发生和发展。在乳腺癌领域,一项大规模的临床试验验证了老年乳腺癌患者的标准三联化疗要优于单药治疗。在年龄大于65岁的早期老年乳腺癌患者中,卡培他滨单药辅助化疗的效果不如标准的三药联合化疗,且后者的不良反应也少于卡培他滨单药治疗。恶性肿瘤的治疗之路依然漫长。从本质来看,肿瘤其实是由成千上万种基因的变异、表观遗传学的改变、转录后修饰或上述机制共同作用的结果。揭开肿瘤的复杂性就可以解释“为什么有些肿瘤对治疗特别抵抗”这一困扰很久的难题。相信随着肿瘤研究的不断深入,肿瘤患者终将迎来最佳生存的曙光。1肺肿瘤如果说2008年的肺癌治疗领域乏善可陈的话,在过去的2009年里,肺癌各领域的治疗,特别是化疗方面,都有令人耳目一新的进展。11化疗2009年在肺癌的维持治疗和一线治疗方面,均有多项研究取得了相当的进展,在二线治疗方面也有多项研究的结果值得关注。111维持治疗近年来,肺癌学界尝试将多种化疗和靶向药物用于维持治疗,包括继续一线双药化疗直至4~6个周期1,2、一线双药化疗中的某一种药物的维持治疗3、二线化疗药物的提前应用4以及将靶向治疗作为维持治疗5,6等,但这些研究大多仅取得了PFS的优势,而未在OS上有所突破。2009年美国临床肿瘤学会AMERICANSOCIETYOFCLINICALONCOLOGY,ASCO年会上公布的培美曲塞维持治疗7的结果令人鼓舞。培美曲塞维持治疗可显著延长NSCLC的OS从106个月延长至134个月,P0012,死亡风险降低21,这在包含各种特征患者的维持治疗研究中尚属首次报道。培美曲塞维持治疗的获益人群与病理类型相关,非鳞癌患者可获得显著的生存优势从103个月延长至155个月,P0002,而鳞癌患者无显著获益P0678。此外,培美曲塞维持治疗的安全性良好,3级以上不良反应的发生率均很低8。112一线治疗在肺癌一线治疗方面,一项重要的进展是IPASS研究9,10。这项由中国研究者发起的泛亚洲的开放、随机、多中心Ⅲ期临床试验探讨了一线应用EGFR2酪氨酸激酶抑制剂TYROSINEKINASEINHIBITOR,TKI治疗晚期NSCLC的疗效,首要研究目标为PFS。该研究共入组L217名初治晚期ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者,所有患者均为非吸烟或较少吸烟的腺癌患者。该研究将患者随机分成两组,分别接受吉非替尼或卡铂/紫杉醇一线治疗。结果表明,吉非替尼一线治疗较卡铂/紫杉醇双药化疗方案可明显提高PFS,两组的1年PFS分别为249和67风险比HAZARDRATIO,HR为074,95的可信区间CONFIDENCEINTERVAL,CI为065~085,P0001。对于可检测出的EGFR突变阳性患者,吉非替尼组的PFS较卡铂/紫杉醇组显著延长HR为048,95CI为036~064,P0001;而171例EGFR突变阴性患者的结果则恰好相反HR为285,95CI为205~398,P0001。该研究解答了困扰许多临床医师的一个问题,即究竟哪些晚期肺癌患者可以在不接受化疗的情况下,首先选择靶向药物治疗。2009年美国国家癌症综合网NATIONALCOMPREHENSIVECANCERNET2WORK,NCCN指南已明确EGFR突变阳性患者可首选吉非替尼治疗。另一项值得关注的研究是JMDB11。共126例亚裔NSCLC患者的亚组分析结果表明,培美曲塞顺铂组与吉西他滨顺铂组的OS无明显差异分别为171和165个月,但亚裔非鳞癌患者接受培美曲塞治疗后,生存期明显延长分别为212和177个月,提示培美曲塞联合含铂方案一线治疗晚期亚裔非鳞癌患者是可行的。2009年底,一项旨在比较培美曲塞顺铂与健泽顺铂一线治疗亚洲654肿瘤2010年6月,第30卷晚期肺癌患者的比较研究正在进行之中。113二线治疗二线治疗研究中较令人关注的是ZEAL12和ZODIAC13试验。这两项研究分别在二线治疗培美曲塞或多西他赛基础上联用多靶点药物VEGFR22、VEGFR23、RET和EGFR抑制剂凡德他尼VANDETANIB,并与单用化疗进行比较。结果显示,与单用培美曲塞相比,加用凡德他尼组的PFS和OS未有改善,多西他赛组的OS也未有改善,只有PFS略有增加。由此提示,单药化疗仍是目前二线治疗的标准治疗之一,未来期待在化疗联合靶向药物治疗复治患者以改善缓解率和生存期方面,会有新的突破。12棘皮动物微管相关蛋白样4/间变淋巴瘤激酶ECHINODERMMICROTUBULEASSOCIATED2PROTEINLIKE42ANA2PLASTICLYMPHOMAKINASE,EML42ALK融合基因14EML42ALK融合基因迄今已发现多种变异类型,均有生物学功能,表达产物为一种嵌合酪氨酸激酶。KWAK等15报道了一项针对ALK融合基因突变抑制剂PF202341066的Ⅰ期临床试验,19例晚期肺癌患者中有10例获得了部分缓解,总有效率为53。基于该研究良好的疗效及安全性,美国食品和药品管理局批准该药物可直接进入Ⅲ期临床试验。SHAW等16对141例EML42ALK融合基因阳性和阴性肺癌患者的治疗反应及生存率进行了分析,其中19例13为EML42ALK基因阳性患者,在这些患者中以年龄较轻和男性所占的比例较高,不吸烟或仅少量吸烟者EML42ALK基因阳性的可能性较大,其中18例患者为腺癌大部分为印戒细胞亚型。在发生转移的患者中,EML42ALK基因阳性与EGFR2TKI耐药相关。EML42ALK基因的发现很可能促使肺癌治疗向“个体化”目标更近一步。13肺癌新分期系统由于UICC第6版肺癌TNM分期系统不能全面反映全球肺癌的真实情况,因此自1998年起,国际肺癌研究协会分期委员会开始着手进行肺癌新分期系统的修订和病例收集工作。至2006年,在全球范围内包括北美洲、欧洲、亚洲和大洋洲的19个国家共收集了100869例肺癌患者的资料,其中有明确病理类型、分期、治疗及完整随访资料的新发病例为81015例58来自欧洲、21来自北美洲、14来自亚洲、7来自大洋洲,包括NSCLC患者67725例、小细胞肺癌患者13290例。2009年的世界肺癌大会正式公布了新的第7版肺癌分期系统。通过对资料完整的67725例NSCLC原发肿瘤与生存的关系进行分析,肺癌新分期系统的修改主要集中于T分期17,将T1分为T1A≤2CM和T1B2CM且≤3CM,将T2分为T2A3CM且≤5CM和T2B5CM且≤7CM,将7CM者定义为T3;同时,将原发肿瘤所在肺叶内发现结节由T4改为T3,同侧非原发肺叶内出现结节改为T4。N分期18的修改主要包括之前未对锁骨上和胸骨上窝淋巴结进行明确分组以区分胸内淋巴结,此次国际肺癌研究协会将其确定为第1组,同时明确各组淋巴结的界限。肺癌新分期系统将恶性胸腔积液和对侧肺内转移结节定义为M1A,其他肺外远处转移定义为M1B19。不过,肺癌新分期系统也存在不少问题亟待解决。近年来,分子生物学标志物对临床的指导意义已趋于明确,但在第7版分期系统中却并未涉及。自2009年开始,国际肺癌研究协会分期委员会将在世界范围内进行更大规模的肺癌数据收集,其中将包括中国5个肺癌中心的数据,以用于7年后第8版分期系统的制定。14早期肺癌的立体定向放疗目前NCCN指南已将立体定向放疗作为不能耐受手术的早期肺癌患者的推荐治疗方案,但立体定向放疗是否可以成为早期NSCLC治疗的新标准,目前尚存在争议。美国放射治疗肿瘤协作组0236研究的3年随访研究纳入T1/T2病变≤5CM或侵犯胸壁的T3病变≤5CM、病理证实为NSCLC以及因合并严重系统性疾病如肺气肿、心脏病和糖尿病等而无法耐受手术的患者。所有患者均接受剂量为60GY/3次的立体定向放疗。2004年5月2006年10月共入组59例患者,可评价疗效的55例患者的平均随访时间为481个月,3年总生存率为56,高于常规放疗30~50;且3和4级放疗不良反应的发生率很低,分别为13和4。基于该研究的良好疗效,推荐立体定向放疗应成为无法手术的早期肺癌的标准治疗。然而,需要指出的是,这些患者均为体弱或合并严重系统性疾病的患者,因此如何降低放疗带来的并发症,以及如何进一步界定手术特别是电视辅助胸腔镜与放疗患者的标准,还需通过进一步的研究予以说明。此外,早期肺癌的临床分期与外科病理分期的一致性问题也值得探讨,若对外科分期为有淋巴结转移的临床Ⅰ期患者进行立体定向放疗,显然会对生存期造成影响。15电视辅助胸腔镜在早期NSCLC中的地位早期NSCLC传统标准治疗方法为开胸肺叶切除术。近年来,电视辅助胸腔镜由于其创伤小、恢复快,已日益成为外科医师的选择。然而,胸腔镜能否取代传统的开胸手术,其安全性和疗效究竟如何,目前尚无定论。一项荟萃分析20汇集了21项符合标准的对照研究,共纳入2461名患者。该研究结果显示,754第6期陆舜,等2009年恶性肿瘤临床治疗新进展电视辅助胸腔镜手术与传统手术在延迟漏气、心率失常、肺炎、死亡率和局部区域复发率等方面,差异无统计学意义,但电视辅助胸腔镜手术可降低远处肿瘤复发率P003,改善5年死亡率P004。以上数据提示,电视辅助胸腔镜手术与传统肺叶切除术相比具有一定的优势,在经选择的早期患者中是可行的。2乳腺癌2009年度,乳腺癌治疗领域的新进展主要集中于老年乳腺癌辅助化疗、转移性乳腺癌的治疗、保乳治疗以及乳腺癌辅助治疗等方面。21老年乳腺癌辅助化疗无论是NCCN指南还是STGALLEN指南21,参考的临床前瞻性研究的主要人群均是70岁以下的患者。因此,有必要获得特定的临床资料以对老年乳腺癌患者的治疗进行指导。CALGB的Ⅲ期临床研究22针对老年患者接受联合化疗后发生胃肠反应和骨髓抑制等耐受不良的情况,作为非劣效性检验,设计了单药卡培他滨与标准的环磷酰胺联合甲氨蝶呤/氟尿嘧啶方案CMF或环磷酰胺联合多柔比星方案AC的对比研究,并以无病生存作为主要研究终点。3年的随访结果显示,单药卡培他滨组发生复发和转移的危险是联合化疗组的209倍95CI为138~317,P0001,死亡风险是联合化疗组的185倍95CI为111~308,P002。单药卡培他滨组和联合化疗组3年的无复发生存率分别为68和85,OS分别为86和91。相应地,单药卡培他滨组的不良反应确实较联合化疗组明显减轻,CMF组、AC组和单药卡培他滨组3及3级以上不良反应的发生率分别为70、60和34,3/4级血液学不良反应的发生率分别为52、54和2。由于该研究在2年随访时就出现了联合化疗组的疗效明显优于单药卡培他滨组的趋势,因此原定的600~1800例样本量在2年入组600例后即停止,证实目前的单药化疗即便在老年乳腺癌患者中,仍无法达到与标准联合化疗相等的疗效。USONCOLOGY9735研究23旨在Ⅰ~Ⅲ期浸润性乳腺癌中比较AC和TC多西他赛/环磷酰胺方案作为辅助化疗的疗效,属于探索非蒽环类辅助化疗可行性的前沿性研究,其中160例16为65~77岁的患者。7年的随访结果证实,TC方案较AC方案可提高6的无病生存率分别为81和75,P0033,提高5的OS87和82,P0032;65岁以下组和65岁以上组接受TC化疗的获益是相似的。在不良反应方面,5的AC老年组患者发生3/4级贫血,而TC老年组只有1;在没有预防性使用集落刺激因子和抗生素的前提下,发热性粒细胞缺乏更多发生于TC老年组8和4。由此可见,在同等病期的浸润性乳腺癌中,老年患者同样可以从目前循证医学证实的“最佳”辅助化疗方案中获益。虽然与西方国家相比,中国乳腺癌的流行病学呈现发病高峰年龄提前的趋势,但在人口老龄化的大环境下,优化老年乳腺癌患者的辅助治疗方案包括化疗、放疗、内分泌治疗和靶向治疗是迫在眉睫的任务。22转移性乳腺癌的治疗“三阴性”乳腺癌作为难治性乳腺癌,从辅助治疗到对复发和转移的治疗,始终是亟待突破的问题。聚腺苷二磷酸2核糖多聚酶POLYADENOSINEDIPHOSPHATE2RIBOSEPOLYMERASEENZYME,PARP是肿瘤细胞用于修复DNA损伤的物质,包括化疗药物引起的损伤。抑制PARP酶的药物可以损害这种自身修复机制,使肿瘤细胞对治疗更加敏感,并促进肿瘤细胞死亡,目前已在难治性乳腺癌的治疗中展现出一定的应用前景。一项Ⅱ期临床试验24对120例“三阴性”乳腺癌转移患者进行了单纯化疗卡铂健泽或加用试验性PARP抑制剂BSI2201的比较研究,结果显示加用BSI2201可使“三阴性”女性乳腺癌患者的无病生存期和OS分别从33个月和57个月延长至69个月和92个月。23保乳治疗目前,早期乳腺癌获诊的比例不断提高,因此保留乳房的概率也相应增加。然而,当前制约保乳治疗推广的原因之一是保乳手术后5周的全乳放疗加上1周至10D的肿瘤床加量放疗。鉴于放疗在降低局部控制率方面的重要贡献,目前只有对70岁以上、T1N0M0、且激素受体阳性的患者考虑以内分泌治疗替代全乳放疗25,而对其他患者并不推荐免除放疗。目前对于能否安全地缩短放疗的疗程,提高保乳治疗的可行性,是放射肿瘤学医师非常关注的问题。英国STARTB研究26在加拿大沿用多年的3周方案基础上,比较了早期浸润性乳腺癌保乳术后接受40GY/15次与常规50GY/25次全乳放疗的疗效;STARTA研究27则进一步比较了416GY/13次或39GY/13次与常规的放射治疗。结果发现,这3组时间2剂量方案在疗效和放射损伤方面与常规分割放疗的差异无统计学意义,其中低剂量组39GY/13次获得了令人满意的美容效果。如果在长期局部控制率方面能够不断得到随访更新资料支持的话,至少在一部分患者中将有望彻底改变沿用30余年的传统放疗方案。854肿瘤2010年6月,第30卷更有可能达到缩短保乳术后放疗疗程的方法是近年来不断得到研究的加速部分乳腺照射ACCELERATEDPARTIALBREASTIRRADIATION,APBI。部分乳腺照射的理论基础主要基于以下几个方面1至少有5项临床研究发现在没有接受放疗的患者中,同侧乳房内的复发大部分发生在原发肿瘤床附近28232,而患侧乳房内其他象限的复发则无差异;2在保乳术后,原发灶所在象限以外部位的复发率与对侧乳房乳腺癌的发生率相当,提示“肿瘤床外复发”更符合另一个原发肿瘤,而并非来源于原肿瘤床的残留,全乳放疗并未对这些新的原发肿瘤的发生和发展起到预防作用;3病理研究证实,即使乳腺癌获得广泛局部切除以后,术腔周围仍然存在亚临床病灶;4荟萃分析33结果显示,乳腺癌放疗组患者的非乳腺癌死亡率有增加趋势,因此减少不必要的正常组织的照射是提高乳腺癌患者长期生存的重要因素之一。2009年美国放射肿瘤学会发表了相关内容的共识,其中包括在临床试验以外可考虑直接接受APBI的低危患者必须同时符合以下条件年龄≥60岁的无BRCA1/2突变患者,单灶最大径≤2CM,切缘≥2MM,无脉管受侵和广泛导管内癌成分,激素受体阳性的浸润性导管癌或其他预后良好类型的浸润性癌,未接受新辅助化疗前提下腋窝淋巴结为阴性34。24乳腺癌辅助治疗纵览近年来开展的乳腺癌大规模辅助治疗研究,会发现一个不可避免的问题,即随着先前开展的临床研究结果的公布,一些进行中的研究出于医学伦理学原则而必须对已被本研究或其他研究证实为“劣效”的治疗组进行方案调整,使进入“劣效”组的患者可根据自愿的原则选择进入“优效”组。较典型的例子为BIG1298研究,该研究旨在比较来曲唑和他莫昔芬的疗效,包括单药组和分别以其中一个药物开始的序贯组。入组时间开始于1998年,由于2005年来曲唑新辅助治疗疗效优于他莫昔芬的结果得以公布,因此研究被揭盲,于是随机进入他莫昔芬组的患者中有25遵循自愿原则更换至来曲唑组。计划外治疗方案的变更必然影响疗效的比较。一方面,BIG1298研究仍然证实了即使他莫昔芬初始治疗2年后序贯至来曲唑,其疗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