ContourSe 微球联合碘油栓塞治疗大肝癌的初步临床研究.pdf

798ClinicalMedicalJournalofChina，2008Vo115，No6中国临床医学2008年12月第15卷第6期ContourSe微球联合碘油栓塞治疗大肝癌的初步临床研究论著杨积慧颜志平王建华罗剑钧陈颐王平刘清欣吴安乐。李说王永刚摘要目的：探讨ContourSe微球联合碘油动脉栓塞治疗大肝癌的临床应用价值。方法：19例大肝癌，其中常规肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗碘油廓清快的病例13例，初次治疗6例。常规动脉造影后行化疗栓塞。根据所用栓塞剂的不同分为2组，即(1)常规栓塞组(10例)：在肿瘤供血动脉灌注化疗药物后，注入超液化碘油和表柔比星制成的乳剂，然后用明胶海绵条栓塞供血动脉；(2)微球碘油栓塞组(9例)：微球作为辅助栓塞剂，超选择插管灌注化疗后，注入超液化碘油与ContourSe微球及袁柔比星混合制成的混悬剂，供血动脉近端用明胶海绵栓塞。CT随访肿瘤大小变化，肿瘤坏死程度，碘油沉积情况；对比不同栓塞方法对肝功能的影响；栓塞前后AFP变化以及并发症发生情况。结果：常规栓塞组术后肿瘤缩小3例，无变化5例，增大2例；微球碘油栓塞组术后肿瘤缩小6例，无变化1例，增大2例，其中2例部分坏死，3例近完全坏死。微球碘油栓塞治疗与常规栓塞治疗对肝功能的影响无显著差别；微球碘油栓塞组术前及术后1个月肝功能无显著差别；微球碘油栓塞组术后AFP下降5例，发生肝脓肿1例，无其他严重并发症。结论：应用ContourSe微球作为辅助栓塞剂对大肝癌进行化疗栓塞安全可行，近期效果良好，尤其适用于大肝癌的首次介入治疗。关键词肝癌；化疗栓塞；微球；碘油中图分类号R7357文献标识码APreliminaryClinicalStudyofTranscatheterArterialChemoembolizationwithContourSeMicrospheresandLipiodolinPatientswithLargeHepatocellularCarcinomaNGJihuiNZhipinwANGJianhuaLU0JianjunCHEN，ANGPin。LJUQinxinWUAnleLIShuoWNGYonggang1DepartmentofRadiology，FirstPeoplesHospital，ShanghaiJiaotongUniversity，SchoolofMedicine，Shanghai200080；2DepartmentofRadiology，ZhongshanHospital，FudanUniversity，Shanghai200032Abstract0bjective：Toevaluatetheclinicvalueoftranscatheterarterialchemoembolization(TACE)withContourSemicrosphereandlipiodolinpatientswithlargehepatocellularcarcinoma(HCC)Methods：Nineteenpatientswithlargehepatocellularcarcinomaincluding13patientswithpoorlipiodoldepositionafterroutineTACEweretreatedwithtwodifferentchemoembolizationprotocolsGroup1(，210)，chemotherapyandemulsionoflipiodolandEADMfollowedbygelfoampledgersandgroup2(n9)，chemotherapyandslurryoflipiodol，ContourSe(300500m)andEADMfollowedbygelfoampledgersTumorneerosis，maximumtumordiameterandlipiodoldepositionwerefollowedupbyCTPostembolizationsyndrome，complication，AFPandliverfunctionexaminationwereassessedResults：Maximumtumordiameterreductionsweredetectedin3casesforgroupland6casesforgroup2Completenecrosiswasfoundin3casesforgroup2，andpartialnecrosisin2casesforgroup2CornpletecompactlipiodoldepositionwasfoundinthetumorswithlipiodolfillingdefectafterroutineTACEin1caseforgroup2Nosignificantdifferenceinthechangeofliverfunctionexaminationwasdetectedbetweenpreandpostembolizationandbe-tweenthetwogroupsAFPleveldecreasedin4casesforgroup1and5casesforgroup2Liverabcesswasfoundinonecaseforgroup2Conclusion：ContourSemicrospheresasadjuvantembolicagentshadgoodearlyresponseinTACEoflargeHCCTACEwithuseofContourSeforlargeHCCisfeasibleTheoptimalindicationforuseofContourSeisthefirstinterventionaltherapyforlargeHCCKeyWordsHepatocellularcarcinoma；Chemoembolization；Microspheres；Lipiodol原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一。经导管动脉化疗栓塞(TACE)被许多医学中心确认为不可作者单位：1上海交通大学附属第一人民医院放射科，上海200080；2复旦大学附属中山医院放射科，上海200032切除肝癌的常规治疗方案。经导管行亚肝段或者超选择性化疗栓塞已成功用于治疗小肝癌，并可获较高的生存率。但是经导管化疗栓塞治疗大肝癌时由于易发生严重不良反应而受到限制。在肿瘤栓塞术中不用化疗药物将显著减少不良反应和患者的中国临床医学2008年12月第15卷第6期ClinicalMedicalJournalofChina，2008Vo115，No6799不适l3。随着栓塞材料的发展，微球作为一种栓塞剂，因其具有光滑亲水的表面和最小的聚集性而逐渐被应用于肿瘤的栓塞治疗，并被证明较以往的栓塞颗粒能栓塞至更末梢血管从而更能减少肿瘤血供。因此，我们设想通过应用微球，增加碘油化疗药物乳剂与肿瘤接触时间，在增加疗效同时减少碘油及化疗药物的用量，消除大量碘油化疗药应用于大肝癌治疗的危险性。基于此设想本研究通过联合应用ContourSe微球、超液化碘油及表阿霉素治疗不可切除大肝癌，评估其安全性及短期疗效。1资料与方法11栓塞材料BostonScientific公司生产的ContourSe微球，大小为300500m。12研究对象经临床检查、甲胎蛋白(AFP)测定及影像学检查诊断的原发性肝癌，首次治疗或者至少行常规TACE1次病灶碘油廓清快的病例，造影显示为富血供病灶，肝功能ChildPuph分级为AB级。共19例，其中常规TACE治疗碘油廓清快的病例13例，首次治疗6例。男性15例，女性4例，年龄4475岁(平均567岁)，患者原发病灶直径72Ocm，子病灶4个，直径12em，肺转移2例，TNM分期IIIIV期。术前均签署知情同意书。13造影和治疗器材数字减影血管造影机(AdvantaxDLX，GE，USA)，普通导管(4FRH导管，Cordis，USA)，Renegade微导管(BCS，USA)，优维显(300mgmL。)，超液化碘油(LUF)(Labora-toireGuerbet，Roissy，France)，FUDR，卡铂，PVA微球(ContourSe)：300500m。14治疗方法利多卡因局麻下行股动脉穿刺，置入动脉鞘，在DSA引导下导人4FRH导管，行肝动脉造影。如果发现肿瘤染色不完全则根据CT片分析可能存在的其他供血动脉，行膈下动脉，肠系膜上动脉及肾动脉等造影，在证实参加肿瘤供血的动脉后则超选择插管至肿瘤供血动脉，必要时使用微导管，再行造影确认无动静脉瘘及分支供血脊髓等禁忌证后行TACE。为增加可比性，本研究所选患者栓塞前均行动脉灌注化疗，并且灌注药物及剂量均统一为FUDR10，CBP04。根据使用栓塞剂的不同，患者按入院次序随机分为2组：(1)常规栓塞组(10例)经动脉灌注化疗后，将表柔比星50mg与超液化碘油515mL制成乳剂，在透视监视下缓慢注入，最后用明胶海绵条栓塞供血动脉；(2)微球碘油组(9例)联合使用微球和碘油。常规动脉灌注化疗后，将表柔比星50mg，超液化碘油10mL和ContourSe微球(300500txm)10g充分混合制成混悬剂，经供血动脉注入利多卡因1mL后，用5mL注射器将混悬剂在透视监视下缓慢注入。栓塞至碘油充填完全、手推造影示肿瘤血供中断为止，最后在肿瘤供血动脉近端用明胶海绵条行加强栓塞。以上2组患者如肝内存在多发转移灶，则在主病灶栓塞处理完毕后，用普通导管或微导管再超选择插管至子灶的供血动脉，分别应用所在组别的栓塞剂行栓塞治疗。15评价方法151病灶对治疗的反应主要通过栓塞治疗前后1个月的增强CT片了解病灶的以下几个方面：(1)肿瘤最大径的变化；(2)肿瘤坏死程度。栓塞后肿瘤低密度且增强后无明显强化的部分或联合使用碘油者碘油密实沉积的部分或磁共振T1T2加权均为低信号或液体信号的部分判断为坏死部分。根据坏死范围的大小区分为：完全坏死(肿瘤100坏死)；近完全坏死(909900坏死)；部分坏死(509O坏死)。152栓塞治疗前后肝功能的变化。153栓塞治疗术前及术后1个月血清AFP的变化。154栓塞后血管再通情况(以再次人院时血管造影结果评价)。155栓塞术后临床症状的改善(包括精神状况、食欲、疼痛、睡眠情况等)。156栓塞术后的反应(即栓塞综合征、包括腹痛、体温超过38和呕吐)。2结果21肿瘤大小及坏死程度的变化微球碘油栓塞治疗1个月后增强CT随访示肿瘤缩小6例，无变化1例，增大2例，肿瘤最大径缩小043cm，原碘油沉积不良部位碘油致密沉积1例(图1)。有1例患者肿瘤完全坏死液化合并感染形成肝脓肿，残留肿瘤实质碘油致密沉积，该患者行经皮肝穿刺引流后，病灶进一步缩小，只残留部分碘油致密沉积实质(图3)。4个子灶坏死或碘油沉积良好2个(图2)。常规栓塞组主病灶缩小3例，无变化5例，增大2例。原碘油沉积不良部位碘油沉积致密者3例。22栓塞前后肝功能的变化(表1)23AFP的变化微球碘油组术后1个月AFP下降5例，无变化3例，上升1例。在AFP无变化的病例中2例为AFP值正常者，1例为病灶对治疗反应不明显者。AFP上升者发现肺部出现转移灶。800ClinicalMedicalJournalofChina，2008Vo115，No6中国临床医学2008年12月第15卷第6期lAlBlC1DlElF图1患者行常规TACE术后随访示病灶上半部碘油已廓清(图1A)，病灶下半部碘油沉积较致密(图1B)，增强后显示肿瘤实质部分强化明显，其外侧部分坏死区未见强化(图1C)。该患者用Con-tourSe微球(300500m)+碘油对廓清快的病灶区行栓塞治疗后复查示除坏死区域外。肿瘤实质区碘油沉积良好且廓清速度明显减慢。(图1D为微球栓塞后1个月复查片：图1E为微球拴塞后3个月复查片；图1F为微球栓塞后5个月复查片)图2肝右叶巨块结节型肝癌患者，动脉期明显强化(图2A，2B)，用300500)tm微球+碘油栓塞后1个月复查，巨块灶及其下方结节灶碘油沉积密实，病灶明显缩小(图2C、21)。3A3B3C平扫动脉期门脉期图33A：患者介入术前TCT检查示肝脏右前叶及左内叶见一巨块型肝癌，肿块血供丰富，动脉期强化明显。境界较清。此时AFP为l7255ngmL。3B：患者应用ContourSe微球联合碘油栓塞术后一直发热1个月余，最高达40C，血白细胞264X10。L，中性粒细胞占956。行CT检查示肝癌大块坏死液化形成肝脓肿，残留肿瘤实质碘油致密沉积。此时AFP为1862ngmL。3c：患者行经皮经肝脓肿穿刺引流3d后复查CT示肝内液化坏死物基本引流干净，残留肿瘤实质碘油致密沉积。该患者引流术后体温渐下降至正常，血象也回复正常，于1个月后拔管。24栓塞术后反应及并发症所有患者术中均未出现腹痛。1例患者术后出现严重腹痛伴有呕吐，经对症处理2d后好转。1例患者术后出现右肩部不适。有6例患者术后发热超过38，发热持续412d。有1例患者术后持续发热，体温最高达40C伴血象白细胞计数增高，CT检查示肿瘤大块坏死、液化伴感染形成肝脓肿，予穿刺引流及抗感染治疗后痊愈。未发生胆囊、胃肠及肺梗死。无病例出现急性肝功能衰竭。表1微球碘油栓塞组与常规栓塞组治疗前与治疗后1个月肝功能比较注：组内比较采用配对t检验；两组间比较对差值行两独立样本z检验。3讨论31ContourSe微球的特点以PVA为基质制成的ContourSe微球是一种永久性栓塞剂，无毒性，组织相容性好，表面光滑亲水，颗粒规则均匀，不易聚中国临床医学2008年12月第l5卷第6期ClinicalMedicalJournalofChina，2008Vo115，No6801集，其体积可以被压缩3O从而易于通过管径较小的微导管。ContourSe微球仅栓塞肿瘤的微小血管，而对较大的肿瘤血管和肝动脉无栓塞作用，保留了主要血管的通畅，不影响再次介入治疗，是目前比较理想的栓塞材料。32ContourSe微球的粒径选择及使用方法动物实验提示直径小于200m的肝内动脉多为功能性的终末动脉，所以栓塞200m以下的动脉将引起肝梗死，无肝内侧支形成，而要彻底栓塞肿瘤终末动脉的栓塞剂应小于200m。有报道用40-120m微球栓塞肝癌导致3例并发肺梗死而死亡。为减少胆道并发症和微球经动静脉瘘进入体循环的机会，有学者认为直径300500m的微球比较安全。为安全起见本研究应用的微球直径范围为3005()()m，患者未出现胆道坏死、顺行性异位栓塞及肝梗死等并发症，并且患者肿瘤直径明显缩小，栓塞后肿瘤坏死明显，部分患者几乎完全坏死，提示300500m直径微球在兼顾安全性的同时又有良好的栓塞效果。ContourSe微球是一种被动靶向制剂，通过超选择插管可达到二级靶向水平，由于不能被正常肝组织吸收，显影差，所以导向性不如碘油，而对正常肝组织的损伤较碘油重。因此，我们提倡应用微导管超选择插管，应于透视监视下缓慢注入微球，即时观察流速，在流速减慢时相应减慢注射速度，栓塞程度以肿瘤血管血流速度减慢即可，应于肿瘤血管完全闭塞前结束注射，否则易致反流而造成正常肝组织的微小血管永久性闭塞。33应用微球行肝癌栓塞治疗的适应证及疗效本组选择的病例为碘油廓清快及初次治疗的大肝癌患者。在TACE治疗中，碘油沉积程度是影响疗效的一个重要因素。部分大肝癌经TACE治疗后碘油沉积不良，严重影响疗效。我们考虑对于此类患者加用微球进行栓塞，可以在微循环水平阻断血供，肿瘤难以从侧支循环获得血供，增加碘油在肿瘤血管内的存留时间，减少碘油冲刷，从而使肿瘤细胞缺血缺氧时间延长，细胞进入不可逆损伤状态后碘油即可能长时间存留。本组用ContourSe微球和碘油联合栓塞治疗3例常规TACE后碘油沉积不良的病例，1例碘油密实沉积，初步显示疗效。使用ContourSe微球栓塞肿瘤应注意早期应用，在第1次治疗时，肿瘤多具有丰富的血供，瘤内可以存留较多的碘油药物及微球，并反流较少，多次TACE治疗后，肿瘤可以由多血供变成乏血供，再使用微球栓塞，可造成较多反流而增加肝功能损害程度，从而影响患者的生存时问。基于此，本组共6例首次治疗患者，肿瘤最大径平均缩小16cm，肿瘤主灶2例部分坏死，3例近完全坏死，1例变化不明显，从而初步证明ContourSe微球适用于大肝癌的首次治疗。综合本研究结果我们认为微球碘油联合栓塞肝癌的最佳适应证是大肝癌的首次介入治疗，对于碘油沉积不良的大肝癌病例可以尝试应用微球碘油联合栓塞。34碘油微球联合栓塞治疗肝癌的安全性ContourSe微球是一种被动靶向制剂，对正常肝组织的损伤较碘油重。本研究表明微球碘油联合栓塞前后肝功能转氨酶差值与常规栓塞组比较无统计学差异(P005)，说明超选择插管可以使微球对肝功能的损伤得到控制，同时发现微球碘油栓塞组术后的7-GT明显较术前下降，我们认为这是术后肿瘤缩小对局部胆管压迫减轻所致。本组患者未出现肝功能衰竭的情况，在经过保肝处理1个月后复查肝功能已恢复到术前水平。此外，本组除1例患者肿瘤大片坏死液化伴感染形成肝脓肿经穿刺引流后痊愈外，未出现文献报道的胆囊梗死、肝脏梗死、肝功能衰竭、胃肠道梗死等并发症，说明只要注意超选择插管，正确应用微球栓塞技术，使用ContourSe微球及碘油联合栓塞肝癌是安全的。总之，ContourSe微球作为辅助栓塞剂对大肝癌进行化疗栓塞具有良好的近期效果，安全可行，其最佳适应证是大肝癌的首次介入治疗。参考文献1TakayasuK，MuramatsuY，MaedaT。eta1TargettransarterialoilychemoembolizationforsmallfociofhepatocellularcarcinomausingaunifiedhelicalCTandangiographysystem：analysisoffactorsaffecting