rhIL-2 治疗肾癌肺转移的Ⅲ 期临床研究中期总结.pdfrhIL-2 治疗肾癌肺转移的Ⅲ 期临床研究中期总结.pdf

收藏 分享

资源预览需要最新版本的Flash Player支持。
您尚未安装或版本过低,建议您

肿瘤学杂志2008年第14卷第5期JOURNALOFONCOLOGY,2008,VOL14,NO5RHIL2治疗肾癌肺转移的Ⅲ期临床研究中期总结斯璐,廉红云,盛锡楠,迟志宏,袁香庆,崔传亮,郭军北京大学临床肿瘤学院,北京肿瘤医院,北京市肿瘤防治研究所,北京100036摘要目的观察重组人源化白细胞介素2RHIL2皮下注射治疗肾癌肺转移的疗效及其安全性。方法经病理确诊的17例肾透明细胞癌术后肺转移患者,RIL2皮下注射治疗至少2个周期,分析总有效率ORR,无疾病进展生存PFS,总生存OS和毒副反应。结果17例患者中,完全缓解CR1例,部分缓解PR2例,病情稳定SD8例,疾病进展PD6例,全组有效率176,疾病控制率647;中位随访时间78个月2117个月,6个月PFS比例为609/15;严重毒副反应≥3度少见。结论白细胞介素2治疗肾癌肺转移有一定的疗效,大部分患者能够耐受毒副反应。主题词白细胞介素2;肾肿瘤;肺转移中图分类号R73711文献标识码A文章编号1671170X200805036604METAPHASEⅢSTUDYOFRECOMBINANTHUMANINTERLEUKIN2INTHETREATMENTFORRENALCELLCARCINOMAWITHLUNGMETASTASISSILU,LIANHONGYUN,SHENGXINAN,ETALBEIJINGCANCERHOSPITAL,BEIJINGINSTITUTEFORCANCERRESEARCH,BEIJING100036,CHINAABSTRACTPURPOSETOINVESTIGATETHEEFFICACYANDSAFETYOFSUBCUTANEOUSINJECTIONOFRECOMBINANTHUMANINTERLEUKIN2RHIL2INTHETREATMENTFORRENALCELLCARCINOMAWITHLUNGMETASTASISMETHODSSEVENTEENCASESPATHOLOGICALLYPROVEDRENALCLEARCELLCARCINOMAWITHLUNGMETASTASISRECEIVEDATLEAST2CYCLESOFSUBCUTANEOUSINJECTIONOFRHIL2THEOVERALLRESPONSERATEORR,PROGRESSIONFREESURVIVALPFS,OVERALLSURVIVALOSANDTOXICITYWEREANALYZEDRESULTSTHEOVERALLRESPONSERATEWAS176,INCLUDING1CASECOMPLETERESPONSECR;2,PARTIALRESPONSEPR;8,STABLEDISEASESD,AND6,PROGRESSIONDISEASEPDTHEDISEASECONTROLRATEWAS647THEMEDIANFOLLOWUPWAS78MONTHS2117MONTHSTHE6MONTHPFSWAS609/15SEVERETOXICITY≥3GRADEWASRARECONCLUSIONSTHISSTUDYCONFIRMSTHATSUBCUTANEOUSRECOMBINANTHUMANINTERLEUKIN2TREATMENTCOULDBENEFITRENALCELLCARCINOMAWITHLUNGMETASTASISTHETOXICITYWASTOLERABLESUBJECTWORDSINTERLEUKIN2;RENALNEOPLASMS;LUNGMETASTASIS转移性肾癌预后差,中位生存约1年,5年生存率520;其中肺是最常见的远处转移部位,发生于5060的患者,预后相对肝、脑等转移者较好1。转移性肾癌对放化疗均不敏感,生物治疗和靶向治疗是目前的主要治疗手段,如高剂量白细胞介素2、索拉芬尼、舒尼替尼、雷帕霉素抑制剂CCI779和贝伐单抗等均为NCCN推荐的一线治疗方案。高剂量白细胞介素2客观有效率1525,完全缓解率约35;与靶向药物相比,其优势表现为有效持续时间长,报道的最长PFS时间达80个月,目前尚无可靠的生物学指标来筛选这部分可能获益的患者,临床常用于体能状况好的患者2。国内尚无高剂量或较高剂量白细胞介素2应用于肾癌肺转移治疗的相关报道。本文总结了北京肿瘤医院入组沈阳三生Ⅲ期临床试验的17例肾癌肺转移的中期研究结果。收稿日期20071228专题报道366肿瘤学杂志2008年第14卷第5期表1患者一般资料例项目性别男性女性年龄岁60≥60术时分期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期肺转移灶个数4≥4是否一线治疗是否二线ECOG01既往治疗生物化疗放射治疗干扰素未治疗例数14312574331161071165183百分比824176806294412235176176647353588412647353294594711761材料与方法11临床资料研究设计及入选标准前瞻性单组开放临床试验,2006年12月2007年9月入组患者17例,随访时间截止至2007年11月。入组标准①肾癌切除术后患者,病理组织学确诊为肾透明细胞癌;②仅存在肺转移,存在可测量病灶;③无白细胞介素2治疗史;④体能状况好ECOG评分0或1;⑤心肝肾等主要脏器功能正常;⑥预计生存期超过6个月。17例患者中,一线治疗10例,二线治疗7例,男性14例,女性3例,中位年龄为52岁3469岁,中位术后无病生存期DFS为5个月078个月,平均治疗周期数为241078,平均转移灶个数为3224,治疗前乳酸脱氢酶LDH水平仅2例升高,HGB低于正常值的仅4例。见表1。治疗方法药物由沈阳三生公司提供,单药重组人源化白细胞介素2RHIL2皮下注射治疗至少2周期,每周期共8周,第1周接受RHIL2350万IU/M2,Q12HD15,后5周350万IU/M2,QD,D15,休息2周后重复。每周期进行评效,2个周期有效或稳定的患者可继续选择第3个周期治疗。3度及3度以上毒副反应需行药物剂量调整。12毒副反应及疗效评价根据NCI毒性分级NCICTC30分为15级。疗效评价采用RECIST标准。研究终点为总有效率ORR,无疾病进展生存PFS,总生存OS和毒性。13统计学处理所有数据应用SPSS140统计软件进行统计分析。KAPLANMEIER方法生成生存曲线,P值比较用LOGRANK法。计量资料用XS或中位数95可信区间或范围表示。显著性水准Α为005。2结果21客观疗效17例患者中,完全缓解CR1例59,部分缓解PR2例117,病情稳定SD8例471,疾病进展PD6例353,全组有效率176,疾病控制率CRPRSD647;根据患者年龄60岁和≥60岁、ECOG评分0和1、转移病灶数4和≥4、DFS时间5个月和≤5个月进行分层分析,有效率和疾病控制率均没有显著性差异。22生存情况本组随访率100,中位随访时间78个月2117个月,6个月PFS比例为609/15,根据年龄、ECOG、转移病灶个数、DFS、分期等进行分层分析图14,其中ECOG评分为0的PFS比例明显高于ECOG为1的患者P0003,转移病灶4个的PFS比例明显高于≥4个转移灶的P0048、DFS时间5个月的PFS比例明显高于≤5个月的患者P0019。≥60岁的老年人PFS比例高于60岁的367肿瘤学杂志2008年第14卷第5期JOURNALOFONCOLOGY,2008,VOL14,NO5患者P0063,但差异不显著。截至2007年11月,全组17例患者全部存活,进展患者6例。23毒副反应全组患者均进行了毒副反应的评价具体见表2,毒副反应主要为乏力、发热、注射部位的皮下结节、皮疹及皮肤脱屑、肾功损伤、血糖升高、血压升高等,大部分为轻中度,3度以上毒副反应少见,1例发生药物性糖尿病。毒副反应大多为用药后2周内出现,对症治疗能缓解。共有3例进行了药物剂量调整,2例因为轻度肾功能不全,调整剂量后肾功能恢复;1例出现药物性糖尿病,调整剂量后未恢复,需要胰岛素治疗。3讨论肾癌主要的病理类型为透明细胞癌,占7585,对生物治疗敏感。手术切除后,2030患者局部复发,3040发生远处转移。肺是最常见的远处转移部位,发生于5060的患者1。术后中位复发时间为12年;多数在3年内复发。无病期越长,生存期越长。转移性肾癌对放化疗等治疗不敏感,因此预后较差,中位生存期仅13个月3。近年来,干扰素、白细胞介素2、疫苗、树突状细胞、靶向治疗等在肾癌治疗中取得了许多进展。尤其是靶向治疗,毒副反应少,疾病控制率高,有着广阔的应用前景,但与索拉芬尼PFS时间55个月,舒尼替尼11个月和CCI779的37个月相比,白细胞介素2的治疗反应时间最长46,因此仍然有广阔的应用前景。1992年美国FDA批准高剂量IL2PROLEUKIN用于晚期肾癌的治疗。FYFE等较早开始应用高剂量IL2治疗晚期肾癌,观察患者255例,剂量60万IU/表2全组研究观察到的毒副反应例项目发热乏力水肿食欲减退ALT或AST升高胆红素升高皮疹/脱屑呼吸困难血糖升高恶心尿素氮升高肌酐升高高血压ⅠⅡⅢⅣ总计百分比2743368022382104132160120415201000100020000000001000017135757141446113100076429441229441282359235235352647176368肿瘤学杂志2008年第14卷第5期KG或72万IU/KG,15MIN内静脉滴注,每8H给药持续5D,休息59D后再次给予第2个周期,有效的患者可每612周重复治疗。临床试验显示客观有效率达14CR5,PR9,中位生存时间163个月7,长期随访显示治疗有效的患者中位持续时间为54个月,CR患者的中位持续时间超过80个月,部分患者长期无病生存2,因此被认为是目前惟一能够治愈转移性肾癌的疗法。但由于可能引起严重的渗漏综合征,治疗相关的死亡率达47,因此其应用受到一定的限制。国外大量研究发现通过改变给药途径,如采用皮下注射,以及降低给药剂量,如中低剂量,疗效无显著差异,但其毒副反应明显降低,明显提高了患者治疗的耐受性810。本组研究了国产沈阳三生重组人源化IL2皮下注射治疗17例肾透明细胞癌肺转移患者的疗效及安全性,其客观有效率为176,1例CR,PR117,SD471,疾病控制率CRPRSD647。本组研究有效率和疾病控制率与年龄、ECOG评分、DFS时间、转移个数、术时分期无明确相关性,可能与病例数过少相关。本组随访时间截至2007年11月1日,中位随访时间78个月。全组17例患者全组存活,进展患者6例。全组患者中位PFS时间及中位总生存期未达到。其中15例患者可统计6个月无进展生存,其中6例已发生进展,6个月PFS比例为609/15。根据年龄、ECOG、转移病灶个数、DFS、分期等进行分层分析,其中ECOG评分为0的PFS比例明显高于ECOG为1的患者P0003,转移病灶4个的PFS比例明显高于≥4个转移灶P0048,DFS5个月患者PFS比例明显高于DFS≤5个月的患者P0019。≥60岁的老年人PFS比例高于60岁的患者P0063,但没有统计学差异。HUDES等11总结了肾癌预后不良的6个因素,已被写入NCCN肾癌2007年第3版,包括①LDH15倍正常值高限;②HGB正常值低限;③校准血钙10MG/DL25MMOL/L;④初始诊断与发生转移的时间小于1年;⑤KPS评分≤70;⑥转移灶≥2个,具备3个或3个以上因素的患者生存期短。该研究中患者LDH、HGB异常仅为少数,且程度较轻,血钙浓度基本正常,同时具备3个不良因素的患者全部在6个月内出现进展。同时在单因素分析中,转移灶的个数选择4,DFS时间选择5个月时分别比较PFS才有意义,与HUDES等的预后因素不符,可能与本组患者只有肺转移相关。与国外临床研究9,10相比,给药方式与剂量类似,其客观有效率相似。本组皮下注射IL2毒副反应发生率和程度与国外报道相似9,10大部分为轻中度,3度及3度以上的严重毒副反应少见。常见的毒副反应为发热100、皮疹823、乏力764、肌酐升高647等,停药后可逆。本组1例患者发生药物性糖尿病,该患者有患糖尿病高危因素腹型肥胖、高脂血症和糖尿病家族史,可能已存在糖耐量受损。综上所述,重组人源化白细胞介素2治疗肾透明细胞癌肺转移,在中国人群中有一定疗效,毒副反应能耐受。分析治疗获益患者,是否存在与国外相类似的治疗敏感预后因素8,或者中国人群特异性的指标,另外与其它生物治疗联合或与靶向药物的联合或序贯使用,仍需更深入的研究。参考文献1ROUVIREO,BOUVIERR,NGRIERS,ETALNONMETASTATICRENALCELLCARCINOMAISITREALLYPOSSIBLETODEFINERATIONALGUIDELINESFORPOSTTREATMENTFOLLOWUPJNATCLINPRACTONCOL,2006,342002132FISHERRI,ROSENBERGSA,FYFEGLONGTERMSURVIVALUPDATEFORHIGHDOSERECOMBINANTINTERLEUKIN2INPATIENTSWITHRENALCELLCARCINOMAJCANCERJSCIAM,2000,6SUPPL1S55S573COHENHT,MCGOVERNFJRENALCELLCARCINOMAJNENGLJMED,2005,35323247724904ESCUDIERB,SZCZYLIKC,EISENT,ETALRANDOMIZEDPHASEⅢTRIALOFTHERAFKINASEANDVEGFRINHIBITORSORAFENIBBAY439006INPATIENTSWITHADVANCEDRENALCELLCARCINOMARCCJJCLINONCOL,2005,23SUPPL13805MOTZERRJ,HUTSONTE,TOMCZAKP,ETALPHASEⅢRANDOMIZEDTRIALOFSUNITINIBMALATESU11248VERSUSINTERFERONALFAIFNΑASFIRSTLINESYSTEMICTHERAPYFORPATIENTSWITHMETASTATICRENALCELLCARCINOMAJJCLINONCOL,2006,2418SUPPLABSTRLBA36HUDESG,CARDUCCIM,TOMCZAKP,ETALAPHASEⅢ,RANDOMIZED,3ARMSTUDYOFTEMSIROLIMUSORINTERFERONALPHAORTHECOMBINATIONOFTEMSRIFNINTHETREATMENTOFFIRSTLINE,POORRISKWITHADVANCEDRENALCELLCARCINOMAADVRCCJJCLINONCOLPROCANNSOCCLINONCOL,2006,2418SUPPLABSTRLBA47GEERTSENPF,GOREME,NEGRIERS,ETALSAFETYANDEFFICACYOFSUBCUTANEOUSANDCONTINUOUSINTRAVENOUSINFUSIONRHIL2INPATIENTSWITHMETASTATICRENALCELLCARCINOMAJBRJCANCER,2004,906115611628DONSKOVF,VONDERMAASEHIMPACTOFIMMUNEPARAMETERSONLONGTERMSSURVIVALINMETASTATICRENALCELLCARCINOMAJJCLINONCOL,2006,2413199720059LOPEZHANNINENE,KIRCHNERH,ATZPODIENJINTERLEUKIN2BASEDHOMETHERAPYOFMETASTATICRENALCELLCARCINOMARISKSANDBENEFITSIN215CONSECUTIVESINGLEINSTITUTIONPATIENTSJJUROL,1996,1551192510TOURANIJM,LUCASV,MAYEURD,ETALSUBCUTANEOUSRECOMBINANTINTERLEUKIN2IL2INOUTPATIENTSWITHMETASTATICRENALCELLCARCINOMARESULTSOFAMULTICENTERSCAPP1TRIALJANNONCOL,1996,7552552811HUDESG,CARDUCCIM,TOMCZAKP,ETALTEMSIROLIMUS,INTERFERONALFA,ORBOTHFORADVANCEDRENALCELLCARCINOMAJNENGLJMED,2007,3562222712281369
编号:201312191514227219    类型:共享资源    大小:451.24KB    格式:PDF    上传时间:2013-12-19
  
5
关 键 词:
管理 组织 经营
  人人文库网所有资源均是用户自行上传分享,仅供网友学习交流,未经上传用户书面授权,请勿作他用。
关于本文
本文标题:rhIL-2 治疗肾癌肺转移的Ⅲ 期临床研究中期总结.pdf
链接地址:http://www.renrendoc.com/p-247219.html

当前资源信息

4.0
 
(2人评价)
浏览:19次
abaodong上传于2013-12-19

官方联系方式

客服手机:17625900360   
2:不支持迅雷下载,请使用浏览器下载   
3:不支持QQ浏览器下载,请用其他浏览器   
4:下载后的文档和图纸-无水印   
5:文档经过压缩,下载后原文更清晰   

相关搜索

精品推荐

相关阅读

人人文库
关于我们 - 网站声明 - 网站地图 - 资源地图 - 友情链接 - 网站客服客服 - 联系我们

网站客服QQ:2846424093    人人文库上传用户QQ群:460291265   

[email protected] 2016-2018  renrendoc.com 网站版权所有   南天在线技术支持

经营许可证编号:苏ICP备12009002号-5