ROC 曲线评价3 项标记物诊断子宫内膜异位症的价值.pdf

国际妇产科学杂志2010年4月第37卷第2期JIntObstetGynecol袁April2010袁Vol.37袁No.2子宫内膜异位症渊endometriosis袁EMs冤发病机制迄今为止尚未完全阐明袁目前虽然国内外大多数学者公认腹腔镜是诊断EMs的野金标准冶咱1暂袁但腹腔镜有创伤性袁价格昂贵袁需一定设备和技术袁作为常规诊断手段不能普及遥20世纪80年代中后期袁CA125广泛用于检测EMs和监测疾病发展咱2暂袁但低灵敏度限制了其诊断价值袁且不具有特异性遥许多研究表明袁EMs发生发展与患者腹腔液的免疫过程有关遥国外学者应用ROC曲线研究认为袁腹腔液肿瘤坏死因子渊TNF冤或血清白细胞介素6渊IL-6冤可作为EMs诊断指标咱3暂遥国内少见报道遥本研究为寻找对EMs有诊断价值的标记物袁选择IL-6袁TNF-琢及CA125这3项指标进行研究袁为今后临床诊断尧治疗提供可靠依据遥资料与方法一尧研究对象选择2005年11月要2006年7月在昆明医学院第一附属医院妇科开腹术后病理检查诊为EMs的40例患者为EMs组袁同期入院经术后病理检查诊为单纯性卵巢囊肿34例患者论著ROC曲线评价3项标记物诊断子宫内膜异位症的价值李云霞徐琳苏玉林揖摘要铱目的院比较子宫内膜异位症渊EMs冤标记物的诊断价值遥方法院选择开腹术后病理检查诊为EMs的40例患者为EMs组袁同期入院经术后病理检查非EMs者34例为对照组遥分别采用放射免疫法及免疫放射法测定血清及腹腔液中白细胞介素6渊IL-6冤尧肿瘤坏死因子琢渊TNF-琢冤和CA125血清浓度和腹腔液浓度袁绘制EMs组IL-6袁TNF-琢和CA125血清浓度和腹腔液浓度的ROC曲线袁计算曲线下面积遥结果院淤EMs组3项标记物的血清浓度高于对照组袁组间比较差异均有统计学意义渊约0.05冤遥于EMs组腹腔液IL-6和TNF-琢浓度分别高于对照组袁组间比较差异有统计学意义渊约0.05冤曰而EMs组腹腔液中CA125的浓度与对照组比较差异无统计学意义渊跃0.05冤遥盂EMs组血清3项标记物浓度与对应腹腔液中浓度无线性相关性渊跃0.05冤遥榆EMs组腹腔液TNF-琢尧血清TNF-琢尧血清CA125尧腹腔液IL-6尧血清IL-6尧腹腔液CA125的ROC曲线下面积分别为0.902袁0.856袁0.790袁0.778袁0.700和0.403遥结论院腹腔液TNF-琢有望成为临床诊断EMs更有价值的指标遥揖关键词铱子宫内膜异位症曰肿瘤坏死因子琢曰白细胞介素6曰CA-125抗原曰ROC曲线TheApplicationofROCCurvetoAppraisingthePrognosisValueofThreeMarkersinEndometriosisLIYun-xia,XULin,SUYu-lin.DepartmentofGynecologyandObstetricalofthePeople忆sHospitalofXishanDistrictofKunming,Kunming650100,China渊LIYun-xia冤；DepartmentofGynecologyoftheFirstAffiliatedHospital,KunmingMedicalCollege,Kunming650032,China渊XULin冤；DepartmentofNucleonicsoftheFirstAffiliatedHospital,KunmingMedicalCollege,Kunming650032,China渊SUYu-lin冤揖Abstract铱Objective:Tocomparethediagnosisvalueofendometriosis渊EMs冤markers.Methods:FortycaseswithEMs渊EMsgroup冤andthirty-fourcaseswithoutEMs渊controlgroup冤whichwerediagnosedthroughpathologicalsectionsafteropeningappendectomyswereenrolledinthisstudy.Levelsofinterkin-6渊IL-6冤,tumornecrosisfactor-alpha渊TNF-琢冤andCA125inserumandportionedfluid渊PF冤weredetectedbyradioimmunoassayandimmunoradiometricassayinthem,wedrewtheROCcurvesofEMsgroup,serumandPFandcountedouttheirareasundertheROCcurves.Results:InEMsgroup,theconcentrationsofthreemarkersinserumwereelevatedsignificantlycomparedwiththoseinthecontrolgroup渊约0.05冤.InEMsgroup,theconcentrationsofIL-6andTNF-琢inPFwereelevatedsignificantlycomparedwiththoseinthecontrolgroup渊约0.05冤,butnosignificantdifferencewasfoundinCA125ofPF渊跃0.05冤.InEMsgroup,therewerenopositivecorrelationbetweenthelevelsofthreemarkersinserumandinPF渊跃0.05冤.InEMsgroup,theareasundertheROCcurvesofTNF-琢inPF,TNF-琢inserum,CA125inserum,IL-6inPF,IL-6inserum,CA125inPFwere0.902,0.856,0.790,0.778,0.700and0.403respectively.Conclusions:TNF-琢inPFcouldhopefullybeusedasadiagnosticmarker.揖Keywords铱Endometriosis；Tumornecrosisfactor-alpha；Interleukin-6；CA-125Antigen；ROCcurve渊JIntObstetGynecol袁2009,37院132-135冤作者单位院650100昆明市西山区人民医院妇产科(李云霞)曰昆明医学院第一附属医院妇科(徐琳)袁核医学科(苏玉林)132窑窑PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建国际妇产科学杂志2010年4月第37卷第2期JIntObstetGynecol袁April2010袁Vol.37袁No.2为对照组遥2组病例入组条件院淤半年内未接受激素类或免疫抑制剂治疗遥于1个月内未患感染性疾病遥盂无肝炎尧结核尧肿瘤等免疫系统疾病遥二尧方法1.标本收集和处理血清和腹腔液收集院2组均于手术前抽取2mL静脉血袁手术直视下吸取腹腔液4mL袁弃去明显血污染的腹腔液标本遥最终袁EMs组腹腔液标本仅25例袁对照组24例遥室温静置2h袁以3000r/min袁离心半径19.5cm袁离心10min后袁用洁净吸管取上清液袁置于干净试管内袁-80益冰箱保存待测遥2.实验方法将已分离的血清和腹腔液标本从-80益的冰箱中取出解冻待测袁用北京科美东雅生物技术有限公司生产的IL-6袁TNF-琢及CA125药盒渊精确度院批内CV约7%袁批间CV约15%冤采用免疫放射法测定EMs组和对照组的血清及腹腔液中CA125的浓度袁采用放射免疫法测定EMs组和对照组的血清及腹腔液中IL-6和TNF-琢的浓度遥三尧统计学处理用SPSS11.0统计软件包进行假设检验袁样本均数比较用成组检验或秩和检验袁结果用均数依标准差渊依s冤表示袁相关分析用直线相关分析袁检验标准均为=0.05遥ROC曲线绘制及曲线下面积计算用SPSS11.5统计软件包进行遥结果一尧两组临床资料比较两组间临床资料差异均无统计学意义渊跃0.05冤袁见表1遥二尧两组血清3项标记物浓度变化EMs组血清3项标记物浓度与对照组比较呈上升趋势袁组间差异有统计学意义渊约0.05冤袁见表2遥三尧腹腔液3项标记物浓度变化EMs组腹腔液IL-6袁TNF-琢浓度与对照组相比呈上升趋势袁组间比较差异有统计学意义渊约0.05冤曰EMs组腹腔液CA125浓度与对照组相比呈上升趋势袁但两组比较差异无统计学意义渊跃0.05冤袁见表3遥四尧EMs组血清与腹腔液3项标记物相关性应用直线相关分析袁IL-6袁TNF-琢和CA125的血清与腹腔液浓度无线性相关性渊跃0.05冤袁见表4遥五尧EMs组血清和腹腔液3项标记物ROC曲线及曲线下面积渊冤结果显示院腹腔液TNF-琢尧血清TNF-琢尧血清CA125尧腹腔液IL-6尧血清IL-6尧腹腔液CA125的ROC曲线下面积分别为0.902袁0.856袁0.790袁0.778袁0.700和0.403遥对EMs诊断价值的大小依次为院腹腔液TNF-琢跃血清TNF-琢跃血清CA125跃腹腔液IL-6跃血清IL-6跃腹腔液CA125袁见图16渊排列顺序按曲线下面积由大到小排列冤遥表1EMs组和对照组临床资料比较渊依冤组别渊冤年龄渊岁冤月经周期渊d冤经期时间渊d冤人工流产渊次冤产次渊次冤EMs组渊40冤对照组渊34冤42.25依11.3341.52依10.170.2890.77330.95依6.0829.16依3.401.5250.1326.2依2.376.28依3.010.1280.8971.65依1.311.68依1.280.0990.9212.35依1.262.30依1.410.1620.874EMs组渊40冤207.91依40.241.28依0.5565.56依22.48对照组渊34冤178.62依69.790.92依0.1639.82依15.262.16233.94785.65720.003约0.001约0.001表2两组血清中3项标记物的浓度比较渊依冤组别渊冤IL-6渊ng/L冤TNF-琢渊滋g/L冤CA125渊U/mL冤EMs组渊25冤208.87依44.871.32依0.17180.56依70.24对照组渊24冤164.12依41.331.08依0.16166.18依65.723.6275.08420.73930.001约0.0010.436表3两组腹腔液中3项标记物浓度比较渊依冤组别渊冤IL-6渊ng/L冤TNF-琢渊滋g/L冤CA125渊U/mL冤指标IL-60.1800.134TNF-琢0.1250.299CA1250.0430.722表4EMs组血清与腹腔液中3项标记物浓度相关分析图1腹腔液TNF-琢的ROC曲线及曲线下面积渊=0.902冤图2血清TNF-琢的ROC曲线及曲线下面积渊=0.856冤133窑窑PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建国际妇产科学杂志2010年4月第37卷第2期JIntObstetGynecol袁April2010袁Vol.37袁No.2图3血清CA125的ROC曲线及曲线下面积渊=0.790冤图4腹腔液IL-6的ROC曲线及曲线下面积渊=0.778冤图5血清IL-6的ROC曲线及曲线下面积渊=0.700冤图6腹腔液CA125的ROC曲线及曲线下面积渊=0.403冤讨论一尧CA125在EMs诊断中的意义一些研究结果表明袁EMs患者CA125抗原高度表达袁尽管腹腔液CA125浓度几乎是血清的10倍以上袁但与对照组比无差异咱4-5暂遥本研究也发现袁EMs组血清CA125浓度显著高于对照组渊约0.05冤袁而腹腔液浓度差异无统计学意义渊跃0.05冤袁与上述结果一致遥可认为检测血清CA125对EMs的诊断有一定的意义遥患者血清CA125升高的机制可能是院淤EMs患者伴炎症袁增加CA125抗原分泌遥于EMs患者病灶损伤腹膜袁使腹腔液中CA125易进入血液遥盂异位内膜高度分泌也是血清CA125增高的因素遥腹腔液为异位内膜生存的重要环境袁EMs患者腹腔液中CA125来源于腹膜上皮细胞尧逆流经血中的子宫内膜细胞及异位子宫内膜遥而EMs患者腹腔液中CA125水平与对照组比较差异无统计学意义的原因袁花琪等咱6暂认为袁是由于EMs患者腹腔液中CA125主要来源可能是腹膜上皮细胞袁而非异位内膜遥至于真正原因目前还未完全明确袁还需进一步研究证实遥二尧IL-6尧TNF-琢在EMs诊断中的意义细胞因子是免疫系统细胞间信息传递的重要媒介咱7暂遥目前大量的研究证实袁EMs患者无论血清或腹腔液中IL-1袁IL-6袁IL-12和TNF-琢等细胞因子明显增高咱8-9暂遥本研究也发现袁EMs组血清和腹腔液中IL-6和TNF-琢浓度均比对照组明显升高袁说明IL-6和TNF-琢可能参与EMs发生发展遥目前一致认为袁IL-6在EMs发病中的作用机制为院IL-6可通过介导免疫和炎症反应导致盆腔局部粘连尧纤维化和免疫学异常袁从而促进EMs形成和发展遥患者腹腔液中活化巨噬细胞增加是IL-6升高的来源袁IL-6增高另一来源为异位内膜间质细胞分泌高水平的IL-6遥TNF-琢是新生血管生成的潜在诱导剂袁刺激异位内膜增生及局部毛细血管生成袁且TNF-琢可以时间-剂量相关方式增强异位内膜间质细胞分泌IL-6袁但迄今为止袁EMs患者腹腔液TNF-琢浓度升高的具体原因还不是很清楚遥三尧ROC曲线在EMs诊断中的应用本研究应用ROC曲线得出院腹腔液TNF-琢对EMs诊断性能最高袁血清TNF-琢次之袁其次是血清CA125袁血清IL-6与腹腔液IL-6相似袁而腹腔液CA125诊断性能最低,此结果与Bedaiwy等咱3暂通过ROC曲线得出野血清IL-6或腹腔液TNF-琢可作为EMs的诊断工具冶的结果基本一致遥自1860年134窑窑PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建国际妇产科学杂志2010年4月第37卷第2期JIntObstetGynecol袁April2010袁Vol.37袁No.2渊上接p114冤WeijzenS,ZlobinA,BraidM,etal.HPV16E6andE7oncoproteinsregulateNotch-1expressionandcooperatetoinducetransformation咱J暂.JCellPhysiol,2003,194渊3冤:356-362.FadareO,ReddyH,WangJ,etal.E-Cadherinand茁-Cateninexpressioninearlystagecervicalcarcinoma:atissuemicroarraystudyof147cases咱J暂.WorldJSurgOncol,2005,3:38.XuanYH,JungHS,ChoiYL,etal.Enhancedexpressionofhedgehogsignalingmoleculesinsquamouscellcarcinomaofuterinecervixanditsprecursorlesions咱J暂.ModPathol,2006,19渊8冤:1139-1147.BaoS,WuQ,McLendonRE,etal.GliomastemcellspromoteradioresistancebypreferentialactivationoftheDNAdamageresponse咱J暂.Nature,2006,444渊7120冤:756-760.RutellaS,BonannoG,ProcoliA,etal.Cellswithcharacteristicsofcancerstem/progenitorcellsexpresstheCD133antigeninhumanendometrialtumors咱J暂.ClinCancerRes,2009,15渊13冤:4299-4311.FrielAM,SerqentPA,PatnaudeC,etal.Functionalanalysesofthecancerstemcell-likepropertiesofhumanendometrialtumorinitiatingcells咱J暂.CellCycle,2008,7渊2冤:242-249.DeanM,FojoT,BatesS.Tumourstemcellsanddrugresistance咱J暂.NatRevCancer,2005,5渊4冤:275-284.BapatSA,MaliAM,KoppikarCB,etal.Stemandprogenitor-likecellscontributetotheaggressivebehaviorofhumanepithelialovariancancer咱J暂.CancerRes,2005,65渊8冤:3025-3029.ManiSA,GuoW,LiaoMJ,etal.Theepithelial-mesenchymaltransitiongeneratescellswithpropertiesofstemcells咱J暂.Cell,2008,133渊4冤:704-715.SzotekPP,ChangHL,BrennandK,etal.Normalovariansurfaceepitheliallabel-retainingcellsexhibitstem/progenitorcellcharac-teristics咱J暂.ProcNatlAcadSciUSA,2008,105渊34冤:12469-12473.ZhangS,BalchC,ChanMW,etal.Identificationandcharacterizationofovariancancer-initiatingcellsfromprimaryhumantumors咱J暂.CancerRes,2008,68渊11冤:4311-4320.渊收稿日期院2009-07-31冤1112131415161718192021Rokitansky首先报道EMs以来袁对其研究大致经历3个阶段袁淤1921年Sampson发表经血逆流病因学说后袁认识到EMs属于一种始于细胞水平袁止于以盆腔疼痛和不孕为特点的连续性病变遥于20世纪70年代腹腔镜的广泛应用袁使早期EMs得以诊断袁对其与不孕的关系有了进一步认识遥盂20世纪80年代后期对EMs病因学和病理生理学的基础研究取得新进展袁在传统种植学说尧直接扩散尧体腔上皮化生与诱导尧淋巴与血管转移学说基础上袁聚焦在EMs患者腹腔内环境变化遥由于其与腹腔异位内膜直接接触袁包罗局部炎症所需的免疫因子及种植转移所需生长因子袁又是生殖活动渊如排卵尧拾卵尧精卵结合冤发生的微环境袁因此认为袁腹腔液包含着EMs发生的信息遥而且可能由于EMs具有肿瘤生物学特性袁EMs患者TNF-琢较IL-6高表达及TNF-琢在EMs发病机制中起着中心尧主导的作用咱10暂等原因袁腹腔液的TNF-琢对EMs的诊断价值最高遥从临床角度考虑袁获取腹腔液毕竟没有血液简单尧易行袁但笔者研究发现袁EMs患者血清中IL-6袁TNF-琢和CA125的变化与腹腔液中的变化无相关性渊跃0.05冤袁因此得出不能用血清代替腹腔液检测的结论遥其实袁通过后穹隆穿刺抽取腹腔液也较容易袁李斌等咱11暂在超声监视下经后穹隆穿刺获取腹腔液标本袁成功率为87.2%遥因此袁检测患者腹腔液TNF-琢浓度不失为一种简便尧准确的诊断手段袁可望为EMs患者的诊断提供一个确实可靠的途径袁为EMs的生物学治疗提供理论依据遥参考文献Gagn佴D,RivardM,Pag佴M,etal.DevelopmentofanonsurgicaldiagnostictoolforendometriosisbasedonthedetectionofendometrialleukocytesubsetsandserumCA-125levels咱J暂.FertilSteril,2003,80渊4冤:876-885.ChengYM,WangST,ChouCY.SerumCA-125inpreoperativepatientsathighriskforendometriosis咱J暂.ObstetGynecol,2002,99渊3冤:375-380.BedaiwyMA,FalconeT.Laboratorytesting