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Sorafenib 联合紫杉醇不同给药顺序作用于人肝癌细胞BEL-7402 的效应.pdfSorafenib 联合紫杉醇不同给药顺序作用于人肝癌细胞BEL-7402 的效应.pdf -- 5 元

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癌症,./01120333435364基础研究大连医科大学附属第二医院肿瘤科辽宁大连778109,./012,3455637856656935,6585/ABCDEDF156通讯作者张阳/,A38B677B36897027B8804CD38B677B36E37899FG,HI,JGG,B/GB/收稿日期0113K70K17修回日期0112K16K12,../01231,./.01.20..,2,1345.5067887.975,0560.8,080808AB/CDEF026.5,271850415.AB/GDEF8.0.2.50608.00.52.852,00196.0.,.0,7.5608.0.0.887802066.007L2787..7M56.98/FAB/GDEF800,27..61,7.DN5.5HIJO002608.0AB/GDEF80FDPQE3PF1RB02S3NTQE3GF1RB68.973U080,288780.0.6505608.08V280.WFRK650X02WFRK650.22020515066..80.PY3DPQF3FTZ2,82519.68.86.5.51,6OXO\M56.98/F0.5.AB/GDEF8.0.2.500.608.087,22.0.00.608.02,80515066..80.AB/GDEF8.5002.0.,.0,7.5608.0M56072,..50..5.2,108.2.887865002.568/F15.99291.560.8,080800608.0852,/262.8/F摘要背景与目的LM是一种多靶点的抗肿瘤药物其治疗原发性肝癌的疗效已经初步得到证实本研究应用LM与紫杉醇/,WGR7B32V1B90WGR分析LM紫杉醇单药先用紫杉醇再加入LM先用LM再加入紫杉醇及紫杉醇与LM同时作用后PQRK9610细胞周期及凋亡率的变化结果显示LM主要将细胞阻滞在L期而紫杉醇主要将细胞阻滞在X0KS期先用紫杉醇再给予LM组细胞L期及X0KS期均有延长且较其他组获得较高的凋亡率48B64V0B02YGZ1A17UABCD的效应李娜张阳吴涛李曼ABCH0B01_501M0,2KBCMYK原发性肝癌是中国常见的恶性肿瘤之一手术是目前原发性肝癌的基本治疗手段但是原发性肝癌发病隐匿大多数患者在确诊时已经无法接受根治性手术治疗即便接受手术切除治疗患者的年生存率也只有且手术完成后年内的肿瘤复发率高达多数复发者无法再次接受根治性手术因此药物治疗成为原发性肝癌治疗的重要手段之一然而原发性肝癌细胞对化疗的敏感度较低且晚期肝癌患者常伴肝硬化不健全的肝功能局限了化疗药物的应用随着对原发性肝癌细胞分子生物学的深入研究分子靶向治疗逐渐成为原发性肝癌治疗中的焦点,.是首个口服的小分子多靶点抗肿瘤药有抑制肿瘤细胞生长和抑制肿瘤血管形成的双重抗肿瘤作用/012试验是,.用于治疗原发性肝癌的期临床试验其结果在3年美国临床肿瘤协会045年会公布,.使患者的中位总生存时间较对照组延长了67个月中位疾病进展时间延长了63个月8尽管小分子的靶向药物有一定的临床疗效但是该类药物对肿瘤仅起抑制而非杀灭作用单药的临床有效率仅993333332930分别为0为214A0142,J.G不同浓度不同时间KB对EFGH602细胞的抑制作用如表UUVUWXTWYYXXEFGH6I2UUXWVXWYUZUBUWXWTUXXB\BX,BYBUBZUKOXB\BX,YBUBZUOKXB\BX,X.TUBTXUV\YBUBZU1BLI1I81CMYK图和紫杉醇不同给药顺序对,.表达的影响/0123455,.26.789,51514ABCAAAD9EFG79HIJKHJL9H7KHJ98HKJH778HJ7KHI7MHI9KFHNHLKH7FGFNHJIKFH8NJ9H7MKH79I9H8NK8HJIIHLKFHLILJHN8KJH8L8MH9KJHFIOPGF9H9FK9HNM8LHMJK9H7IFMHNK9HNLJFHJMK8HMF9H8IKH7MHMK9HM9B4455GFHJ7K9HMJFFH8JKFHMF9HILKFHMJIH8JKHNNH78KFHMNF7H89K9HM8,和紫杉醇单独与不同顺序联合作用后./0123细胞450表达水平的改变Q5结果如图所示单药组,.表达较阴性对照组下降R9H9MA组中,.表达较AAS均下降R9H9M其他各组的差异无统计学意义T9H9M讨论全身的化疗是晚期肝癌治疗的重要手段之一目前临床上常用于原发性肝癌治疗的药物包括阿霉素顺铂丝裂霉素M./U及近年来出现的新药如伊立替康吉西他滨等除此之外奥沙利铂及紫杉醇应用于肝癌治疗的临床前研究也逐年增多本实验药物敏感性的筛选发现26.789细胞对紫杉醇和奥沙利铂相对敏感提示这两种药物可能成为肝癌治疗的新选择尽管有这些化疗药物可以用于原发性肝癌的治疗但目前尚没有足够的循证医学证据证明某一种药物能够使肝癌患者获益随着VBWX试验的结果在997年BY年会上公布被认为开创了肝癌治疗的新时代然而靶向药物只能抑制而非杀灭肿瘤细胞与传统的化疗药物联合可能会进一步提高抗瘤效应但是这两种方法的联合是否仅仅是简单的相加效应还是存在最佳效应最适宜的方案仍然需要更加深入的研究目前靶向药物与化疗药物的联合研究较多的是2/W.AZ类的药物例如P.M55和Y.778等研究提示2/W高表达的肿瘤对化疗相对敏感而肿瘤对化疗的抗药与其生长信号的降低有关M\L如果靶向治疗同时或先于化疗给予就可能降低化疗的效果相反如果先期给予多周期化疗的诱导则可能进一步提高2/W的表达水平使后续靶向药物的靶向性更强NF9两个大型的多中心的55同时联合卡铂O紫杉醇和顺铂O吉西他滨做为不能手术的期的非小细胞肺癌一线方案的期临床试验显示两种药物的联合并未使患者获益FFF因此靶向治疗和化疗药物的联合并不是简单的相加军事医学科学院J97医院与意大利国立癌症研究院的研究人员从分子药理学的角度对55与不同化疗药物联合的机制进行了探讨首次提出55与化疗药物的联合效应存在最佳给药方案和时机的理论FJ认为55与化疗联合的最佳模式应该是化疗诱导起效后停止化疗序贯持续给予55与化疗药物的联合是否也如2/W.AZ类的药物一样存在最佳给药方案和给药顺序国内及国外的文献尚未见报道本实验通过流式细胞术检测联合紫杉醇对26.789细胞细胞周期及凋亡的影响发现不同的给药顺序产生了不同的效应先加组的细胞凋亡率仅与紫杉醇单药的凋亡率相仿虽然与紫杉醇同时作用组的凋亡率高于紫杉醇单独作用组但是后加组能获得更高的凋亡率由此提示和化疗药物的联合作用可能与2/W.AZ类药物一样存在最佳的给药时机和给药顺序先给予化疗诱导再加用可能是更好的选择在细胞周期的分析中发现可使26.789细胞的F期缩短而期延长这与61等F8用处理V4细胞的结果相似说明主要将26.789细胞阻滞在期使大部分细胞不能进入细胞周期的下一个时段从而抑制细胞增殖并诱导其凋亡而紫杉醇是一种细胞周期特异性药物主要抑制微管网的正常重组可使细胞停滞在.P期FM本实验也提示紫杉醇单独作用于26.789细胞使其.P期显著延长抑李娜等H联合紫杉醇不同给药顺序作用于人肝癌细胞26.789的效应表和紫杉醇作用,./012细胞的细胞周期及凋亡率34567866996396的研究提示在一些细胞株中紫杉醇能够提高A的活性如果阻断0ABA的通路紫杉醇诱导的细胞凋亡受阻CD.等2将紫杉醇作用于肝癌细胞它抑制肝癌细胞的增殖并将其阻滞在/,0期且这种作用可能是通过A通路实现的A通路的阻断导致紫杉醇诱导的细胞凋亡和细胞周期阻滞作用被消减同样AE.等5也发现.,的活性能诱导细胞的/,0期阻滞提示其在细胞有丝分裂阶段具有重要的作用而且还发现紫杉醇介导的细胞凋亡可能存在两种机制紫杉醇的浓度F5EB时其诱导的凋亡作用与.,活性无关/紫杉醇浓度5EB时其诱导的凋亡作用通过.,通路实现本实验中紫杉醇的浓度为53EB42GB提示紫杉醇诱导H,6/细胞凋亡的机制可能与.,通路相关而1.先于紫杉醇给予阻断了IJB0ABA通路导致紫杉醇的敏感性降低这其中的具体机制还需要在下一步的实验中明确与其相反在CD.等/的研究中发现在食管癌细胞中0ABA通路与紫杉醇的细胞毒性并无关联这可能与相同的药物及相同的细胞信号转导通路在不同的细胞可以有不同的作用方式和作用机制有关需要在相关的实验中明确HKE,/基因是重要的凋亡抑制基因HKE,/基因及其表达蛋白可以抑制多种组织细胞凋亡延长细胞寿命被人称为存活基因它主要通过自身二聚或与H.L等蛋白形成异二聚体来发挥其调控细胞凋亡的功能且有研究表明/HKE,/磷酸化和细胞周期中/B0期的细胞积聚相关能使0期向B期的转换延迟用微管损害剂紫杉类处理细胞在/B0期捕获的细胞中也发生HKE,/的磷酸化//HE.EKD等/3及0M等/6的研究显示IJB0ABA信号转导通路在肝癌细胞中与HKE,/的表达呈相关性HKE,/的NI水平在,有活性的细胞中表达高提示IJB0ABA信号转导通路调控HKE,/的表达而且这种调控作用可能与A介导KI0O应答元件结合蛋白表达相关1.可通过阻断IJB0ABA信号转导通路而下调HKE,/的表达在本实验中通过PQRER分析可见1能下调H,6/细胞中HKE,/的表达这可能是1诱导H,6/细胞凋亡的机制之一在不同给药顺序的三组细胞中HKE,/表达在后给予1组明显降低而其他两组的表达未见明显的差别提示先加紫杉醇后加1能明显降低HKE,/的表达从而促进细胞凋亡其中的机制还需在下一步的实验中进一步明确综上所述本课题通过0SS,流式细胞术和PQR印迹几种方法研究了单独应用1.及1.联合紫杉醇对人肝癌细胞株H,6/的作用发现1.能够诱导H,6/凋亡在联合紫杉醇共同作用时先给予紫杉醇诱导再加入1.能够获得较高的凋亡率因此提示在原发性肝癌的临床的综合治疗中化疗药物诱导后再序贯给予靶向药物可能获得更佳的抗肿瘤作用化疗药物与靶向药物的联合是未来临床应用的方向之一应根据不同靶向药物和化疗药物的作用特点进行严谨的临床前研究为临床工作提供理论依据参考文献HQKJTQUV.W0R.E4O.MEXK.KYEZYZKZKZRZQU4QRREGM/6/19\\E11/HI4PEE1aV14HI63,54/36李娜等41.联合紫杉醇不同给药顺序作用于人肝癌细胞H,6/的效应CMYK,./012345.6575.89581595A.4.435hT5.cB577.B52h3W.43.55.6j6954bb58D8.834A565.49565.76..W45W73.D75.7H2HF.Z.7JKKVJLLJJJVNJJUM2B577.BE4ch5.D6F52B8..7.5.9D75.5.6745..565.76..W45W73.D75.759545WbkSFLH2HF.Z.7JKKUJJdNdU2徐建明宋三泰2表皮生长因子受体酪氨酸激酶靶向药物与化疗联合应用的合理设计H2中华肿瘤杂志JKKUJMMVJLNVJV2_3_F5TF9.F2c58.749S/hh5B5ELXXK\UN\MK2c355559E5HFk._52h733.8.D5D.443595.47.87A7CAD.54WJH2HPF9JKKKJ\JKLUdVdNLUdU\2_3FE_3FFT3E528D.5756..54.5CW.6376544.935.37lXV74H2FB9f88LXXdXXMNM2Z5.Hk5D595529D9.9.875.774A575C5.69..8C57354D.5WD356.545.6544H2Z.7JKKL\LLX\NLJKK254c345.P5.6Ej2h795.4485CW.6376Ff59SF.7.5.f.6.H2F5.74579LXXd\dLMVMJKNVMJM2Z5.H34DS2a575Cb.6374a.D6S75.8954h55Tb54c379H52a949A5.8P7WJ.AFfL.5463.DBJh95445.64.77A7D35.H2HPF9JKKKJ\JdJLMMLNJLMM2T55b79mE4AcH2PF_WJ4949A565.6.5756A5.ScLH3.kW.5..54595A.557565BJhH2hFPLXXXLXLJdUMXNdUd2P57n0hAan,95.De52,.68874855.hoL57A5.6P,_WJC44...D97A.6.6.7A8935.5.63.95774H2_35JKKKLUMKLKdKNLKXM2hAanP57n_EAao52cA.DA.585.6P,_J.5D5.D97A.6.6.7A895774H2_35JKKKLUMLKMKNLKX2编辑甘可建校对杨允贵\MdXLKLLLJLVLU李娜等2c58.联合紫杉醇不同给药顺序作用于人肝癌细胞Po_WUKJ的效应L\LMLLdLXJKJLJJJVJUCMYK
编号:201312191514447230    大小:346.57KB    格式:PDF    上传时间:2013-12-19
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