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YH-16 联合含铂方案治疗晚期NSCLC 临床观察戴月娣陶莉李安琪王妹兴江联萍李纲.docYH-16 联合含铂方案治疗晚期NSCLC 临床观察戴月娣陶莉李安琪王妹兴江联萍李纲.doc -- 5 元

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基金项目本课题受上海市闵行区卫生局课题研究经费资助(编号2007MH033)GrantMedicalResearchFundofMinhangboardofhealth,ShanghaicityNo2007MH033作者简介戴月娣(1976),女,主治医师,硕士CorrespondencetoLiTao(陶莉),Tel8621646292908304,Fax862164633901,Emailhonglinwangsohu.comYH16联合含铂方案治疗晚期NSCLC临床观察戴月娣陶莉李安琪王妹兴江联萍李纲(复旦大学附属肿瘤医院闵行分院肿瘤内科,上海200240)【摘要】目的观察重组人血管内皮抑制素(YH16)联合含铂方案治疗非小细胞肺癌(NSCLC)近期疗效和安全性。方法长春瑞滨25mg/m2,d1、8,吉西他滨1000mg/m2,d1、8,紫杉醇175mg/m2,d1同时顺铂25mg/m2,d13恩度7.5mg/m2,d114每3周重复。观察近期疗效及毒副反应。结果36例可评价疗效患者治疗后完全缓解(CR)0例,部分缓解(PR)6例,无变化(NC)20例,进展(PD)10例。中位疾病进展时间(TTP)4.6月(1.0~24.0月)较单用NP方案的3.6月有延长,中位总生存时间(OS)为8.8月(3.6~25.2月)。不良反应主要表现为骨髓抑制、消化道反应等。结论YH16联合含铂方案能提高NSCLC的CBR及TTP,且安全性较好,具有较好的应用前景。【关键词】非小细胞肺癌血管人内皮抑制素化学治疗RecombinantHumanEndostatinCombinedwithCisplatinbasedChemotherapyinTreatmentofAdvancedNonsmallCellLungCancerYuediDai,LiTao,AnqiLi,MeixingWang,LianpingJiang,GangLi(DepartmentofOncologicalMedicine,theAffiliatedCancerHospitalofFudanUniversity,MinhangBranch,Shanghai,China.200240)【Abstract】ObjectiveToinvestigatetheshorttermefficacyandsafetyofrecombinanthumanendostatinEndostar,YH16combinedwithCisplatinbasedchemotherapyintreatmentofnonsmallcelllungcancerNSCLC.Methods36NSCLCpatientsreceivedVincristine25mg/m2,d1,8,Gemcitabine1000mg/m2,d1,8,Paclitaxel175mg/m2,d1,withCisplatin25mg/m2,d13plusYH167.5mg/m2,d114,3weekonecycleforrepeat.Shorttermefficacyandsideeffectwereinvestigated.ResultsOf36assessablepatients,nopatientacquiredcompleteresponseCR,6patientspartialresponsePR,20patientsnochangeNCand10patientsprogressivediseasePDaftertreatments.ThemediantimetoprogressionTTPwas4.6months113.9months,whichwassignificantlongerthan3.6monthsonlytreatedwithchemotherapy,andthemedianoverallsurvivalOSwas8.8months3.625.2months.Themainsideaffectsweredigestivereactandhematologictoxicityandsoon.ConclusionYH16combinedwithCisplatinbasedregimencouldimproveclinicbenefitrateandTTP.YH16incombinationwithchemotherapyshowedasynergicactivityandafavorabletoxicprofileinNSCLCpatients.【Keywords】nonsmallcelllungcancerrecombinanthumanendostatinchemotherapy肺癌是严重危害人民身体健康的恶性肿瘤,近年来发病率和死亡率都呈上升趋势,2008年美国有215020例(男性114690例,女性100330例)新发肺癌患者,161840例(男性90810例,女性71030例)死于肺癌,所有诊断肺癌患者5年生存率仅为5%1。手术是Ⅰ~Ⅲ患者的主要治疗手段,对于ⅢB期和Ⅳ期患者,在PS评分较好的情况下,长春瑞滨(Vincristine,NVB)联合顺铂(NP)、吉西他滨(Gemcitabine,Gem)联合顺铂(GP)、紫杉醇(Paclitaxel,TAX)联合顺铂(TP)的两药含铂方案使晚期非小细胞肺癌(nonsmallcelllungcancer,NSCLC)的生活质量和生存期均有所提高,被推荐为NSCLC的一线治疗方案2,3。然而近年来化疗疗效未再有突破,新的治疗方法正在探讨中。恶性肿瘤生长和转移都有赖于新的血管生成,抗血管生成靶向治疗药物正成为新的热点。重组人血管内皮抑制素(recombinanthumanendostatin,YH16,恩度)是我国自行合成抗肿瘤血管生成新药,已通过我国Ⅲ期临床实验,用于联合化疗治疗NSCLC4。我院2007年5月至2009年5月共31例晚期复发转移性NSCLC患者使用YH16联合含铂方案治疗,现将近期疗效及毒性反应报道如下。1材料和方法1.1病例选择所有患者均为我院2007年5月至2009年3月期间住院化疗患者,全部经病理和/或细胞学证实为NSCLC,至少存在一处可评价病灶,治疗前ECOG评分0~2分,预计生存期≥3月,年龄18~80岁,无主要器官的严重功能障碍,既往无生物治疗过敏史,复治患者与前次治疗相差一月以上。无可测量病灶或病灶不可评估,患者处于妊娠、哺乳期或有生育能力但未采取避孕措施,有化脓性及慢性感染性伤口迁延不愈,有严重心肺病史,包括有记录的充血性心力衰竭病史、恶性心律失常、心绞痛频繁发作、心肌梗塞≤6月、顽固性高血压、肺功能严重不全、严重肺部感染,有不易控制的精神病史,研究者分为不宜参加本研究的患者排除。符合以上条件患者共36例,其中男26例、女10例,中位年龄56岁(4175岁),全部经既往手术病理或淋巴结穿刺、胸水细胞学明确为NSCLC,其中鳞癌7例、腺癌24例、腺鳞癌1例,另4例穿刺涂片示低分化癌,未具体分型。ⅢB期8例、Ⅳ期患者28例,28例为一线治疗,8例为二线或多线化疗。30例患者使用YH16联合NP方案治疗,3例为YH16联合GP方案,3例为YH16联合TP方案化疗。进入疗效和毒性评价患者至少完成2周期化疗。治疗结束后每3月对患者随访一次,截止随访时间为2009年5月31日。所有患者治疗前签署化疗同意书及本试验知情同意书。1.2治疗方法长春瑞滨(江苏豪森药业生产,批号070101)25mg/m2,d1、8,加入生理盐水100ml内静脉滴注,15分钟滴完吉西他滨(江苏豪森药业生产,批号H20030104)1000mg/m2,d1、8,加入生理盐水250ml内静脉滴注,30分钟滴完紫杉醇(四川太极集团生产,批号H19994040)175mg/m2,d1,加入生理盐水500ml内静脉滴注,3小时滴完联合顺铂(齐鲁药业生产,批号H20023460)25mg/m2,d13,加入生理盐水500ml内静脉滴注,2小时滴完重组血管内皮抑制素(YH16,山东先声药业生产,批号S20050088)7.5mg/m2,d114,加入生理盐水500ml内静脉滴注,4小时滴完。3周为一周期,治疗每2周期评价疗效一次。1.3观察指标化疗疗效评价根据2000年WHO制定的评价标准完成,病灶最长径总和变化完全缓解(completeresponse,CR)可见病灶完全消失,维持4周部分缓解(partialresponse,PR)肿块两个最大垂直直径的乘积缩小≥50%及以上,时间不少于4周无变化(nochange,NC)肿块缩小不及50%,或增大未超过25%进展(progressivedisease,PD)肿块两个最大最大垂直直径的乘积增大超过25%或出现新病灶有效率(effectiverate,RR)=(CR+PR)/总例数100%临床受益(clinicbenefitrate,CBR)=(CR+PR+SD)/总例数100%。疾病进展时间(timetoprogress,TTP)治疗开始到疾病进展的时间总生存期(overallsurvival,OS)为治疗开始到死亡的时间。毒副反应评价按WHO标准评价,分为0~Ⅳ度。每周至少查血常规一次,每周期前检查肝、肾功能及心电图,治疗每2周期评价疗效一次,所有资料详细记入病史。所有疗效评价及毒副反应评价均为专人完成。1.4统计方法统计数据P≤0.05有统计学意义,本组TTP及OS时间与既往比较采用单样本t检验,PD、CBR影响因素比较采用χ2检验的Fisher确切概率法,TTP、OS影响因素比较两组资料比较采用两样本t检验,三组及以上资料比较时采用方差分析,影响TTP、OS多因素分析采用Cox比例风险模型,生存曲线绘制采用KaplanMeier法。所有统计数据均采用SAS软件进行处理。2结果2.1疗效36例患者共完成115周期含铂方案联合YH16治疗,其中完成2周期化疗18例,3周期4例,4周期8例,5周期1例,6周期5例。治疗后疗效评价见表1,治疗后评价为CR0例,PR6例,NC20例,PD10例。其中一例ⅢB期患者2周期达部分缓解,后行根治性手术切除,术后无病灶生存至回访结束有16月。2.2影响疗效因素分析对治疗后可能影响患者疗效的因素进行分析,因本组病例入组例数较少,仅对各组间PD及CBR率进行统计,结果见表2性别、年龄、KPS评分、肿瘤分期、既往治疗情况、肿瘤病理类型、转移情况等对治疗后两周期PD及CBR疗效无差异(P>0.05)。2.3TTP及OS影响因素分析回访截止2009年5月31日,36例患者TTP、OS曲线见图1和图2,中位TTP时间为4.6月(1.0~24.0月),中位OS时间为8.8月(3.6~25.2月)。对可能影响TTP和OS的影响因素进行分组分析结果见表3,性别、年龄、KPS评分、肿瘤分期、既往治疗情况、肿瘤病理类型、器官转移数对TTP和OS均无影响(P>0.05)。进一步应用Cox比例风险回归模型分析以上因素对TTP和OS影响,未发现性别、年龄、KPS评分、肿瘤分期、既往治疗情况、肿瘤病理类型、器官转移数对TTP和OS有影响(P>0.05)。2.2毒性反应36例使用YH16联合含铂方案患者不良反应主要表现见表4。不良反应主要为骨髓抑制、消化道反应。其中4例患者发生Ⅳ度中性粒细胞减少,1例发生Ⅳ度血小板减少,经积极治疗后病情改善,其余不良反应为Ⅲ度以下,患者能耐受不良反应至治疗结束。36例患者无一例发生严重不良事件致死亡。与治疗相关的其他不良反应主要为心电图异常,22(61)例患者治疗后发生不同程度的心电图改变,表现为窦性心动过速15例(42),偶发房性早搏2例(6),偶发室性早搏1例(3),预激综合症1例(3),ST段轻度抬高7例(19),T波低平、切迹8例(22),QRS波轻度改变3例(8),患者无明显胸闷、心悸表现,未予特殊处理回访中部分患者心电图恢复正常,部分异常仍持续存在。3讨论1971年Folkman提出肿瘤生长依赖血管形成的观点,开创了通过抑制新生血管达到控制肿瘤生长的新研究领域。实体瘤的生长和转移都依赖于血管生成,肿瘤体积达到12mm3时,需要依赖新生血管来获取营养及氧气来维持肿瘤的迅速生长。抗肿瘤新生血管形成能起到一种生长作用。目前美国正在对30多种抗血管生长药物进行抗晚期肿瘤生长试验,其中较成功的有贝伐单抗、YH16、血管他丁、VEGFTrap、沙利度胺和TNP470等5,这些抗血管生成药单用对肿瘤有杀伤作用,它们之间联合使用有时还有协同抗肿瘤血管生成作用。YH16是一种胶原ⅧC端20104的连接蛋白,分子量20KD,是可在大肠杆菌体内高效表达的重组人血管内皮抑素,主要靶点为正常的血管内皮细胞,能作用于VEGF的受体KDR/Flk1,阻止VEGF与内皮细胞结合,从而阻断VEGF的促血管生长作用,从而抑制肿瘤血管生长6。Ⅳ期NSCLC患者在PS评分较好情况下,含铂方案化疗方案能提高生存期,这些药包括紫杉类、吉西他滨、长春瑞滨3。化疗药物对肿瘤具有杀伤作用,血管生成抑制药物对肿瘤新生血管具有抑制作用,两者联合具有协同抗肿瘤作用7王金万4等使用YH16联合NP方案治疗晚期NSCLC,TTP时间较单用NP方案化疗患者延长2.7月,CBR率增加9.3(73.3和64.0)。本组临床研究资料显示抗血管生成药与含铂化疗方案联合使用,治疗后CR0例,PR6例,NC20例,PD10例,CBR率为72.22,与既往研究相似。回访疗效及生存期后发现中位TTP时间为4.6月(1.0~24.0月),中位OS时间为8.8月(3.6~25.2月)。TTP时间与王金万4等报道单用NP方案中位生存期3.6月有显著延长(t2.60,P0.014),与YH16联合NP组中位生存时间比较无差异(t0.66,P0.511)。FLEX试验中对照组单用NP方案化疗8的患者为Ⅲ~Ⅳ期患者,其中大多少为Ⅳ期患者,中位OS为10.1月,本组资料与其比较无差异(t0.40,P0.690)。对TTP和OS影响因素进行分析时,单因素及Cox比例风险回归模型分析均未发现有因素对TTP和OS时间有影响,考虑为入组病例较少所致,有待进一步扩大样本量继续分析。本组36例患者不良反应主要为骨髓抑制、消化道反应、肝功能损害等。其中4例(11.11)患者发生Ⅳ度中性粒细胞减少,1例(2.78)患者发生Ⅳ度血小板减少,经积极治疗后病情改善,其余不良反应均为Ⅲ度及以下,患者能耐受不良反应至治疗结束,无一例发生严重不良事件致死亡。治疗相关的其他不良反应主要为心电图异常,表现为各种心律失常、ST段轻度抬高、T波低平、切迹、QRS波改变,患者均无明显胸闷、心悸表现,未予特殊处理,至治疗结束随访后部分患者心电图恢复,仍无明显临床症状发生。杨林9等对YH16的Ⅰ期临床研究中认为最常见毒性反应为皮疹、发热、窦性心律不齐、胸闷、疲乏、头晕等,心电图表现为非特异性T波改变,ⅡⅢ期联合化疗时常见不良反应主要为中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、恶心、呕吐、便秘、脱发、疲乏、疼痛,致死性不良反应为剧烈腹痛、骨髓抑制引起的严重感染10,本组资料与之类似,但无治疗相死亡。总之,YH16联合含铂化疗方案治疗NSCLC具有协同抗肿瘤作用,能提高治疗有效率及获益率,延长TTP时间,且安全性好,不增加化疗毒性反应,具有较好的应用前景,可作为NSCLC的有效治疗方案。参考文献1.JEMALA,SIEGELR,WARDE,etal.CancerstatisticsJ,2008.CACancer,2008marApr5827196.2.TISEOM,BARTOLOTTIM,GELSOMINOF,etal.FirstlinetreatmentinadvancednonsmallcelllungcancertheemergingroleofthehistologicsubtypeJ.ExpertRevAnticancerTher.2009Apr9442535.3.SOUQUELPJ,CHAUVINF,BOISSELJP,etal.PolychemotherapyinadvancednonsmallcelllungcancerametaanalysisJ.Lancet.1993Sep34288621921.4.王金万,孙燕,刘永煜,等.重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究J.中国肺癌杂志,2005,8(4)283290.5.DEVITA,etaledit.CancerPrinciplesPracticeofOncology7thEditionM.LippincottWilliamsWilkins.2005.6.MOSCHOSSJ,ODOUXC,LANDSR,etal.Endostatinplusinterferonalpha2btherapyformetastaticmelanomaanovelcombinationfoantiangiogenicandimmunomodulatoryagentJ.MelanomaRes,2007Jun173193200.7.VELDEEA,VOGTENJM,GEBBINKMFGB,etal.EnhancedantitumourefficacybycombiningconventionalchemotherapywithangiostatinorendostatininalivermetastasismodelJ.BrJSurg,2002Oct891013021309.8.PIRKERR,PEREIRAJR,SZCZESNAA,etal.CetuximabpluschemotherapyinpatientswithadvancednonsmallcelllungcancerFLEXanopenlabelrandomisedphaseIIItrialJ.Lancet.2009May3739674152531.9.杨林,王金万,汤仲明,等.重组人血管内皮抑制素Ⅰ期临床研究J.中国新药杂志,2004,136548553.10.杨林,王金万,崔成旭,等.重组人血管内皮抑制素YH16联合用药治疗晚期非小细胞非癌的多中心Ⅱ期临床试验J.中国新药杂志,2005,142204207.表1NSCLC患者不同周期治疗后疗效评价Table1ResponserateofNSCLCpatientsafterdifferentcyclestreatmentItemnCRPRNCPDRRCBRNo.360616.672055.561027.78616.672672.22表2治疗2周期后影响PD及CBR因素分析(n36)Table2InfluencefactorsonPDandCBRaftertwocyclestreatmentsn36PDCBRPvalueSexMale620Female460.413Age≤56812562140.133KPSscore≥80212<808140.255TNMstageⅢ26Ⅳ8200.999ChemotherapylineFirstline721Secondandmoreline350.658HistologySquamouscellcarcinoma16Adenocarcinoma717Others130.597No.ofmetastaticorgans01814102433150.201
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