阿德福韦酯联合苦参素治疗慢性乙型肝炎的临床研究.pdf

实用医学杂志2009年第25卷第13期慢性乙型肝炎（慢性乙肝）发病机制复杂，治疗较为困难，其中抗病毒治疗是关键，但目前抗病毒药物有效率低、易导致病毒变异等问题一直困扰着临床医生，我们采用阿德福韦酯联合苦参素治疗慢性乙肝患者，观察其肝功能、HBeAg、HBV-DNA、肝纤维化指标、病毒变异等的变化，现将结果报告如下。1资料与方法11病例选择选择我院2005年10月以来住院或门诊患者70例（共入选75例，其中脱落5例），全部病例符合2000年（西安）全国传染病与寄生虫病学术会议修订的病毒性肝炎防治方案诊断的标准1，同时符合以下条件：丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常值上限（upperlevelsofnormal，ULN）的2倍，10倍ULN，总胆红素（TBIL）342molL，HBV-DNA、HBeAg阳性，排除其他原因引起的肝病。患者随机分为治疗组35例（入选38例，脱落3例），对照组作者单位：430060武汉大学人民医院感染科（杨清，龚作炯）；438000湖北省黄冈市中医医院消化科（胡丹凤）阿德福韦酯联合苦参素治疗慢性乙型肝炎的临床研究杨清龚作炯胡丹凤摘要目的：研究阿德福韦酯联合苦参素治疗慢性乙型肝炎的疗效。方法：采用随机分组法，将70例（共入选75例，其中脱落5例）慢性乙型肝炎患者随机分为治疗组35例（入选38例，脱落3例）和对照组35例（入选37例，脱落2例），治疗组给予阿德福韦酯片10mgd，48周和苦参素胶囊每次02g，每日3次，24周，对照组给予阿德福韦酯片10mgd，48周。观察两组患者的肝功能包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）和HBeAg、HBV-DNA、肝纤维化指标型前胶原（PC）、型胶原（-C）、层黏蛋白（LN）、透明质酸（HA）、及病毒变异情况、肾功能、药物不良反应。结果：两组患者肝功能ALT、AST下降水平、HBV-DNA下降水平及转阴率、HBeAg转阴率及HBeAgHBeAb转换率均随着治疗疗程的延长而增加，但两组比较无统计学差异（P005）。治疗至48周时对照组有1例发生病毒变异，变异率286，治疗组无病毒变异发生。血清肝纤维化指标治疗组在治疗12周时即明显下降（与治疗前相比P005或P001），但对照组至24周时才明显下降（与治疗前相比P值均001），两组患者随着疗程的延长肝纤维化指标均进一步降低。药物不良反应方面，两组患者均未发现药物相关的肾功能损害，两组中各有两例患者出现轻度不良反应，但均能耐受。结论：慢性乙型肝炎患者单用阿德福韦酯和与苦参素联用对肝功能恢复、HBV-DNA转阴及HBeAgHBeAb转换方面均无差异，但两药联合似能降低病毒变异率，并有明显抗纤维化作用。关键词肝炎，乙型，慢性；阿德福韦酯；苦参素；治疗膜炎程度成正比。因此，采取有效措施，积极治疗增生性膝关节炎所继发的滑膜炎，有助于停止关节软骨基质的分解而达到控制疾病发展的目的。本组病例采用泰宝痛消灵治疗膝关节骨性关节炎可以起到标本兼治的作用，因为泰宝痛消灵是综合高压静电场和微电流对人体产生生物刺激效应的基础研究成果，其作用机制是：（1）疏经活血、消炎消肿：离子感应的持续作用，使局部血管扩张，微循环和代谢得到改善，防御免疫物质供应充足，组织氧供增加，加速了渗液吸收，减少了细胞肿胀和死亡，促进病变部位及其周围的炎症吸收，减轻神经根炎性水肿，起到疏经活血和消炎消肿之功效。（2）止痛作用：局部特定静电场与创伤部位产生离子感应作用，在持续的离子感应作用中，创伤部位直接产生止痛因子且局部组织Ca2、Mg2含量增加，神经兴奋性降低，产生迅速止痛的效果。（3）抑止骨质增生：由于高压静电场的特定强度和离子感应的持续作用，体内组织电荷发生变化，成骨细胞活性受到抑制，成骨所需的Ca、P等元素的含量下降，这样就抑止了成骨细胞的异常增生，并使骨质增生逐渐萎缩，达到抑止骨质增生的作用。综上所述，泰宝痛消灵治疗膝关节骨性关节，不但疗效明显，而且能标本兼治，且治疗方便，无痛苦，安全性强，患者乐于接受，值得临床进一步推广。4参考文献孙瑛实用关节炎诊断与治疗学M北京：北京大学医学出版社，2002：319339国家中医药管理局中医病证诊断疗效标准M南京：南京大学出版社，1994：3031李放骨与关节和力学因素J中国运动医学杂志，1998，17（4）：349李衡，潘进汁，赵吕平，等应用生物膜治疗膝关节粘连性僵直J骨与关节损伤杂志，1996，11（5）：259（收稿：20081225编辑：吴淑金）12342158实用医学杂志2009年第25卷第13期组别治疗组对照组例数3535性别（例）（女男）13221520年龄（岁）29113010ALT（IUL）21125522273524AST（IUL）12743951285437TBIL（molL）1677215762HBV-DNA（log10拷贝mL）64076208PC（gL）2797139828241225-C（gL）17308261727758LN（gL）16724251634418HA（gL）3766125738451146表1入选患者治疗前临床资料xs35例（入选37例，脱落2例），随机分组方法为根据患者入选顺序依次交替进入治疗组和对照组。两组患者的性别、年龄、肝功能及HBV-DNA、肝纤维化水平经统计学处理有可比性（P005），见表1。脱落的5例患者均为男性，年龄（288）岁，治疗前ALT（190345）IUL，天冬氨酸氨基转移酶（AST）（101307）IUL，TBIL（13551）molL，HBV-DNA（6505）log10拷贝mL，型前胶原（PC）（26311135）gL，型胶原（-C）（1637846）gL，层黏蛋白（LN）（1509384）gL，透明质酸（HA）（35481085）gL。其中两例患者因经济原因终止治疗，3例患者失访。脱落的5例患者对研究结果无影响。表3两组患者血清HBV-DNA的变化治疗组对照组353512周4609470824周3506360736周3108320848周3007310912周5（143）4（114）24周13（371）12（343）36周15（429）15（429）48周17（486）16（457）组别例数HBV-DNA的水平（xs，log10拷贝mL）HBV-DNA转阴率例（）12治疗方法所有病例给予常规护肝、对症治疗，并给阿德福韦酯片（商品名：代丁，天津药物研究院药业有限责任公司生产）10mgd，口服，疗程48周。治疗组在以上治疗的基础上加用苦参素（商品名：天晴复欣，由江苏正大天晴药业股份有限公司生产）胶囊口服，每次02g，每日3次，24周后停用。13观察指标将肝功能包括ALT、AST、TBIL和HBeAg、HBV-DNA、肝纤维化指标PC、-C、LN、HA作为观察指标。每治疗4周复查一次肝功能（ALT、AST、TBIL），每12周复查一次HBeAg、HBeAb、HBV-DNA、肝纤维化指标，治疗开始前和疗程结束后各查一次肾功能。同时观察药物不良反应及病毒变异情况，将治疗后HBV-DNA由阴性转为阳性或升高2log10拷贝mL判定为病毒变异。14检测方法肝肾功能的检测采用beckman全自动生化分析仪及配套试剂，HBV-DNA检测用荧光定量PCR（polymerasechainreaction多聚酶链反应）法，试剂盒为上海复星实业股份有限公司产品，肝纤维化指标检测用上海海研医学生物技术中心生产的免疫分析试剂盒，HBeAg、HBeAb检测用ELISA（enzymelinkedimmunosorbentassay酶联免疫吸附测定）法，试剂盒由上海实业科华生物技术有限公司提供。15统计学分析计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用2检验。2结果21两组病例治疗前后肝功能变化见表2。两组患者在治疗12周时，其ALT、AST均明显下降（与治疗前相比P005），但两组间比较无差异（P005）。随着疗程的延长，两组患者的ALT、AST均进一步下降，至48周疗程结束时两组肝功能指标复常率比较仍无统计学差异（两组间比较P005）。TBIL比较差异无显著性（P005）。22HBV-DNA的变化见表3。两组患者治疗12周时，HBV-DNA水平均较治疗前明显下降（P值均001），但两组间比较无差异。12周时两组患者的HBV-DNA转阴率也无统计学差异。随着疗程的延长，各组HBV-DNA水平随之降低，转阴率也随之增加。表4两组患者HBeAgHBeAb血清学变化情况例（）组别治疗组对照组例数3535血清学变化转阴血清转换转阴血清转换12周000024周5（143）1（29）4（114）1（29）36周9（257）4（114）7（200）3（86）48周12（343）7（200）10（286）5（143）表2两组患者治疗后肝功能变化比较xs组别治疗组对照组例数3535肝功能指标ALT（IUL）AST（IUL）TBIL（molL）ALT（IUL）AST（IUL）TBIL（molL）12周863238543215157678882775542251486324周615227431174143756611924761561396536周463132327124154524831563181251474948周3551452961161505733814231212713674两组各疗程HBV-DNA水平及转阴率比较均无差异（P值均005）。23HBeAgHBeAb血清学变化见表4。随着治疗疗程的延长，两组患者血清HBeAg转阴率及HBeAgHbeAb血清转换率均增加，但两组患者各疗程比较无差异（P值均005）。2159实用医学杂志2009年第25卷第13期24病毒变异比较治疗至36周时，两组患者均无病毒变异发生，48周时对照组有1例发生病毒变异，变异率286，治疗组仍无病毒变异发生。25肝纤维化指标的比较见表5。对照组患者治疗12周时PC、-C、LN、HA值与治疗前相比下降不明显（P005），24周时PC、-C、LN、HA值明显下降（与治疗前相比P值均001），但治疗组患者PC、-C、LN、HA值在治疗12周时即明显下降（与治疗前相比P005或P001），两组患者随着疗程的延长血清PC、-C、LN、HA值均进一步降低，48周疗程结束时两组患者PC、-C、LN、HA值比较无差异（P005）。26药物不良反应治疗期间未发现与使用阿德福韦酯相关的肾功能损害，治疗组有两例患者出现头痛、消化不良、腹泻，对照组有两例患者出现乏力、恶心、食欲下降、腹胀，但均能耐受，无患者因不良事件而终止治疗。3讨论对慢性乙肝患者不失时机的抗病毒是治疗的关键，有效的抗病毒治疗可长期抑制病毒复制，防止肝炎复发，延缓疾病进展成肝硬化及肝癌。阿德福韦酯是阿德福韦的前体，为5单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物，在体内水解成阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦是单磷酸腺苷的核苷酸类似物，在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦，二磷酸阿德福韦抑制HBV-DNA多聚酶或逆转录酶，其作用机制包括：（1）竞争脱氧腺苷三磷酸底物；（2）终止病毒DNA链延长2。苦参素的主要成分是从天然植物苦豆子中提取的氧化苦参碱，具有抗炎、调整免疫功能、稳定肝细胞膜、阻断肝细胞凋亡、清除自由基等作用，在改善肝功能及抗乙肝病毒方面已证实有较好的疗效，在动物实验中发现能抑制肝成纤维细胞增殖及型前胶原mRNA表达，有抗肝纤维化作用3，临床也证实苦参素能明显降低慢性乙肝患者血清PC、-C、LN、HA水平4。我们应用这两种药物对慢性乙肝患者进行了抗病毒治疗48周的对比观察，结果表明在肝功能各项指标（ALT、AST、TBIL）的恢复方面两组比较无统计学差异（P005），在治疗12周时两组患者的肝功能均明显恢复，且随着疗程的延长，肝功能进一步好转。两组患者HBV-DNA水平在治疗12周时较治疗前均明显下降（P001），但两组间比较无差异（P005），随着疗程的延长，各组HBV-DNA水平继续降低，两组间比较仍无差异（P005）。血清HBV-DNA转阴率随着治疗时间的延长均有所增加，但两组间无统计学差异（P005）。两组患者血清HBeAg转阴率及HBeAgHBeAb转换率随着治疗疗程的延长均增加，但两组患者各疗程比较同样无统计学差异（P005）。在病毒变异方面，治疗48周时，治疗组无病毒变异发生。对照组有1例发生病毒变异，变异率286。高于Macellin等50的报道。随着疗程的延长两组患者病毒变异的情况如何，我们将继续跟踪观察。两组患者在治疗前血清PC、-C、LN、HA等肝纤维化指标均增高，对照组治疗12周时肝纤维化指标与治疗前相比下降不明显（P005），24周时肝纤维化指标明显下降（与治疗前相比P值均001），但治疗组肝纤维化指标在治疗12周时即明显下降（与治疗前相比P005或P001），两组患者随着疗程的延长血清肝纤维化指标均进一步降低，48周疗程结束时两组患者肝纤维化指标比较无差异（P005）。此结果表明阿德福韦酯与苦参素联用对慢性乙肝患者有明显的抗纤维化作用，而单用阿德福韦酯肝纤维化指标下降缓慢。总之，在治疗慢性乙肝患者时，阿德福韦酯单用和与苦参素联用对肝功能恢复、HBV-DNA转阴及HBeAgHBeAb转换方面均无差异，但两药联合似能减少病毒变异率，并有明显抗纤维化作用。其长期疗效如何，是否能明显减少病毒变异，还需进一步观察。4参考文献中华医学会传染病与寄生虫病学分会肝病学分会病毒性肝炎防治方案J中华肝脏病杂志，2000，8（6）：324329茅益民，曾民德抗乙型病毒性肝炎新药阿德福韦酯J中华肝脏病杂志，2004，12（1）：6163杨文卓，曾民德，范竹萍