阿德福韦酯联合胸腺肽α1 与单用阿德福韦酯比较治疗慢性乙肝的系统评价.pdf阿德福韦酯联合胸腺肽α1 与单用阿德福韦酯比较治疗慢性乙肝的系统评价.pdf

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CHINJEVIDBASEDMED2010,108972977972CJEBM2010EDITORIALBOARDOFCHINJEVIDBASEDMEDWWWCJEBMORGCNREVIEWARTICLES阿德福韦酯联合胸腺肽Α1与单用阿德福韦酯比较治疗慢性乙肝的系统评价赵树山1,2范学工2陈立章2唐兰花2周蓉蓉2戴霞红21中南大学湘雅医学院05级八年制(长沙410008)2中南大学湘雅医院传染科(长沙410008)摘要目的系统评价阿德福韦酯联合胸腺肽Α1(ADFTΑ1)与单用阿德福韦酯比较治疗慢性乙型肝炎的疗效。方法电子检索COCHRANE图书馆、MEDLINE、PUBMED、中国生物医学文献数据库、CNKI、万方、VIP数据库,均从建库检索至2010年2月,并追踪已获文献的参考文献,纳入ADFTΑ1与单用ADF比较的随机对照试验(RCT)。由2名研究者按照COCHRANEHANDBOOK502手册独立纳入试验、评价质量及提取数据,采用REVMAN50软件进行META分析。结果最终纳入11个RCT,共895例患者,其方法学质量均为C级。META分析结果显示主要结局指标(HBEAG血清转换)在治疗6个月、12个月时,试验组均优于对照组,其差异有统计学意义[RR(95CI)分别为177(138,227)和174(144,210)];次要结局指标(HBVDNA转阴、HBEAG转阴、ALT复常、HBVDNA变异,完全应答、HBSAG阴转)在治疗6个月、12个月后,试验组也均优于对照组,且差异有统计学意义。结论本系统评价结果表明,ADFTΑ1治疗慢性乙型肝炎疗效优于单用ADF,且在治疗6个月时便可观察到明显差异,但受纳入文献质量限制,以上结论尚需高质量的临床试验进一步证实。关键词阿德福韦酯;胸腺肽Α1;慢性乙型肝炎;META分析;系统评价ADEFOVIRVERSUSADEFOVIRTHYMOSINALPHA1COMBINATIONTHERAPYFORCHRONICHEPATITISBASYSTEMATICREVIEWZHAOSHUSHAN1,2,FANXUEGONG2,CHENLIZHANG2,TANGLANHUA1,ZHOURONGRONG2,DAIXIAHONG21EIGHTYEARPROGRAM,XIANGYASCHOOLOFMEDICINE,CENTRALSOUTHUNIVERSITY,CHANGSHA410008,CHINA;2DEPARTMENTOFINFECTIOUSDISEASES,XIANGYAHOSPITAL,CENTRALSOUTHUNIVERSITY,CHANGSHA410008,CHINAABSTRACTOBJECTIVETOCOMPAREADEFOVIRMONOTHERAPYWITHADEFOVIRTHYMOSINALPHA1COMBINATIONTHERAPYFORCHRONICHEPATITISBMETHODSWESEARCHEDTHECOCHRANELIBRARY,MEDLINE,PUBMED,THECHINESEBIOMEDICALDATABASECBM,CNKI,WANFANG,ANDVIPDATABASESUPTOFEBRUARY2010TOIDENTIFYRANDOMIZEDCONTROLLEDTRIALSRCTSCOMPARINGADEFOVIRPLUSTHYMOSINALPHA1VERSUSADEFOVIRALONEFORCHRONICHEPATITISBWEALSOSCANNEDREFERENCESOFALLINCLUDEDSTUDIESANDPERTINENTREVIEWSTHEMETHODOLOGICALQUALITYASSESSMENTANDDATAEXTRACTIONWERECONDUCTEDBYTWOREVIEWERSINDEPENDENTLYACCORDINGTOTHECOCHRANEREVIEWER’SHANDBOOK502METAANALYSESWEREPERFORMEDUSINGREVMAN50SOFTWARERESULTSELEVENTRIALSINVOLVING895PATIENTSWEREINCLUDEDTHERESULTSOFMETAANALYSESSHOUEDTHEHBEAGSEROCONVERSIONRATEOFTHECOMBINATIONTHERAPYGROUPWASHIGHERTHANTHATOFTHEMONOTHERAPYGROUP,BOTHATTHESIXTHMONTHANDTHETWELFTHMONTHRR177,95CI138TO227;RR174,95CI144TO210;ANDTHEREWEREALSOSIGNIFICANTDIFFERENCESBETWEENTHETWOGROUPSFORSECONDARYOUTCOMESINCLUDINGHBVDNANEGATIVE,ALTNORMALIZATION,ETCCONCLUSIONADEFOVIRTHYMOSINALPHA1COMBINATIONTHERAPYMIGHTBEMOREEFFECTIVETHANADEFOVIRMONOTHERAPYFORCHRONICHEPATITISBSIGNIFICANTDIFFERENCESAREEVENOBSERVEDATTHESIXTHMONTHHOWEVER,THERESULTSSHOULDBEINTERPRETEDWITHCAUTIONBECAUSEOFTHELOWQUALITYOFTHEINCLUDEDSTUDIESHIGHQUALITY,LARGESCALERCTSARENEEDEDTOFURTHERPROVETHERESULTSKEYWORDSADEFOVIR;THYMOSINALPHA1;CHRONICHEPATITISB;METAANALYSIS;SYSTEMATICREVIEW基金项目2009年大学生创新性实验计划(YA09057)作者简介赵树山,男(1985年),临床医学八年制学生,以慢性乙肝药物、循证医学为研究方向。EMAILZHAOSHUIQUANGMAILCOM通讯作者,EMAILXGFANHOTMAILCOM从1967年BLUMBERG教授发现乙肝表面抗原至今已有40多年历史,但目前慢性乙型肝炎仍然是一个全球性的安全问题1。WHO统计数据显示,全球约20亿人曾感染过乙肝病毒,约35亿人转变为慢性乙型肝炎患者,每年约有100万人死于乙肝感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌2。据我国第二次HBV感染血清流行病学调查估计,中国循证医学杂志2010,108972~9779732010中国循证医学杂志编辑部WWWCJEBMORGCNCJEBM论著二次研究我国乙型肝炎表面抗原携带者约为12亿,HBV感染数超过7亿。阿德福韦酯为新一代治疗慢性乙型肝炎的无环磷酸酯核酸类似物。口服后在体内迅速转化为具有活性的阿德福韦,其作用机制是通过和病毒逆转录酶的自然底物DATP竞争结合相同的结合位点,掺杂到HBVDNA链上,终止DNA链合成和病毒的复制。胸腺肽(TΑ1)是一种细胞免疫增强剂,由胸腺素组分5(TF5)中分离纯化出的一种小分子生物活性多肽,由28种氨基酸排列而成,分子量310837,其含量约占TF5的06,具有较高的免疫增强活性。SUGAHARA等3的体外实验显示,TΑ1具有诱导T细胞分化成熟,刺激细胞因子生成,增强B细胞抗体应答,增强自然杀伤细胞的细胞毒作用。同时TΑ1能促进乙肝病毒感染细胞表达病毒抗原,诱导感染病毒的肝细胞产生内源性干扰素,清除感染的肝细胞内的乙肝病毒,直接导致共价闭合环状DNA的减少4。理论上,二者联合应用应可以提高治疗慢性乙肝的疗效。一些临床试验也证实了此方法更加有效,但这些试验结论却不完全一致,如何时可以检测有明显差异是否所有指标均可达到理想水平面对这些问题,国内外尚无大规模、多中心的随机对照试验,也没有META分析进行回答。因此,本研究采用COCHRANE系统评价方法,收集已发表的RCT进行META分析,为临床治疗乙肝单用阿德福韦酯的基础上是否加用TΑ1提供循证证据。1资料与方法11纳入标准111研究设计随机对照试验,无论是否采用盲法及分配隐藏。112研究对象慢性乙型肝炎患者,诊断标准符合2000年9月西安会议修订的病毒性肝炎防治方案有关慢性乙肝的诊断要求。排除合并或重复感染其他肝炎病毒的乙肝患者,以及开始治疗前1年内使用过抗病毒及免疫调节治疗的慢性乙肝患者。113干预措施试验组为ADFTΑ1,对照组为ADF。其中,ADF疗程均在6个月以上(含6个月)。114结局指标主要结局指标HBEAG血清转换(血清HBEAG消失且HBEAG抗体出现)。次要结局指标HBVDNA阴转、HBEAG阴转、ALT复常、HBVDNA变异、完全应答(HBEAG血清转化和HBVDNA阴转)、HBSAG阴转。12文献检索计算机COCHRANE图书馆、MEDLINE、PUBMED、CBM、CNKI、VIP数据库,均从建库检索至2010年2月,并追踪已获文献的参考文献。同时检索临床试验数据库。参考COCHRANE协作网制定的RCT检索策略,检索词为“阿德福韦酯、贺维力、胸腺肽、迈普新、CHRONICHEPATITISB、ADEFOVIR、HEPSERA、THYMOSINALPHA1、THYMALFASIN、RANDOMIZEDCONTROLLEDTRIAL”。13数据提取两名研究者独立地对符合纳入标准的试验进行资料提取,完成后进行交叉核对,如有分歧,通过双方讨论或请第三位研究者协助解决。提取时使用统一的数据提取表格。14质量评价两名评价员按照COCHRANEHANDBOOK502手册关于RCT的质量评价标准单独进行文献质量评价,完成后进行交叉核对,如有分歧,通过双方讨论或请第三位研究者协助解决。15统计分析对所有收集的资料,采用COCHRANE协作网REVMAN50软件进行META分析。计数资料采用相对危险度(RR)为疗效分析统计量;各效应量均以95CI表示,假设检验采用U检验,用Z值和P值表示,当P≤005时表示两组差异有统计学意义。为判断联合各试验进行分析的合理性,采用卡方检验进行各试验间的异质性检验。如同质性好(P010,I2≤50),则采用固定效应模型进行META分析;若同质性不好(P≤010,I250),则分析产生异质性的原因,确定是否能采用随机效应模型进行META分析。采用漏斗图分析可能的发表偏倚。2结果21文献检索结果及纳入研究特征初检共获得70篇文献,其中PUBMED1篇、CBM16篇、CNKI13篇、万方18篇、VIP22篇。阅读文题排除相同和无关的文献后,初筛出21篇。进一步阅读摘要和全文,排除10篇,最终纳入11篇文献5,615,共计895例患者,其中试验组471例,对照组424例。各纳入研究的基本特征见表1。22纳入研究的方法学质量评价见表2。23统计分析结果231HBEAG血清转换有9篇5,713,15文献报道CHINJEVIDBASEDMED2010,108972977974CJEBM2010EDITORIALBOARDOFCHINJEVIDBASEDMEDWWWCJEBMORGCNREVIEWARTICLES表1各纳入试验的特征纳入研究例数(男/女)年龄(岁)干预措施及疗程检测时间随访时间(A)结局指标ADFTΑ1组ADF组ADFTΑ1组ADF组ADFTΑ1组ADF组王煜20075161634565(2643)ADF12月,TΑ16月ADF12月6、12、18、24月1ABCD郭伯棋20076312932(1850)ADF48周,TΑ112周ADF48周12、48周–ABD梁玉国2007719/1521/13332106298126ADF48周,TΑ148周ADF48周24、48周–ABC孙先明2008827/2425/26286(19~45)278(18~43)ADF12月,TΑ16月ADF12月6、12月–ABDF肖化斌2008932/1028/9332(17~54)324(19~50)ADF48周,TΑ124周ADF48周24、36、48周–ABC汤茂刚2008102322N/AN/AADF18月,TΑ16月ADF18月6、12、18月–ABCE何支旺20081118/1217/153432(19~61)352(18~62ADF48周,TΑ148周ADF48周24、48周–BCD兰利珍20081290/3460/2334(19~57)32(17~55)ADF48周,TΑ148周ADF48周24、48周–ABCD胡玉风2009134545346(1856)ADF6月,TΑ16月ADF6月1、3、6月(ALT)–ABCDG张颖200914353527275(2248ADF52周,TΑ126周ADF52周52周–ABCD胡旭东200915463442ADF6月,TΑ16月ADF6月6月–ABCAHBEAG血清转换;BHBVDNA阴转;CHBEAG阴转;DALT复常;EHBVDNA变异;F完全应答;GHBSAG阴转表2纳入随机对照研究的方法学质量评价纳入研究随机分配盲法应用隐藏分组失访报道ITT分析基线相似混杂因素控制质量等级王煜20075提及NONONONO提及NOC郭伯棋20076提及NONONONO提及NOC梁玉国20077提及NONONONOYESNOC孙先明20088提及NONONONOYESNOC肖化斌20089提及NONONONOYESNOC汤茂刚200810提及NONONONO提及NOC何支旺200811提及NONONONO提及NOC兰利珍200812不清楚NONONONO提及NOC胡玉风200913提及NONONONOYESNOC张颖200914提及NONONONOYESNOC胡旭东200915提及NONONONO提及NOC图1治疗6个月时ADFTΑ1与单用ADF治疗慢性乙肝对HBEAG血清转换影响的META分析了治疗6个月时HBEAG血清转换率,研究间无明显统计学异质性(P052,I20),故采用固定效应模型进行合并分析。结果表明两组差异有统计学意义[RR177,95CI(138,227)](见图1)。同时,有9篇5,6,7,8,9,10,11,12,14文献报道了治疗12个月时HBEAG血清转换率,研究间无明显统计学异质性(P022,I225),故采用固定效应模型进行合并分析。结果表明两组差异也有统计学意义[RR174,95CI(144,210)](见图2)。232HBVDNA阴转有9篇5,713,15文献报道中国循证医学杂志2010,108972~9779752010中国循证医学杂志编辑部WWWCJEBMORGCNCJEBM论著二次研究图2治疗12个月时ADFTΑ1与单用ADF治疗慢性乙肝对HBEAG血清转换影响的META分析图3治疗6个月时ADFTΑ1与单用ADF治疗慢性乙肝对HBVDNA阴转影响的META分析了治疗6个月时HBVDNA阴转率,各研究间存在异质性(P008,I244),故采用随机效应模型进行合并分析。结果表明两组差异有统计学意义[RR136,95CI(116,160)](图3)。去除1篇13进行敏感性分析,结果显示两组HBVDNA阴转率仍然有统计学意义[RR128,95CI(117,140)],说明该组分析稳定性较好。9篇5,612,14文献报道了治疗12个月时HBVDNA阴转率,各研究间无明显统计学异质性(P062,I20),故采用固定效应模型进行合并分析。结果表明两组差异有统计学意义[RR128,95CI(115,143)](图4)。233HBEAG阴转8篇5,7,913,15文献报道了治疗6个月时HBEAG阴转率,各研究间存在异质性(P007,I247),故采用随机效应模型进行合并分析。结果表明两组差异有统计学意义[RR184,95CI(129,263)](图5)。去除1篇13进行敏感性分析,结果显示两组HBEAG阴转率仍然有统计学意义[RR150,95CI(114,197)],说明该组分析稳定性较好。7篇5,7,912,14文献报道了治疗12个月时HBEAG阴转率,各研究间存在异质性(P006,图4治疗12个月时ADFTΑ1与单用ADF治疗慢性乙肝对HBVDNA阴转影响的META分析CHINJEVIDBASEDMED2010,108972977976CJEBM2010EDITORIALBOARDOFCHINJEVIDBASEDMEDWWWCJEBMORGCNREVIEWARTICLES图5治疗6个月时ADFTΑ1与单用ADF治疗慢性乙肝对HBEAG阴转影响的META分析图6治疗12个月时ADFTΑ1与单用ADF治疗慢性乙肝对HBEAG阴转影响的META分析I251),故采用随机效应模型进行合并分析。结果表明两组差异有统计学意义[RR213,95CI(149,303)](图6)。去除1篇9进行敏感性分析,结果显示两组HBEAG阴转率仍然有统计学意义[RR184,95CI(136,249)],说明该组分析稳定性较好。234ALT复常率6篇5,6,8,1113文献报道了治疗6个月时ALT复常率,各研究间存在异质性(P00001,I280),故采用随机效应模型进行合并分析。结果表明两组差异有统计学意义[RR131,95CI(108,158)](图7)。去除1篇11进行敏感性分析,结果显示两组ALT复常率仍然有统计学意义[RR150,95CI(104,154)],说明该组分析稳定性较好。同时也有6篇5,6,8,11,12,14文献报道了治疗12个月时ALT复常率,各研究间无明显统计学异质性(P090,I20),故采用固定效应模型进行合并分析。结果表明两组差异有统计学意义[RR122,95CI(112,133)](图8)。235其他仅有汤茂刚等10的研究发现对照组在第18个月发现1例HBVDNAA181V和N236T突变,试验组未发现病毒基因突变。由于数据太少,无法统计两组之间差异。孙先明等8的研究中报道有患者完全应答。治疗12个月时试验组和对照组完全应答率分别为47和41,两组差异无统计学意义[RR114,95CI(074,177)]。同样仅有胡玉风13的研究中报道有患者HBSAG出现阴转,治疗6个月时试验组阴转率5,对照组为0,两组差异无统计学意义[RR1100,95CI(063,19325)]。图7治疗6个月时ADFTΑ1与单用ADF治疗慢性乙肝对ALT复常影响的META分析中国循证医学杂志2010,108972~9779772010中国循证医学杂志编辑部WWWCJEBMORGCNCJEBM论著二次研究3讨论本研究纳入文献均为国内文献,且存在样本量小,样本量计算依据不足,忽视对失访、脱落及随访结果的描述等缺陷,因此纳入文献质量不高。根据COCHRANE图书馆推荐采用漏斗图识别与控制发表偏倚,本研究中4个漏斗图(6个月时HBVDNA阴转率,6、12个月时HBEAG阴转率,6个月时ALT复常率)不对称,同时本研究仅检索中文和英文随机对照试验,且纳入均为中文文献,提示可能存在发表偏倚和语言分布偏倚。纳入11篇文献均未对随机方法进行详细描述,并未对是否采用盲法进行报道,可能存在选择性偏倚和实施偏倚。本META分析结果显示在结局指标为HBEAG血清转换、HBVDNA阴转、HBEAG阴转、ALT复常时,ADFTΑ1疗效优于单用ADF,指标效果由高到低依次为HBVDNA阴转、HBEAG血清转换、HBVDNA阴转、ALT复常(图9);结局指标为病毒基因突变、完全应答、HBSAG阴转时,ADFTΑ1联用与单用ADF之间无统计学意义,这可能是试验数据较少所导致。且本分析显示,ADFTΑ1联用的6个月短期疗效与12个月长期疗效相同,随时间延长,联合治疗的HBEAG血清转换、HBVDNA阴转、ALT复常指标无上升的趋势(图9),建议以后的临床对照试验应尽量完成对患者的随访,以便能够更加科学地评价ADFTΑ1疗法。又由于本研究纳入文献的质量不高,使得本研究结果的论证强度有所降低。故本研究只能作为评价阿德福韦酯联合胸腺肽Α1治疗慢性乙肝的线索和参考,确切的结论有待于以后严格的大规模多中心随机对照试验去证实。参考文献1LIAWYF,CHUCMHEPATITISBVIRUSINFECTIONLANCET,2009,37396635825922WORLDHEALTHORGANIZATIONHEPATITISBWORLDHEALTHORGANIZATIONFACTSHEET204DEXREVISEDOCTOBER2000WHOWEBSITEHTTP//WWWWHOINT/MEDIACENTRE/FACTSHEETS/FS204/EN/INDEXHTML3SUGAHARAS,ICHIDAT,YAMAGIWAS,ETALTHYMOSINALPHA1INCREASESINTRAHEPATICNKTCELLSANDCTLSINPATIENTSWITHCHRONICHEPATITISBHEPATOLRES,2002,2443463544CHIENRN,LIAWYFTHYMALFASINFORTHETREATMENTOFCHRONICHEPATITISBEXPERTREVANTIINFECTTHER,2004,219165王煜,白慧,刘娅阿德福韦酯联合胸腺肽Α1治疗慢性乙型肝炎的临床观察临床荟萃,2007,2221156815696郭伯棋,吴智宏,林玉英,等阿德福韦酯联合胸腺肽治疗慢性乙型肝炎的疗效观察海峡药学,2007,191292937梁玉国,李凤霞,吕开雪,等阿德福韦酯联合胸腺肽Α1治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的研究传染病信息,2007,2031691928孙先明,曹秀英,柳红霞,等阿德福韦酯联合胸腺肽Α1治疗慢性乙型肝炎的疗效观察中国医院药学杂志,2008,2823202220249肖化斌,梁增伟阿德福韦酯联合胸腺肽Α1治疗HBEAG阳性慢性乙型肝炎的效果观察右江民族医学院学报,2008,30337938010汤茂刚阿德福韦酯联合胸腺肽Α1治疗慢性乙型肝炎的疗效观察实用肝脏病杂志,2008,110318518611何支旺阿德福韦酯联合胸腺肽Α1治疗慢性乙型肝炎临床观察中国医院药学杂志,2008,28141188118912兰利珍阿德福韦酯联合胸腺肽治疗慢性乙型肝炎临床医学,2008,287444513胡玉风阿德福韦酯联合胸腺肽治疗慢性乙型肝炎近期疗效观察山西医药杂志,2009,38984784814张颖,秦红,陈琳,等阿德福韦酯联合迈普新治疗慢性乙型肝炎的疗效观察中国现代药物应用,2009,31010610715胡旭东,程海林,曹荣胸腺肽Α1联合阿德福韦酯治疗活动性乙型肝炎肝硬化的临床观察中国医药导刊,2009,115762763收稿日期2010–04–02修回日期2010–07–02本文编辑蔡羽嘉图9ADFTΑ1联合与单用ADF治疗慢性乙肝的效果比较图8治疗12个月时ADFTΑ1与单用ADF治疗慢性乙肝对ALT复常的影响
编号:201312191518587263    类型:共享资源    大小:1.23MB    格式:PDF    上传时间:2013-12-19
  
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