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阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎3年临床观察与耐药分析宋闽宁,张丽,黄文琪,闵峰解放军第174医院传染科,福建厦门361003收稿日期2009-08-17修订日期2009-09-21作者简介宋闽宁1954-,女,主任医师,研究方向肝病的临床治疗。【摘要】目的了解阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎临床疗效及耐药临床表现。方法将观察组分为HBEAG阳性组108例,HBEAG阴性组55例,按时间点观察肝生化指标、HBVDNA及HBVM。对治疗无效及HBVDNA反弹≥1LOG10拷贝/ML病例行病毒基因及耐药突变核酸扩增荧光定量测序检测。结果HBEAG阳性及阴性2组病例,HBVDNA转阴率均于48周时达顶峰。分别为707、777。HBEAG转阴及抗-HBE阳转率在HBEAG阳性组则逐年上升。144周时达375/250,而2组HBVDNA转阴率144周时均有所下降。HBEAG阴性组HBVDNA转阴率下降了400,下降幅度远大于HBEAG阳性组的94,P001。按终点治疗标准停药或未按终点治疗标准停药者,分别为12例及4例,均于停药后24周内复发。19例肝硬化患者中有7例368于治疗48周内发生肝癌、慢性肝衰竭。HBEAG阴性肝硬化起始治疗时,HBVDNA≥105拷贝/ML者,占不良预后中的714。治疗无效/反弹7例,其中2例HBVDNA反弹≥102拷贝/ML及1例治疗96W无效病例,均未发现基因突变。仅有2例RTA181IV、RTN236T位点突变病例,其中1例有短时停药史。另有2例RTL180M、RTM204I/RTT184A位点突变病例,之前均有用LAM、LDT及ETV史。结论本组阿德福韦酯治疗HBVDNA转阴应答率于48周达顶峰,HBEAG阴转及HBEAB阳转3年呈逐年上升趋势。终点治疗标准停药与未按终点治疗标准停药,病毒载量反弹时间相仿。抗-HBE阳性肝硬化HBVDNA≥105拷贝/ML病例,治疗后1年内仍有恶化发生。以HBVDNA上升≥1LOG拷贝/ML做为病毒反弹指标临床相符不高。【关键词】阿德福韦;慢性乙型肝炎;耐药【中图分类号】R51262【文献标识码】B【文章编号】1001-5256201001-0022-03TREATMENTOFCHRONICHEPATITISBWITHADEFOVIRDIPIVOXILA3YEARSOBSERVATIONOFCLINICALEFFICACYANDDRUGRESISTANCESONGMIN-NING,ZHANGLI,HUANGWEN-QI,ETALDEPARTMENTOFINFECTIOUSDISEASESINNO174HOSPITALOFPLA,XIAMEN,FUJIAN,361003CHINAABSTRACTOBJECTIVETOINVESTIGATETHEEFFECTANDDRUGRESISTANCEPATTERNSOFADEFOVIRDIPIVOXILINTHETREATMENTOFCHRONICHEPATITISBCHBMETHODSCHBPATIENTSWEREDIVIDEDINTOHBEAGPOSITIVEN108ANDHBEAGNEGATIVEN55GROUPSTHELIVERFUNCTIONTESTS,HBVDNAANDHBVMWEREANALYZEDDURINGTHETREATMENTTHEVIRUSRESISTANCEMUTATIONGENEANDNUCLEICACIDAMPLIFICATIONWEREPERFORMEDBYFLUORESCENCEQUANTITATIVESEQUENCINGININEFFECTIVEPATIENTSORPATIENTSWITHHBVDNAREBOUND≥1LOG10COPIES/MLRESULTSHBVDNANEGATIVITYREACHEDITSPEAKATTHE48THWEEKOFTREATMENTINHBEAGPOSITIVEANDHBEABNEGATIVEGROUPSWITHARATEOF707AND777,RESPECTIVELYHBEAGNEGATIVITYANDANTI-HBESEROCONVERSIONRATESWERE375AND250,RESPECTIVELYINHBEAG-POSITIVEGROUPANDTHERATEWASINCREASEDYEARBYYEARTHEHBVDNANEGATIVITYDECREASEDAT144THWEEKINBOTHGROUPSANDTHEDECREASEINHBVDNANEGATIVITYINHBEAGNEGATIVEGROUP400WASMORETHANTHEHBEAG-POSITIVEGROUP94P00124WEEKSAFTERCESSATIONOFTREATMENT,12AND4PATIENTSWITHORWITHOUTSTANDARDTREATMENT,RESPECTIVELYWERESHOWEDRECURRENCEFROMTHETOTALOF19PATIENTSWITHLIVERCIRRHOSIS,SEVENPATIENTS368DEVELOPEDLIVERCANCERANDCHRONICLIVERFAILUREWITHIN48WEEKSOFTREATMENT714OFHBEAG-NEGATIVECIRRHOSISPATIENTSWITHHBVDNA≥105COPIES/MLBEFORETREATMENTHADPOORPROGNOSISDURINGTHETREATMENT,7CASESWERESHOWNREBOUNDINWHICHHBVDNAREBOUNDWAS≥102COPIES/MLINTWOOFTHECASESAND96WMUTATIONSWEREFOUNDINONEPATIENTTWOCASESOFRTA181IVANDRTN236TMUTATIONSWEREFOUNDOFWHICHONEHADASHORT-TERMDRUGHISTORYANOTHERTWOCASESOFRTL180MANDRTM204I/RTT184AMUTATIONSWEREFOUNDWITHAPREVIOUSHISTORYOFTREATMENTWITHLAM,LDTANDETVCONCLUSIONDIPIVOXILFORTHETREATMENTOFTHEARAB-ISRAELIGROUPHBVDNANEGATIVERESPONSERATEUPTOTHESUMMITINTHE48THWEEK,HBEAGNEGATIVEANDPOSITIVE3YEARSSHOWEDANUPWARDTRENDYEARAFTERYEARTHEENDOFTHESTANDARDDRUGTREATMENTANDNOTFOLLOWINGTHEENDSTANDARDDRUGTREATMENTTIMEFORASIMILARREBOUNDINVIRALGENESANTI-HBEPOSITIVECASESOFLIVERCIRRHOSISHBVDNA105COPIES/MLDETERIORATION1YEARAFTERTREATMENTTHEPROPORTIONOFLARGEHBVDNAINCREASEDTO1LOG10COPIES/MLASCLINICALINDICATORSINLINEWITHTHEVIRUSREBOUNDISNOTHIGHKEYWORDSADEFOVIR;CHRONICHEPATITISB;RESISTANCE22CHINJCLINIHEPATOL,FEBRUARY2010,VOL26,NO1阿德福韦酯因价格相对低廉,基因屏障较高,一推出便迅速被广大基层患者所接受。我院于2005年开始用于慢性乙型肝炎初治及拉米夫定耐药患者,随之很快覆盖了慢性乙型肝炎抗病毒复治、肝硬化代偿期及失代偿期患者。现将临床疗效做一分析,报告如下1资料与方法11一般资料纳入对象均为2005年6月~2008年6月我院住院或门诊的患者共163例,其中男性141例,年龄18~68岁,平均371岁。肝硬化19例,慢性乙型肝炎轻度40例、中度78例、重度26例。HBEAG阳性108例,抗-HBE阳性55例。诊断参照2005年慢性乙型肝炎防治指南诊断标准及用药指征。曾接受其他抗病毒治疗24例,其中拉米夫定19例。治疗前均获得患者的知情同意。12治疗及观察指标阿德福韦酯10MG每天一次。ALT≥2倍者加用甘草酸二胺,水飞蓟等保肝药。治疗后定期观测肝、肾生化指标及HBVM、HBVDNA及B超检查。部分患者治疗前经肝病理组织检查证实诊断。肝、肾生化指标由美国贝克曼生化检测仪;HBVM检测试剂由英科新创公司提供;HBVDNA用美国ABI7000基因检测分析仪,达安公司提供试剂;检测基线≤500COPIES/ML。乙型肝炎病毒基因及耐药突变测序检测由上海申友生物技术有限公司完成。13统计学方法数据行统计处理,配对X2检验。P005为差异具统计学意义。2结果21治疗应答分析将慢性乙型肝炎分为HBEAG阳性及HBEAG阴性组,分别于12周、24周、48周、96周、144周做为观察点统计分析。阿德福韦酯治疗后ALT复常率逐步上升。HBEAG阳性及阴性2组病例,HBVDNA转阴率均于48周时达顶峰,分别为707、777。HBEAG转阴及抗-HBE阳转率在HBEAG阳性组则逐年上升。144周时达375/250。两组HBVDNA转阴率、ALT复常率于第144周均有所下降。主要是因为少数患者病毒学出现耐药所发生的生化学反弹。HBEAG阴性组HBVDNA转阴率下降486,远大于HBEAG阳性组107,P001。1例HBEAG阴性患者治疗48周后出现HBSAG转阴,3例HBEAG阳性患者出现抗HBE转换后再转回HBEAG阴性/抗-HBE阴性,见表1。表1阿德福韦酯治疗慢性肝炎应答分析U/L、、COPIES/ML组别HBEAGN108ALT复常率HBVDNA转阴率HBEAG阴转/转换率HBEAG-N55ALT复常率HBVDNA转阴率总体值ALT复常率HBVDNA转阴率0W1890U/L0287/501579U/L01792U/L012W57950105/7875905166105224W897656126/25378772085270048W863706169/27676077779587696W800725270/3518421800763709144W764631375/250660400782545注HBVDNA检测下线≤500COPIES/ML两组对比X277,P00122停药应答状态与复发的关系按2005年慢性乙型肝炎防治指南终点治疗标准停药、部分仅有HBEAG阴性或HBVDNA阴性等部分应答,以及顺应性差患者,因各种原因停药后,病毒反弹间隔时间做一对照。发现治疗终点治疗指标病例与未达终点治疗指标病例病毒反弹间隔时间均于24周内发生。HBEAG阴性肝炎1例应答后停药无反弹,96周时HBSAG转阴,占比例18,见表2。表2阿德福韦酯停药时应答状况与复发的关系停药时应答状态应答持续时间24W48W96W停药后病毒反弹间隔时间12W24W48W无反弹HBEAG肝炎达终点治疗指标例0235000部分应答例3223400HBEAG-肝炎达终点治疗指标例0022000未达终点治疗指标例200010123阿德福韦治疗与不良预后的关系应用阿德福韦治疗后,19例肝硬化中有2例HBEAG阳性患者于治疗第24周、5例HBEAG阴性患者分别于第24周及48周出现肝癌、肝衰竭,死亡。起始治疗HB32临床肝胆病杂志2010年第26卷第1期VDNA≥105拷贝/ML占6例,HBVDNA≤105拷贝/ML1例,不良预后共占肝硬化比例368。其中HBEAG阴性肝硬化,HBVDNA≥105拷贝/ML占不良预后中的714。远高于HBEAG阳性肝硬化142或HBVDNA≤105拷贝/ML病例142。24治疗无应答及病毒反弹分析7例治疗无效或反弹病例,其中4例治疗前曾用LAM或与其他核苷类治疗。用核酸扩增荧光定量测序技术,行乙型肝炎病毒基因及耐药突变检测。C型2例,B型5例。检出2例RTA181IV、RTN236T位点突变,其中1例为HBVDNA阴转1年后自行停药4周,4周后HBVDNA反弹。另1例为LAM无效后加用96周后耐药。2例HBVDNA反弹≥102拷贝/ML及1例治疗96周无效病例未发现基因突变。2例RTL180M、RTM204I、RTT184A位点突变耐药病例,曾长期用多种核苷类抗病毒药反复治疗无效。25不良事件仅1例75岁男性,HBEAG阴性肝硬化患者,治疗3年后肌酐一度上升超正常值7。未处理,后自动下降维持于正常值上限。余病例未发现异常。3讨论本组观察病例分为HBEAG阳性及HBEAG阴性组对照。HBVDNA阴转率及HBEAG转阴及抗-HBE阳转率两组均于48周时达顶峰[1]。与已报道的结果相符[2]。HBVDNA转阴率在HBEAG阳性及HBEAG阴性组分别为706、77、7,HBEAG转阴及抗HBE阳转率呈逐年上升,144周时达375/250[3]。ALT复常率均在24周时达顶峰。144周时,2组HBVDNA转阴率均有所下降,分别为631、400。此期部分患者达终点治疗指标退出,基因耐药病例增加导致144周观察病例总体HBVDNA阴转率下降。HBEAG阴性组HBVDNA转阴率下降486远大于HBEAG阳性组107,P001。按2005年慢性乙型肝炎防治指南[4]终点治疗标准停药或未按终点治疗标准停药各12例及4例。分为HBEAG阳性及HBEAG阴性组对照,,未发现终点治疗标准停药临床获利情况。观察病例甚至前者复发间隔期多12周,短于后者的24周。19例肝硬化患者中有7例368于治疗48周内发生肝癌、慢性肝衰竭相继死亡。HBEAG阴性肝硬化起始治疗时HBVDNA≥105拷贝/ML者占不良预后中的714。远高于HBEAG阳性肝硬化142或HBVDNA≤105拷贝/ML病例142,P001。7例治疗无效或反弹病例,用核酸扩增荧光定量测序技术,行乙型肝炎病毒基因及耐药突变检测。2例HBVDNA突破≥102拷贝/ML及1例治疗96周无效病例未检出基因突变。2例RTA181IV、RTN236T位点突变病例,其中1例于HBVDNA阴转48周后自行停药,4周后HBVDNA反弹,检出阿德福韦酯耐药[5,6]。另1例为LAM无效后改用阿德福韦,96周出现耐药[7]。支持已报道的治疗依从性差与耐药有关的结论。另有2例RTL180M、RTM204I、RTT184A位点突变病例均与治疗前用LAM、LDT及ETV有关。除1例老年患者,余未发现肾功能损害表现[8]。提示本组阿德福韦酯治疗最大疗效峰值在48周。144周时HBVDNA转阴率,HBEAG阴性组下降远大于HBEAG阳性组。HBEAG转阴及抗-HBE阳转率144周呈逐年上升。按中国指南终点治疗标准停药对防止复发未见差别。抗-HBE阳性肝硬化HBVDNA≥105拷贝/ML病例治疗更应有提前量。以HBVDNA≥1LOG10拷贝/ML做为病毒学突破指标临床指导较盲目,无法指导临床越来越复杂的用药情况。更可靠的耐药判断应通过基因专项检测。[参考文献][1]HASSHG,BOCKT,NEHLSO,ETALRAPIDHBVDNADECREASEWEEK12ISANIMPORTANTPROGNOSTICFACTORFORFIRST-LINETREATMENTWITHADEFOVIRDIPIVOXILFORCHRONICHEPATITISB[J]JGASTROENTEROL,2009,448∶871-877[2]张金良,白燕,邓庆梅阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎患者的临床疗效观察[J]实用肝脏病杂志,2007,103180-183[3]TSENGKC,CHENGPN,WUIC,ETALHBVDNALEVELASANIMPORTANTDETERMINANTOFEANTIGENSEROCONVERSIONOFCHRONICHEPATITISBDURINGADEFOVIRDIPIVOXILTHERAPY[J]HEPATOGASTROENTEROLOGY,2009,5691-92∶813-881[4]中华医学会慢性乙型肝炎防治指南[J]中华传染病杂志,2005,236∶421-432[5]RODRGUEZDM,DELALOMAGA,MOREIRAVV,ETALFAILURETOTREATHEPATITISBVIRUSWITHADEFOVIRDUETOEARLYSELECTIONOFRTA181TMUTATION[J/OL]MEDCLINBARC,〔2009-05-21〕[6]周先珊,万谟彬,郑瑞英阿德福韦酯单药或联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的临床研究[J]解放军医学杂志,2009,342∶135-138[7]SANTANTONIOT,FASANOM,DURANTELS,ETALADEFOVIRDIPIVOXILRESISTANCEPATTERNSINPATIENTSWITHLAMIVUDINE-RESISTANTCHRONICHEPATITISB[J]ANTIVIRTHER,2009,144∶557-65[8]HANB,HANB,GARCIART,ETALRENALDYSFUNCTIONINCHRONICHEPATITISBPATIENTSTREATEDWITHADEFOVIRDIPIVOXI[J]HEPATOLOGY2009,503∶727-73442CHINJCLINIHEPATOL,FEBRUARY2010,VOL26,NO1
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