阿米替林与二甲基亚砜治疗间质性膀胱炎的临床研究.pdf

第14卷第1期2009年1月现代泌尿外科杂志XiandaiMiniaoWaikeZazhiVo114No1Jan2009论著文章编号：10098291(2009)01005003阿米替林与二甲基亚砜治疗问质性膀胱炎的临床研究贺大林，李旭东，刘润明，吴大鹏，张越，范晋海，龙清志，杨林(西安交通大学医学院第一附属医院泌尿外科，陕西西安710061)ThetherapyeffectofamitriptylineanddimethylsulfoxideforinterstitialcystitisaclinicalresearchHEDalin，LIXudong，LIURunming，WUDapeng，ZHANGYue，FANJinhai，LONGQingzhi，YANGIin(DepartmentofUrology，theFirstAffiliatedHospitalofMedicalCollegeofXianJiaotongUniversity，Xian710061，China)ABSTRACT：ObjectiveToinvestigatethetherapyeffectandsecurityofamitriptyline(oraladministration)anddimethylsulfoxide(irrigationofbladder)forinterstitialcystitisMethodsDuringJuly2004toMay2008，19interstitialcystitispatients(basedondiagnosestandardizationofNationalInstituteofDiabetesandDigestiveandKidney，NIDDK)wereadministratedamitriptylinefor1weekinthedosageof2575mgperdayfororaluseAdditionally50dimethylsulfoxide50mLirrigationinbladderfor10timesduring3monthwasusedforthosepatientswhocouldnotstandsideeffectsofamitriptylineorhavepoortherapyresponseforamitriptyline0Learyinterstitialcystitissymptomindex，problemindexandurinationdiarywereobservedandrecordedResultsAllthe19patientswerecompletedthewholetherapyprocessThetherapyeffectwassatisfactoryin17patients2patientshadpoorresponseforthistherapyConclusionAmitriptylineperoraladministrationanddimethylsulfoxideirrigationinbladdercansignificantlyalleviateinterstitialcystitispatientSclinicalsymptomandimprovetheirqualityoflifeMostinterstitialcystitispatientscouldstandthesideeffectsofthistherapyKEYWORDS：amitriptyline；dimethylsulphoxide；interstitialcystitis摘要：目的探讨口服阿米替林及膀胱灌注二甲基亚砜(DMSO)治疗间质性膀胱炎的临床有效性及安全性。方法2004年7月2008年5月，采用美国国立肾病、消化病和糖尿病研究所(NIDDK)制定的标准诊断问质性膀胱炎19例，口服阿米替林25mgd。治疗1周效果不佳的患者加服阿米替林至50mgd，最大不超过75mgd。对无效或不能耐受阿米替林副作用的患者加用5oDMSO50mI膀胱灌注连续1o次(其中2例用50DMSO50n止+1万单位低分子肝素钠灌注)，总疗程3个月。观察指标：OLeary间质性膀胱炎症状指数、问质性膀胱炎问题指数、视觉疼痛模拟量表及排尿Ft记。结果19例患者均完成治疗，17例患者取得良好的效果，2例患者效果较差。结论口服阿米替林及膀胱灌注DMSO是治疗间质性膀胱炎简单有效的方法，可以缓解患者的临床症状，提高生活质量，其副作用可以被大多数患者耐受。关键词：阿米替林；二甲基亚砜；问质性膀胱炎中图分类号：R694文献标志码：A间质性膀胱炎(interstitialcystitis，IC)是泌尿外科常见临床疑难疾病之一。表现为尿频、尿急及充盈期膀胱和盆底疼痛，患者多为女性，国际尿控学会将此诊断命名为膀胱疼痛综合症间质性膀胱炎，它几乎影响到了所有年龄段的女性，特别是中年女性，临床治疗较为复杂。目前仍以控制症状为主l_】。2004年7月2008年5月，作者应用阿米替林和二甲基亚砜(dimethylsulfoxide，DMSO)治疗IC，取得了良好的临床效果，现报告如下。收稿日期：20080810修回日期：20081O一2O作者简介：贺大林(1960)，男(汉族)，教授，博士生导师研究方向为泌尿系肿瘤Email：hedalinYahoocorncn1资料与方法11临床资料本组19例。其中女性患者18例，年龄2871岁，平均55岁。男性患者1例，65岁。临床主要表现尿频、尿急、膀胱区疼痛，尤以膀胱充盈时明显，排尿后可以暂时缓解，病程31O年。5例患者伴有盆腔疼痛，表现为尿道周围、大阴唇及肛周疼痛。所有患者尿常规检查均未见异常，并长期应用抗生素、抗胆碱能药物或非甾体类止痛剂等药物，效果不佳。10例患者行尿液细菌培养未见异常。3例曾诊断为“处女膜融合”行“尿道外口成形术”，3例诊断为“腺性膀胱炎”行“膀胱粘膜电灼术”，4例行静脉1期贺大林，李旭东，刘润明，等阿米替林与二甲基亚砜治疗间质性膀胱炎的临床研究51尿路造影未见异常。男性患者1例，诊断为前列腺增生症2次行经尿道前列腺切除(transuretheralreseetionofprostate，TURP)术，症状未见缓解。12方法19例患者，治疗前均做OLeary间质性膀胱炎症状指数、间质性膀胱炎问题指数_3、视觉疼痛模拟量表(visualanaloguescale，VAs)_4及3d排尿日记的评估。所有患者均以口服阿米替林25mg每天一次开始，服用一周后自我感觉有效的患者继续原剂量服用，无效者药物剂量加至5Omg(25mg，每天两次)，最大不超过75mg(25mg，每天三次)。如不能耐受药物副作用或加量服用1周仍然无效者加用5oDMSO50mL膀胱灌注，每周一次，灌注后保留1h，共计1O次(其中2例使用5O96DMSO5OmL+1万单位低分子肝素钠灌注)。治疗3个月后重新评价相关指标。Ic的诊断依据美国NIDDK标准，首先初选具有IC临床症状的患者，完成18项排除标准的筛选，然后在硬外麻醉下行膀胱镜检查，发现Hunner溃疡或红斑症阳性的患者纳入之研究(膀胱压力控制在80100cmH。O，维持12min，两次灌注后观察膀胱粘膜呈弥漫性出血，至少在膀胱3个象限存在，并且每个象限不少于l0个病灶)。13统计学处理评估疗效参数：Ic症状指数、IC问题指数、平均尿量、麻醉后膀胱容量、平均24h排尿次数、平均夜尿次数及VAS评分，以S表示。采用t检验比较治疗前后疗效参数的差异。以IC症表1IC单纯使用阿米替林与联合用药治疗前后对比状指数评分下降7分为效果显著，即症状显著缓解或消失；下降3分且7分为有效，即症状部分缓解；下降2分或增加为无效嘲。2结果计19例患者均完成治疗，其中单纯口服阿米替林8例(4例25mg；3例50mg，；1例75mg)。灌注DMSO11例，联合用药1O例(含2例膀胱灌注低分子肝素钠患者)，1例因不能耐受最小剂量(25mg)阿米替林副作用单纯灌注DMSO。研究结果显示与治疗前相比，治疗后症状有明显缓解。其中IC症状指数由治疗前(13127)分降至(9423)分(Po05)、IC问题指数由治疗前(114-+21)分降至(8519)分(P005)、平均尿量由治疗前(1587342)mL升至(2405-+375)mL(P001)、24h排尿次数由治疗前(17221)次降至(13217)次(P001)、夜尿次数由治疗前(5612)次降至(2105)次(P005)、VAS评分由治疗前(6409)分降至(3606)分(P005)，治疗前(2150210)mL、治疗后(2250240)mL。其中有效17例(症状显著缓解+部分缓解)，无效2例，后改用辣椒辣素类似物(RTx)膀胱灌注症状缓解。此外研究也发现，症状较轻的患者口服阿米替林即可获得良好的治疗作用，而症状较重者需要联合用药才可达到治疗效果(表1)。3讨论IC是一种临床综合征，表现为尿频、尿急、膀胱或盆底疼痛。患者多为女性，国际尿控学会将此定义为“一种与膀胱充盈相关的耻骨上疼痛，伴有白天和夜间排尿次数增加等症状，同时除外泌尿系感染和其他病理改变”。目前仍保留IC的诊断名称主要是指有典型的膀胱镜表现和组织学特征。IC的具体病因不明，可能与炎症、肥大细胞激活、尿路上皮黏膜表层的硫化多糖(glycosaminoglycane，GAG)层缺陷、尿路上皮生长抑制、自体变态反应、反复的泌尿系感染、神经生物学病理改变、一氧化氮代谢异常、机体内细胞毒性物质对膀胱黏膜的破坏及组织缺氧等多种因素有关。在临床上，Ic极易被误诊，许多医生对此疾病尚缺乏正确认识。本组大多患者曾在国内知名医院就诊，多误诊为泌尿系感染、腺性膀胱炎、处女膜融合或前列腺增生症而长期使用抗生素、M一受体阻断剂及非甾体类止痛剂，个别患者甚至手术治疗，效果不佳。现代泌尿外科杂志第14卷阿米替林属三环类抗抑郁药，最早用于治疗焦虑性或激动性抑郁症。1987年Hanno首先发现该药可以缓解IC患者的症状。它可以阻断触突前末梢对去甲肾上腺素及5一羟色胺的再摄取；阻滞H受体达到镇痛作用，同时能对抗胆碱并兴奋p受体、降低膀胱逼尿肌张力而减轻临床症状。本研究中有8例病人单纯使用阿米替林即获得良好的治疗效果。阿米替林具有一定的副作用，这是IC患者不能坚持用药的主要原因，特别是嗜睡、震颤及眩晕等症状，个别患者难以耐受。此外严重心脏病、近期有心肌梗死发作史、癫痫、青光眼、尿潴留、甲状腺机能亢进、肝功能损害及对三环类药物过敏者也严禁使用。本组有1例患者就是因为严重的眩晕和嗜睡无法继续使用，仅仅使用了DMSO膀胱灌注治疗。此外从研究数据似乎可以看到单纯使用阿米替林的比联合用药的患者有更好的治疗效果，其3个月平均尿量差距有统计学意义。但仔细分析数据可以看出联合用药的患者纳入研究前其临床症状就较严重，如平均每次尿量、24h排尿次数、夜尿次数、VAS、麻醉后膀胱容量及OIearyIC症状指数差距均具有统计学意义。这也说明症状较轻的患者单纯使用阿米替林就可获得较好的治疗效果，症状较重者需要联合用药。统计数字同时也显示麻醉状态下膀胱容量大于250mL患者症状改善更为明显。DMSO治疗IC的作用主要是抗炎、胶原反应的改变和影响感觉神经、特别是C纤维的神经传导。治疗初期大约1O15的患者会出现暂时的症状加重，单纯的DMSO的灌注有效率为5070，它也是美国FDA目前唯一批准的膀胱灌注治疗IC的药物，作者的灌注治疗有效率略高于报道，可能与灌注的次数较多且联合应用阿米替林有关。肝素具有抑制新生血管的形成、抗纤维母细胞和平滑肌细胞增生的作用，它的结构与尿路上皮粘膜表层GAG(Glycosa-minoglycane)相似，GAG层形成血尿屏障破坏是产生Ic的重要致病因素之一。因此灌注肝素可以修复GAG层而达到治疗IC的目的。单用肝素灌注有效率约为457o。与DMSO合用，能够延长DMSO的疗效，本组有2例患者使用DMSO与肝素合用也取得了良好的疗效，患者的白天及夜尿次数、膀胱容量及疼痛程度都有明显的改善。但纳入研究例数较少，尚不能说明是否与单独使用DMSO有统计学差异。男性IC发病率大约是女性的110。在临床更难以被诊断，易误诊为前列腺增生或前列腺炎。Berger等_7报告了6O例初诊为慢性非细菌性前列腺炎或前列腺痛患者，最终有35例确诊为IC，误诊率高达58。随着对该病认识的提高，诊断率有所上升8。在美国1975年确诊的Ic患者约为1010。91，到了1999年上升为为7510，全美国有超过7O万男性IC患者n。本组1例患者，曾因严重的尿急、尿频及盆底疼痛症状诊断为前列腺增生症，先后两次行经尿道前列腺电切术，明确诊断后口服阿米替林加膀胱灌注DMSO症状迅速缓解。IC临床治疗方法较多，目前主要集中在行为物理治疗、口服药物治疗、经膀胱治疗及外科干预。从本研究可以看到IC诊疗中最为重要的是正确诊断，如果诊断明确大部分患者可以通过口服阿米替林和膀胱灌注DMSO这种简单廉价的方法而取得满意效果，没有必要首先选择费用昂贵或创伤较大的治疗方案。在使用阿米替林和DMSO无效后再尝试其他治疗方法仍然有效。本组2例患者治疗效果不佳后，使用RTX膀胱灌注症状得以缓解。综上所述，作者认为口服阿米替林及膀胱灌注二甲基亚砜是治疗IC简单有效的方法，可以缓解患者的临床症状，提高生活质量，其副作用可以被大多数患者耐受。参考文献：1杨勇，严秋哲，王飚，等神经调节器永久性植入治疗闯质性膀胱炎合并盆底疼痛四例报告J中华泌尿外科杂志，2006，27(11)：7657672ZHAOJ，BA1J，ZHOUY，eta1PosteriortibialnervestimulationtwiceaweekinpatientswithinterstitialcystitisJUrol-ogy，2008，71(6)：10801084r31oLEARYMP，SANTGR，FOWLERFJ，eta1TheinterstitialcystitissymptomindexandproblemindexJUrology，1997，49(5ASupp1)：58-634WEWERSME，LOWENKAcriticalreviewofvisuala