阿奇霉素治疗慢性阻塞性肺疾病患者肺炎衣原体慢性感染.pdf

30ChineseJournalofClinicalMedicine。2010V0117，No1中国I临床医学2010年2月第17卷第1期阿奇霉素治疗慢性阻塞性肺疾病患者肺炎衣原体慢性感染储德节胡志雄郭水根马力。孙书明(复旦大学附属金山医院呼吸内科，。职业病防治所，上海200540)论著摘要目的：探讨阿奇霉素治疗慢性阻塞性肺病(COPD)患者肺炎衣原体(Cpn)慢性感染的疗效。方法：选择COPD稳定期患者合并Cpn慢性感染者65例，随机分为对照组(30例)和治疗组(35例)，分别口服安慰剂(淀粉片)和阿奇霉素(500mgd。1)治疗，连续服用5d、停用23d为1个疗程，重复3个疗程。治疗前及疗程结束后进行临床症状评分。检测肺功能的FEV，FVC()、高敏C-反应蛋白(HsCRP)、CpnIgG和CpnIgA。结果：65例均完成试验，治疗组与对照组相比，临床症状改善治疗组：治疗前(260050)分，治疗后(170028)分，PO051；FEV，FVC()也有改善治疗组：治疗前(579)，治疗后(607)，PO053；HsCRP较前下降治疗组治疗前(454065)mgL，治疗后(38005)mgL，PO051；CpnIgG阳性率和CpnlgA阳性率均下降，均有统计学意义。结论：阿奇霉素治疗COPD患者Cpn慢性感染有一定疗效，可改善临床症状及肺功能。减轻炎性反应。关键词慢性阻塞性肺疾病；阿奇霉素；肺炎衣原体；慢性感染中图分类号R518文献标识码AAzithromycinintheTreatmentofPatientswithChronicChlamydiaPneumoniaeInfeetionandChronic0bstructivePulmonaryDiseaseCHUDcjieHUZhixiongGU0ShuigenMALiSUNShumingDepartment0fPulmonaryMedicine。Department0fOccupationalDiseasePreventionInstitute，JinshanHOSpital，Fudantiniversity，Shanghai200540，ChinaAbstract0bjective：ToevaluatetheefficacyofazithromycininthetreatmentofchronicChlamydiapneumoniaeinfectionofthechronicobstructivepulmonarydisease(COPD)patientsMethods：Itwasaprospectiverandomized，placeboocontrolledclinicaltrialThereweresixtyfivestable-stagedCOPDpatientsenrolledandassignedintotWOgroupsThirtyfivecasesofthestudygroupweregivenazithromycin500mgoncedailybyoraladministration，andthirtycasesofthecontrolgroupwerereceivedtheoralplaceboofstarchpill，onecourseoftreatmentwasthattookthemedicinefor5days，andthenstoppedoraladministrationfor23days(namedonecourseoftreament)。whichcoursewererepeated3timesBeforeandaftertheintervention，bothwererecordedsymptomscores，pulmonaryfunctionofFEVlFVC()，plasmalevelsofhighsensitivityC-reactiveprotein(HsCRP)，CpnlgGandCpn-lgAResults：Therewere65patientswhofulfilledthestudytests；35patientsofthetreatedgroupgotimprovedclinicalscores，(260050VSI70028，PO05)；FEVlFVC()alsoincreased，E(579)VS(607)，PO053；plasmalevelsofHs-CRPE(454065)mgL一1(38005)mgL一1；Cpn-IgGPositive23casesbeforetreatment。13casesaftertreatment，P005；Cpn-lgApositive19casesbeforetreatment，12casesaftertreatment，P005)(表1)。研究经过复旦大学附属金山医院临床医学伦理委员会批准，并取得受试者的知情同意。表1COPl)慢性Cpn感染患者对照组与治疗组基本情况比较注：FEV-FVC为第1秒用力呼气容积用力肺活量12研究方法121临床检测计算临床症状评分、检测肺功能第1秒用力呼气容积用力肺涤量FEV，FVC()、患者的血浆中超敏C一反应蛋白(HsCRP)浓度、Cpn-IgA，CpnIgM，CpnIgG。对照组予口服安慰剂(淀粉片，单盲)，治疗组予口服阿奇霉素500mgd。均连续服用5d，停用23d，即28d为1个疗程，重复3个疗程。治疗结束后第2天采集空腹血，并检测血浆中HsCRP浓度，Cpn-IgM及CpnIgG效价的变化，并计算临床症状评分和检测肺功能FEV，FVC()。122诊断标准(1)采用中华医学会呼吸病学分会制定的COPD诊断分期分级标准4，并排除COPD以外影响肺功能的疾病和其他系统的严重疾病。受试前6h内未吸入短效支气管扩张剂，12h内未吸入长效支气管扩张剂，所有患者均摄X线胸片。(2)肺炎衣原体急性感染的诊断标准(符合以下任何1项即可诊断)：双份血清抗体(IgG或IgM或IgA)效价升高4倍及以上；IgMj1：32；IgG1：512；血Cpn-Ag阳性；(3)肺炎衣原体慢性感染的诊断标准：双份血清IgAjl：32，并可排除肺炎衣原体急性感染，Cpn-lgG的阳性诊断标准为IgGf1：64L5j，Cpn-IgA的阳性诊断标准为IgA1：166，血Cpn-Ag阴性；(4)抗体效价变化定义为双份血清抗体(IgG或IgA)效价降低4倍及以上，其诊断标准为：IgA1：4；IgG1：16。123评价方法(1)临床症状评分：根据COPD3大主要症状(咳嗽、咯痰、气促)，每个症状的严重程度不同进行症状记分；参照中药新药临床研究指导原则7，咳嗽0分：无；1分：轻度(间断咳嗽，不影响正常生活和工作)；2分：中度(咳嗽较频，夜间也咳)；3分：频咳，剧咳(影响工作和睡眠)。痰量0分：无；1分：少量(每天少于20mL)；2分：少中量(每天20-,50mL)；3分：中量(每天50,-,100mL)；4分：大量(每天100mL以上)。气喘0分：上3层楼无气喘；1分：能在平地以正常同龄人速度行走，但在上楼和爬山坡时则不能。2分：不能在平地以正常同龄人速度行走，但可自行长距离慢走。3分：在平地行走不能超过100rn。4分：稍动(如穿衣、梳头、洗脸等)或安静状态即感气喘。(2)肺功能测定：治疗前后应用意大利C()SMED公司的肺功能测定仪测定FEV，FVC()。(3)HsCRP的检测：用胶乳增强免疫比浊法检测血浆中HsCRP。试剂盒购于上海申索佑福医学诊断用品有限公司。HsCRP浓度在3mgL。1以上被认为异常。(4)肺炎衣原体特异性抗体(IgA、IgG和IgM)检测：对微量免疫荧光(MIF)标准方法略加改进。每次试验均做阳性和阴性对照，并由2名专业人员在荧光显微镜下观察核对。诊断标准为：IgA、IgM抗体阳性：效价1：16，IgG抗体阳性：效价1：64。13统计学分析采用SPSSlOO软件进行统计分析。正态分布计量资料以平均数标准差(js)来描述，治疗前后采用配对t检验，计数资料行x2检验，P005为差异有统计学意义。2结果21两组治疗前后临床症状评分的变化治疗组在治疗后临床症状记分明显下降(P()05)(表2)。表2两组治疗前后临床症状记分的变化(牙s)注：治疗前的比较，。PO0522两组治疗前后FEV。FVC()的变化治疗组在治疗后，FEV，FVC()略有增加(P005)(表3)。表3两组治疗前后FEV。FVC()的变化(fs)注：治疗前的比较，。PO0523两组治疗前后HsCRP的变化治疗组治疗后HsCRP明显下降(Po01)(表4)。表4两组治疗前后Hs-CRP(mgL。)的变化(牙s)注：治疗前的比较，。Po0124两组治疗前后CpnIgG和CpnIgA的变化治疗组治疗前后CpnIgG阳性例数下降(P005)，治疗后抗体效价变化的有20例；Cpn-IgA阳万方数据32ChineseJournalofClinicalMedicine，2010V0117，No1中国临床医学2010年2月第17卷第1期性例数下降(PO05)(表5，表6)。表5两组治疗前后Cpn-IgG阳性和效价的变化注：治疗前后比较，。P005表6两组治疗前后Cpn-lgA阳性和效价变化例数注：治疗Iii后比较，。P0053讨论COPD的发病机制尚未完全明了，目前普遍认为以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征，在肺的不同部位有肺泡巨噬细胞、T淋巴细胞和中性粒细胞增加，激活的炎性细胞能释放多种介质，包括白三烯B。(LT-B。)、IL-28、TNFd和其他介质。这些介质破坏肺的结构和(或)促进中性粒细胞炎性反应，加上各种危险因素(如吸烟)，从而导致COPD的发生8。Cpn是呼吸系统感染常见的病原体。Cpn感染可以触发炎症机制，进而破坏血管内皮功能；巨噬细胞、中性粒细胞和CD8+淋巴细胞参与疾病的发病机制，并促进生化反应，导致气道黏膜的改变以及不可逆的气流受限。由于Cpn是专性细胞内寄生的病原体，迁延的慢性感染过程是所有衣原体感染的一个典型特征，因而细胞调节免疫在肺炎衣原体感染中起了决定性作用，但具体的作用机制仍不清楚。肺炎衣原体首次感染后。IgM抗体于3周后出现，且效价高，IgG于68周后出现。再次感染时，IgM抗体一般不出现，或仅有低效价。IgG于12周后迅速升高，效价常高于1：512，出现后可持续数年，随年龄的增长阳性率亦增高。本研究65例COPD患者中Cpn-IgG治疗前40例阳性，治疗后30例阳性且效价均大于1：64；Cpn-IgA治疗前32例阳性，治疗后25例阳性且效价均大于1：16；由此可见，肺炎衣原体感染具有慢性、持续性倾向，其原因可能是肺炎衣原体可通过阻断宿主细胞线粒体细胞色素的释放及半胱天冬氨酸蛋白酶3的活性，抑制凋亡，从而导致慢性感染。在慢性持久的感染时，以Th：类型的免疫反应占优势，并伴有淋巴增殖反应的增强。Cunningham等。提出肺炎衣原体感染可能通过提高易感者的炎症前Thz淋巴细胞应答反应来促进变应性炎症。Heinemann等m3发现肺炎衣原体可诱导白介素1B(IL-113)、白介素6(IL-6)、TNF-a的产生，而IL-10、TNF-a作为炎性细胞因子可通过多重效应参与炎症过程。此外，肺炎衣原体感染可引起支气管上皮细胞纤毛运动停滞，这有助于其他病原体的入侵以及COPD的进展。阿奇霉素是新一代大环内酯类抗生素，它能直接松弛已收缩的气道平滑肌，因而能改善患者的呼吸困难症状。本研究对COPD稳定期Cpn慢性感染的两组患者分别给予阿奇霉素和安慰剂(淀粉片)治疗，治疗组患者治疗后的临床症状、肺功能较治疗前好转，而且代表Cpn慢性感染的CpnIgA和CpnIgG效价下降，与对照组相比治疗组效价变化的例数下降有统计学意义(P005)。HsCRP在Cpn感染中是常用的一种炎性标记物。本研究中65例COPD稳定期患者HsCRP水平均超过正常值(3mgL。1)，通过阿奇霉素治疗后治疗组较对照组有所下降(P005)，表明阿奇霉素对COPD稳定期患者炎性反应是有益的。参考文献1SorianoJB。VisickGT，MuellerovaH，eta1PatternsofCOmorbiditiesinnewlydiagnosedCOPDandasthmainprimarycareJChest，2005。128(4)：209921072段争，刘树卿，王保法等慢性阻塞性肺疾病患者肺炎衣原体感染的研究J中华结核和呼吸杂志。2001，24(4)：2082113BrandenEKoyiH，GnarpeJ，eta1IntermittentazithromycintreatmentforrespiratorysymptomsinpatientswithchronicChlamydiapneumoniaeinfectionJScandJInfectDis。2004，36(1112)：8118164中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)J中华结核和呼吸杂志，2007，30(1)：8-175GraystonJT，CampbellLA，KuoCC，eta1Anewrespiratorytractpathogen：ChlamydiapneumoniaestrainTWAR-JJInfeetDis，1990，161(1)：618-6256MiyashitaNNikiY，Nak