阿司匹林抵抗与不稳定型心绞痛的临床研究.pdf -- 5 元

实用医学杂志2009年第25卷第13期众所周知，阿司匹林可以减少血管性死亡、心肌梗死、中风的发生率。然而，大约有10％～20％的长期应用阿司匹林治疗动脉血栓的患者反复发生动脉血栓［1］。基于这一原因，阿司匹林抵抗（aspirinresistance，AR）这一概念应运而生，并且成为研究的热点。1资料与方法1．1一般资料选取我院2005年1月至2007年2月期间临床诊断明确、病情稳定的AR的不稳定型心绞痛患者40例。其中男26例，平均年龄为（56±8）岁女14例，平均年龄（58±7）岁。分为治疗组和对照组，每组各20例。1．2阿司匹林抵抗诊断标准［2］采用每天服用阿司匹林325mg，连服7d，采血分离血小板，在体外应用10μmol／L二磷酸酰酐（ADP）诱导血小板聚集率70％及0．5mmol／L花生四烯酸（AA）诱导血小板聚集率20％。1．3不稳定型心绞痛入选标准有急性冠脉综合征的症状，但无ST段抬高大于1mm，且症状出现在24h之内心电图提示有新出现的心肌出血心肌酶和肌钙蛋白I或T阳性。1．4排除标准有抗凝或抗血栓治疗的禁忌证严重心力衰竭正在进行抗凝治疗3个月内曾行冠状动脉旁路移植术或冠状动脉腔内成型术。1．5治疗方案入选前每天服用阿司匹林325mg，连服7d，于第8天晨抽血检测选取AR患者入选后治疗组氯吡格雷75mg＋阿司匹林100mg，每晚1次＋常规治疗对照组阿司匹林100mg每晚1次＋常规治疗。1．6评价指标评价各组入选时（每天服用阿司匹林325mg，连服7d，于第8天晨抽血检测）及加用氯吡格雷1周后血小板聚集率变化随访半年的心血管事件（包括平均心绞痛发作的次数、急性心肌梗死、心血管性死亡、卒中发生率）。1．7统计学方法采用t检验对治疗组和对照组治疗前后血小板聚集率进行统计学分析心血管事件发生率的比较采用U检验进行统计学分析，P＜0．05为具有统计学差异。2结果实验结果如表1，2所示，治疗组前后对比显示AA、ADP诱导的血小板率显著降低（P＜0．01）对照组自身前后对照比较显示患者在接受阿司匹林（100mg，每晚1次）时的血小板聚集率明显高于入选时阿司匹林（325mg，每日1次），P＜0．05。随访6个月心血管病事件情况显示联合应用氯吡格雷和阿司匹林可以明显减少阿司匹林抵抗组患者平均心绞痛发作的次数（144±21vs96±17，P＜0．01），急性心肌梗死（20％vs5％，P＜0．01）和卒中的发生率（25％vs5％，作者单位316000浙江省舟山市第三人民医院心血管内科阿司匹林抵抗与不稳定型心绞痛的临床研究吴常裕摘要目的评估联合应用阿司匹林和氯吡格雷对阿司匹林抵抗的不稳定型心绞痛患者血小板聚集率的影响并随访半年的心血管事件（包括平均心绞痛发作的次数、急性心肌梗死、心血管性死亡、卒中发生率）。方法选取临床诊断明确、病情稳定的阿司匹林抵抗不稳定型心绞痛患者40例。其中男26例，平均年龄为（56±8）岁女14例，平均年龄（58±7）岁。分为治疗组和对照组，每组各20例。治疗组使用氯吡格雷75mg＋阿司匹林100mg，每晚1次＋常规治疗对照组为阿司匹林100mg，每晚1次＋常规治疗。结果阿司匹林抵抗患者加用氯吡格雷后均可显著降低花生四烯酸、二磷酸酰酐诱导的血小板率（P＜0．01）随访6个月心血管病事件情况显示联合应用氯吡格雷和阿司匹林可以明显减少阿司匹林抵抗组患者平均心绞痛发作的次数（144±21vs96±17，P＜0．01），急性心肌梗死（20％vs5％，P＜0．01）和卒中的发生率（25％vs5％，P＜0．05）。结论联合应用阿司匹林和氯吡格雷可以明显降低血小板聚集率，防止血栓形成，进而减少伴有阿司匹林抵抗不稳定型心绞痛患者心血管事件。关键词心绞痛，不稳定型阿司匹林抵抗氯吡格雷表2两组随访半年的心血管病事件情况对照组治疗组2020平均心绞痛发作的次数（x±s）144±2196±17★★急性心肌梗死［例（％）］4（20）1（5）★★心血管性死亡（例）00卒中［例（％）］5（25）1（5）★注与对照组比较，★★P＜0．01，★P＜0．05组别例数对照组治疗组AA诱导48．4±6．947．8±5．1ADP诱导76．8±5．775．7±4．8AA诱导53．5±8．318．1±3．5ADP诱导80．1±5．839．5±7．3注与入选时比较，P＜0．01，P＜0．05组别入选时血小板聚集率治疗7d时血小板聚集率x±s，％表1两组AA、ADP诱导的血小板聚集实验结果2091实用医学杂志2009年第25卷第13期P＜0．05）。3讨论随着阿司匹林作为冠心病临床二级预防的广泛应用以来，现已成为各种心血管病预防和治疗的基石。抗栓实验中心进行的一个超过20万人、287个随机临床实验的荟萃分析表明，与对照组相比阿司匹林能有效降低心血管病患者中风、心肌梗死和死亡的危险约22％［3］。临床上也发现有部分患者即使规则服用阿司匹林还是发生意外事件。估计1／8的高危患者即使规则服用阿司匹林仍在2年内再发血管意外事件［4］。基于这一原因，AR这一概念应运而生，并且成为研究的热点。目前对于AR还没有统一的定义，通常定义为规律服用有效剂量阿司匹林的情况下，患者仍然发生血栓栓塞事件或不能产生预期抑制血小板聚集的作用［5］。Gum等［6］对口服阿司匹林治疗的冠心病患者，采用测定血小板聚集率的方法，检出阿司匹林抵抗患者并随访2年，观察主要复合终点（包括死亡、MI和脑血管事件）事件。结果显示最初被确定为AR的患者与阿司匹林敏感患者比较，主要符合终点事件的发生率显著升高。AR产生的原因目前比较公认的主要有以下几个方面（1）可能和阿司匹林剂量不足有关。（2）可能和COX1的基因多态性有关，不同个体之间可能存在COX1的单核苷酸多肽性现象，这种多态性导致阿司匹林不能使丝氨酸－530乙酰化，从而产生AR。（3）可能和有核细胞中的COX1有关。虽然低剂量阿司匹林可以永久抑制血小板的COX1，但有核细胞中的COX1可以再生，而且对阿司匹林的敏感性低于血小板的COX1。（4）可能和COX2有关。阿司匹林的主要作用在于不可逆地抑制COX，该酶有两个同工酶即COX1、COX2。后者主要存在于血管内皮细胞和平滑肌细胞，与COX1不同，COX2半衰期短，可以被细胞因子所诱生。而且，Weber等［7］研究表明，血小板也可以表达COX2，这也可能与AR有关。（5）与血小板对胶原［8］、ADP等［9］血小板聚集诱导剂敏感性升高有关。（6）此外也有一些研究显示吸烟、高脂血症及心脏手术等通过引发血小板更替率的变化影响阿司匹林抗血小板作用。AR的对策尽管AR患者心血管病死危险比敏感者高3．5倍。但这一结果并不提示要限制阿司匹林的应用，因对大部分患者来说阿司匹林能减少25％的心血管事件。在阿司匹林治疗的基础上给予联合应用其他抗血小板药物例如血小板ADP受体拮抗剂氯吡格雷、塞氯匹定等不仅可以抑制COX1，又可以抑制ADP诱导的血小板聚集，克服AR的不利影响。Howard等［10］回顾了1996－2006年完成的氯吡格雷与阿司匹林在心脑血管缺血事件二级预防试验的结果，即氯吡格雷对比阿司匹林用于高危缺血事件的研究（ClopidogrelversusAspirininPatientsatRiskofIschemicEvents）中单用氯吡格雷优于单用阿司匹林氯吡格雷预防不稳定心绞痛复发事件研究（ClopidogrelinUnstableanginatoPreventRecurrentEvents）中氯吡格雷联合应用阿司匹林优于单用阿司匹林。本研究结果显示对于AR危险因素的高危患者应尽可能血小板聚集率检测以确定是否存在AR，如果存在AR应尽早联合应用其他抗血小板药物例如血小板ADP受体拮抗剂氯吡格雷等以进一步降低血小板聚集率，降低心脑血管事件的发生，同时积极治疗原发疾病及去除危险因素。4参考文献Collaborativemetaanalysisofrandomizedtrialsofantiplatelettherapyforpreventionofdeath，myocardialinfarction，andstrokeinhighriskpatients［J］．BMJ，2002，324（7329）103－105．GumPA，KottkeMarchantK，WelshPA，etal．Aprospective，blindeddeterminationofthenaturalhistoryofaspirinresistanceamongstablepatientswithcardiovasculardisease［J］．JAmCollCardiol，2003，41（6）961－965．AntithromboticTrialists′Collaboration［J］．BMJ，2002，324（7329）71－86．EikelboomJW．HznkevGJ．Aspirinresistanceanewindependentpredictorofvascularevents［J］．JAmCollCardiol，2003，41（11）966－968．胡大一，孙艺红．正确认识阿司匹林抵抗［J］．中华心血管病杂志，2006，34（12）1057－1058．GumPA，KandiceKM，WelshPA，etal．Aprospective，blindeddeterminationofthenaturalhistoryofaspirinresistanceamongstablepatientswithcardiovasculardisease［J］．JAmCollCardiol，2003，41（6）961－965．WeberAA，ZimmermanKC，MeyerKirchrathJ，etal．Cyclooxygenase2inhumanplateletsasapossiblefactorinaspirinresistance［J］．Lancet，1999，353（9156）900．KawasakiT，OzekiY，IgawaT，etal．Increasedplateletsensitivitytocollgeninindividualsresistanttolowdoseaspirin［J］．Stroke，2000，31（3）591－595．MachiL，ChristaensL，BrabantS，etal．Resistancetoaspirininvitroisassociatedwithincreasedplateletsensitivitytoadenosinediphophate［J］．ThrombRes，2002，107（1－2）45－49．HowardG，McClureLA，KrakauerJW，etal．Strokeandthestatisticsoftheaspirin／clopidogrelsecondarypreventiontrials［J］．CurrOpinNeurol，2007，20（1）71－77．（收稿2008－07－09编辑宋妮妮）［1］［2］［3］［4］［5］［6］［7］［8］［9］［10］2092