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埃坡霉素类化合物临床研究进展齐文渊,孟志云,窦桂芳(军事医学科学院野战输血研究所药代动力学重点实验室,北京100850)摘要埃坡霉素类化合物是一种新型的抗肿瘤药物,通过与肿瘤细胞中的微管蛋白结合,促进微管蛋白聚合并抑制微管的解聚,使细胞周期停止,最终诱导细胞凋亡。动物实验显示其具有广泛的抗肿瘤活性,并可作用于已经产生多药耐药性的肿瘤患者。目前有多个此类化合物正处于临床试验阶段,是一类非常有前景的抗肿瘤药物。本文对具有代表性的几个埃坡霉素类化合物的临床药代动力学及其毒性反应研究进行综述。关键词埃坡霉素;肿瘤;IXABEPILONE;PATUPILONE;KOS1584;SAGOPILONE中图分类号R979.1文献标识码A文章编号16740440(2009)05033604CLINICALRESEARCHPROGRESSOFEPOTHILONEANALOGUESQIWENYUAN,MENGZHIYUN,DOUGUIFANG(KEYLABORATORYOFPHARMACOKINETICSANDDRUGMETABOLISM,INSTITUTEOFTRANSFUSIONMEDICINE,ACADEMYOFMILITARYMEDICALSCIENCES,BEIJING100850,CHINA)ABSTRACTEPOTHILONEANALOGUESAREANEWTYPEOFANTITUMORDRUGS,WHICHCANPROMOTETHEPOLYMERIZATIONOFTUBULINHETERODIMERSINTOMICROTUBULEPOLYMERS,STABILIZEMICROTUBULESAGAINSTDEPOLYMERIZATION,INDUCEMITOTICCELLCYCLEARRESTANDEVENTUALLYAPOPTOSIS.THEYHAVESHOWEDBROADANTITUMORACTIVITYINDIFFERENTANIMALMODELS,ANDHAVESIGNIFICANTEFFECTINMULTIDRUGRESISTANTTUMORPATIENTS.THISKINDOFCOMPOUNDSHASAPROMISINGAPPLICATIONPROSPECTINANTITUMORTHERAPY,SOMEOFWHICHHAVEADVANCEDINTOCLINICALSTUDIES.INTHISARTICLE,THECLINICALPHARMACOKINETICSANDADVERSEREACTIONSOFSEVERALEPOTHILONEANALOGUESAREREVIEWED.KEYWORDSEPOTHILONE;TUMOR;IXABEPILONE;PATUPILONE;KOS1584;SAGOPILONE收稿日期20090428基金项目国际科技合作重点项目专项计划(NO.2005DFA30080)作者简介齐文渊,男,在读硕士研究生,研究方向药物代谢动力学,TEL01066932224,EMAILQIWENYUAN@GMAIL.COM通讯作者窦桂芳,女,研究员,研究方向药物代谢动力学,TEL01066932951,EMAILDOUGUIFANG@VIP.163.COM20世纪90年代初,人们发现了紫杉醇的临床抗肿瘤作用,从此微管稳定剂作为一种抗肿瘤药物得到普遍认可。紫杉醇在临床研究中抗肿瘤作用广泛[1],并且在治疗原发性和转移性乳腺癌中起到了重要作用。但细胞毒类药物在治疗中非常容易产生耐药性,从而降低药物的治疗效果,最终导致治疗失败。一些肿瘤对化疗药物表现出天然的耐药性,化疗药物对这样的肿瘤无法产生治疗作用。天然和继发性耐药性的存在迫切需要开发新型的肿瘤治疗药物。近几年来开发出了一些治疗效果良好的靶向药物,相对于细胞毒药物毒副作用较小。但是,靶向药物治疗仅对那些表达靶向分子的肿瘤患者有治疗效果,应用范围相对较小。细胞毒类药物则不存在这一问题,既可以单独使用,也可以与其他抗肿瘤药物联合使用,从长远看此类药物在肿瘤治疗中仍将扮演重要角色。天然产物埃坡霉素A~F(EPOTHILONESAF)为具有细胞毒作用的十六元大环内酯类化合物,其中埃坡霉素A和B在1987年首次由德国天然产物化学家HOFLE和微生物学家REICHENBACH从南非的纤维素堆囊黏液菌分泌物中发现。随后他们又相继分离获得埃坡霉素C~F,并对它们进行了生物活性研究。体外活性研究显示,埃坡霉素对多种肿瘤细胞633JOURNALOFINTERNATIONALPHARMACEUTICALRESEARCH2009OCT;36(5)的生长具有抑制作用。其抗肿瘤作用机制与紫杉醇相似,都是作用于细胞有丝分裂中形成的微管,通过与微管结合,稳定微管,抑制其解聚,使细胞分裂中止于G2/M期,最终导致细胞凋亡。虽然作用位点相似,但它们与微管的结合方式有很大差别。更为重要的是,与紫杉醇相比,埃坡霉素对于多种机制引起的肿瘤耐药性有很好的抑制作用。此后研究人员合成了一系列的埃坡霉素类似物,期望从中寻找一种高效低毒,并能抑制肿瘤多药耐药性的新型抗肿瘤药物。目前美国施贵宝公司的埃坡霉素B类似物IXABEPILONE(IXEMPRA)已被批准上市,同时还有多个药物如PATUPILONE,KOS1584,SAGOPILONE等正处于临床试验阶段。本文对IXABEPILONE,PATUPILONE,KOS1584,SAGOPILONE临床研究中的药代动力学及其不良反应进行综述。1IXABEPILONEIXABEPILONE是由美国施贵宝公司开发的埃坡霉素B的半合成类似物。于2007年被美国FDA批准上市,单独使用或与卡培他滨联合使用,用于原发性和转移性乳腺癌的治疗,对已经产生多药耐药性的患者也有治疗效果。Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中,对IXABEPILONE治疗转移性乳腺癌的作用进行了深入研究。研究表明,IXABEPILONE单独用药以及与卡培他滨联合用药,每3周给药1次,给药剂量为40MGM-2,对产生多药耐药性的转移性乳腺癌患者具有明显的治疗效果[1~5]。研究显示,IXABEPILONE给药后,在人体内呈线性动力学过程。静脉滴注后30~60MIN,血药浓度达到峰值;静脉滴注3H,血药浓度峰值出现在给药后90~180MIN[6]。IXABEPILONE的体内消除呈多相性,在静脉给药后8H,体内剩余的IXABEPILONE量小于给药量的10%[7]。IXABEPILONE的半衰期较长,较大的表观分布容积和剂量依赖性消除速率说明药物与组织有较强的结合能力。研究显示,不同的给药剂量下药代动力学参数具有显著性差异,其中血浆半衰期为20~72H,清除率为20~60LH-1,表观分布容积为600~3500L[7~11]。肝脏代谢是IXABEPILONE消除的主要途径[12],主要被CYP3A4所代谢[7,13]。IXABEPILONE临床使用时应避免与CYP3A4的强抑制剂或诱导剂联合使用,以免产生药物相互作用。此外,中度肝损伤患者在使用IXABEPILONE时应调整药物剂量,严重肝损伤患者应避免使用[14]。IXABEPILONE最主要的不良反应为中性粒细胞减少[8,9],其他不良反应还有黏膜炎、口腔炎、咽炎和腹痛等。除了给药剂量较高时需降低输注速率外,Ⅰ期临床试验中未发现严重的超敏反应[7]。Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中发现,IXABEPILONE可诱导外周病变,使感觉神经异常,这种不良反应一般会在停药后1~2个月后消失。感觉神经病变程度与给药剂量和给药速率相关。2PATUPILONEPATUPILONE即天然埃坡霉素B,由瑞士诺华公司开发,目前处于Ⅲ期临床试验阶段。临床研究显示,埃坡霉素B对于卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等肿瘤患者都具有治疗作用[15,16],对已产生紫杉醇耐药性的肿瘤患者也有疗效[16]。在91例晚期实体瘤患者中进行一项研究评估了PATUPILONE药代动力学特征。结果显示,静脉输注5MIN,血液中PATUPILONE浓度峰值为662ΜGL-1,静脉输注15MIN,浓度峰值则为1922ΜGL-1。给药后24H,血浆中药物浓度已经降低到峰值的10%以下。药物的血浆半衰期接近4D,与给药过程持续时间的长短无关,稳态表观分布容积约为1000L,清除率为13LH-1。AUC值为9146ΜGHL-1[17]。PATUPILONE在中度肝功能异常患者体内的消除速率比肝功能正常的患者低50%[17]。因此PATUPILONE在中度肝功能异常患者体内的暴露量和血浆半衰期都会增加,稳态表观分布容积不变。PATUPILONE血浆蛋白结合率较高,>95%。连续用药后体内不会产生明显蓄积[17]。通过肾脏排泄的PATUPILONE原形量非常小,这提示PATUPILONE的清除率不受肾功能影响。研究还显示,PATUPILONE的清除率与给药时间长短、患者的年龄、性别、体重以及体表面积无关[16]。水解是PATUPILONE的主要代谢途径,CYP介导代谢在PATUPILONE代谢中只占很小比例[17,18]。腹泻是PATUPILONE使用中最常见的不良反应[19,20]。在给药剂量≥8MGM-2时,患者出现较严重的腹泻。当初次出现腹泻时,使用治疗腹泻的药物可以有效减轻症状[21]。其他不良反应还有疲劳、恶心、呕吐、腹痛和感觉神经病变[16,17]。733国际药学研究杂志2009年10月第36卷第5期3KOS1584KOS1584是在埃坡霉素D的基础上开发出的新一代埃坡霉素类似物,由美国KOSAN公司开发,目前已经进入Ⅱ期临床试验阶段。相对于埃坡霉素D,KOS1584具有更好的药效学和药剂学特征。在体外研究中,KOS1584的浓度达到6NMOLL-1时即可有效诱导MCF7、乳腺癌细胞中的微管蛋白聚合[22]。KOS1584对包括白血病、乳腺癌、结肠癌和卵巢癌在内的一系列实体瘤和细胞株的生长具有抑制作用〔平均IC50为(3814)NMOLL-1〕[22]。在体内研究中,KOS1584有效缩小MV522人肺癌裸鼠移植瘤和HCT116人结肠癌大鼠移植瘤体积,并抑制人肿瘤细胞纤维中空模型中肿瘤细胞的生长[23]。产生抗肿瘤活性的给药剂量仅为3~5MGKG-1,远小于埃坡霉素D。KOS1584在体内呈线性动力学过程,相比埃坡霉素D半衰期更长,表观分布容积更大。在针对37位患者的一项Ⅰ期临床试验中,给药剂量为08~25MGM-2,给药后血浆半衰期为(28187)H,表观分布容积为(627291)L,清除率为(18083)LH-1[24]。给药剂量为25MGM-2时的CMAX和AUC值分别为(1125)ΜGL-1和(3826)ΜGHL-1。研究显示,AUC和CMAX值随剂量的增加成比例增加[23]。KOS1584临床使用中最主要的不良反应为恶心、腹泻、疲乏和呕吐,在给药剂量达到16~25MGM-2时,患者中出现轻中度中性粒细胞减少症状[23]。4SAGOPILONESAGOPILONE是一种全合成的埃坡霉素类化合物,由德国拜耳先灵公司开发。目前处于临床Ⅱ期试验阶段。临床前研究中显示,SAGOPILONE有广泛的抗肿瘤活性。单次给药剂量为6~8MGKG-1时,SAGOPILONE可抑制药物敏感性和药物耐受性人宫颈癌细胞的增殖[25];同时还对人乳腺癌的裸鼠移植瘤的增殖具有抑制作用[24,26]。在复发性恶性胶质瘤患者中进行的一项Ⅱ期临床试验中,SAGOPILONE每3周给药1次,每次静脉输注3H,给药剂量为12MGM-2,31%患者产生疗效[27]。SAGOPILONE对胶质母细胞瘤、黑素瘤也具有治疗作用[28~30],其主要不良反应为较严重的感觉神经病变、疲乏、关节痛和呕吐[27~30]。SAGOPILONE药代动力学结果研究尚未公布。5结语肿瘤耐药性已经成为化疗失败的主要原因之一,因而寻找开发能够克服肿瘤耐药性的新型药物对肿瘤的治疗具有重要意义。埃坡霉素类化合物具有与紫杉醇类似的作用机制,临床研究显示其可以抑制多种实体瘤的生长,对已经产生多药耐药性的患者也具有治疗作用。IXABEPILONE临床主要用于乳腺癌的治疗,对其他恶性肿瘤也有较好的治疗作用。PATUPILONE对卵巢癌、结肠癌具有很好的治疗效果,目前已经进行到Ⅲ期临床试验阶段,预计将于2010年上市;KOS1584,SAGOPILONE已处于Ⅱ期临床试验阶段,在试验中也表现出了较好的治疗作用。目前国外对这类药物的研究投入大,也取得了很好的成果,然而国内对这类药物的研究仍然较少。这类化合物的抗肿瘤机制与紫杉醇相似,但相对于紫杉醇,除了抗肿瘤活性强,可抑制肿瘤多药耐药性之外,还具有较好的溶解性质,是一类极具潜力的抗肿瘤药物。参考文献[1]ROCHEH,YELLEL,COGNETTIF,ETAL.PHASEⅡCLINICALTRIALOFIXABEPILONE(BMS247550),ANEPOTHILONEBANALOG,ASFIRSTLINETHERAPYINPATIENTSWITHMETASTATICBREASTCANCERPREVIOUSLYTREATEDWITHANTHRACYCLINECHEMOTHERAPY[J].JCLINONCOL,2007,25(23)3415-3420.[2]THOMASES,GOMEZHL,LIRK,ETAL.IXABEPILONEPLUSCAPECITABINEFORMETASTATICBREASTCANCERPROGRESSINGAFTERANTHRACYCLINEANDTAXANETREATMENT[J].JCLINONCOL,2007,25(33)5210-5217.[3]THOMASE,TABERNEROJ,FORNIERM,ETAL.PHASEⅡCLINICALTRIALOFIXABEPILONE(BMS247550),ANEPOTHILONEBANALOG,INPATIENTSWITHTAXANERESISTANTMETASTATICBREASTCANCER[J].JCLINONCOL,2007,25(23)3399-3406.[4]CUSSACAL,BASELGAJ,MANIKHASG,ETAL.PHASEⅡGENOMICSSTUDYINPATIENTSRECEIVINGIXABEPILONEASNEOADJUVANTTREATMENTFORBREASTCANCER(BC)PRELIMINARYEFFICACYANDSAFETYDATA[J].JCLINONCOL,2005,23(16S)586.[5]PEREZEA,LERZOG,PIVOTX,ETAL.EFFICACYANDSAFETYOFIXABEPILONE(BMS247550)INAPHASEIISTUDYOFPATIENTSWITHADVANCEDBREASTCANCERRESISTANTTOANANTHRACYCLINE,ATAXANE,ANDCAPECITABINE[J].JCLINONCOL,2007,25(23)3407-3414.[6]GADGEELSM,WOZNIAKA,BOINPALLYRR,ETAL.PHASEⅠCLINICALTRIALOFBMS247550,ADERIVATIVEOFEPOTHILONEB,USINGACCELER833JOURNALOFINTERNATIONALPHARMACEUTICALRESEARCH2009OCT;36(5)ATEDTITRATION2BDESIGN[J].CLINCANCERRES,2005,11(17)6233-6239.[7]AGHAJANIANC,BURRISHA3RD,JONESS,ETAL.PHASEⅠSTUDYOFTHENOVELEPOTHILONEANALOGIXABEPILONE(BMS247550)INPATIENTSWITHADVANCEDSOLIDTUMORSANDLYMPHOMAS[J].JCLINONCOL,2007,25(9)1082-1088.[8]ABRAHAMJ,AGRAWALM,BAKKES,ETAL.PHASEⅠTRIALANDPHARMACOKINETICSTUDYOFBMS247550,ANEPOTHILONEBANALOG,ADMINISTEREDINTRAVENOUSLYONADAILYSCHEDULEFORFIVEDAYS[J].JCLINONCOL,2003,21(9)1866-1873.[9]ZHUANGSH,AGRAWALM,EDGERLYM,ETAL.APHASEⅠCLINICALTRIALOFIXABEPILONE(BMS247550),ANEPOTHILONEBANALOG,ADMINISTEREDINTRAVENOUSLYONADAILYSCHEDULEFOR3DAYS[J].CANCER,2005,103(9)1932-1938.[10]SHIMIZUT,YAMAMOTON,YAMADAY,ETAL.PHASEⅠCLINICALANDPHARMACOKINETICSTUDYOF3WEEKLY,3HINFUSIONOFIXABEPILONE(BMS247550),ANEPOTHILONEBANALOG,INJAPANESEPATIENTSWITHREFRACTORYSOLIDTUMORS[J].CANCERCHEMOTHERPHARMACOL,2008,61(5)751-758.[11]CORTESJ,CLIMENTMA,GOMEZP,ETAL.APHASEⅠTRIALOFWEEKLYCOMBINATIONKOS862(EPOTHILONED)ANDTRASTUZUMABINHER2OVEREXPRESSINGMALIGNANCIES[J].JCLINONCOL,2006,24(18S)2028.[12]BEUMERJH,GARNERRC,COHENMB,ETAL.HUMANMASSBALANCESTUDYOFTHENOVELANTICANCERAGENTIXABEPILONEUSINGACCELERATORMASSSPECTROMETRY[J].INVESTNEWDRUGS,2007,25(4)327-334.[13]GOELS,COHENM,CMEZOGLUSN,ETAL.THEEFFECTOFKETOCONAZOLEONTHEPHARMACOKINETICSANDPHARMACODYNAMICSOFIXABEPILONEAFIRSTINCLASSEPOTHILONEBANALOGUEINLATEPHASECLINICALDEVELOPMENT[J].CLINCANCERRES,2008,14(9)2701-2709.[14]TAKIMOTOC,LIUP,LENZHETAL.APHASEⅠPHARMACOKINETIC(PK)STUDYOFTHEEPOTHILONEBANALOGUE,IXABEPILONE(BMS247550)INPATIENTS(PTS)WITHADVANCEDMALIGNANCIESANDVARYINGDEGREESOFHEPATICIMPAIRMENT.ASWOGEARLYTHERAPEUTICSCOMMITTEEANDNCIORGANDYSFUNCTIONWORKINGGROUPTRIAL[J].JCLINONCOL,2006,24(18S)2004.[15]CASADOE,TABERNEROJ,MELICHARB,ETAL.PATUPILONEINCHEMOTHERAPYPRETREATEDPATIENTSWITHADVANCEDCOLORECTALCANCER(CRC)RECEIVINGNUTRITIONALSUPPORTANDINTENSIVEDIARRHEAMANAGEMENTAPHASEⅠMULTICENTERTRIAL[J].JCLINONCOL,2006,24(18S)3593.[16]SMITWM,SUFLIARISKYJ,SPANIKS,ETAL.PHASEⅠ/ⅡDOSEESCALATIONTRIALOFPATUPILONEEVERY3WEEKSINPATIENTSWITHRELAPSED/REFRACTORYOVARIANCANCER[J].JCLINONCOL,2005,23(16S)5056.[17]RUBINEH,ROTHERMELJ,TESFAYEF,ETAL.PHASEⅠDOSEFINDINGSTUDYOFWEEKLYSINGLEAGENTPATUPILONEINPATIENTSWITHADVANCEDSOLIDTUMORS[J].JCLINONCOL,2005,23(36)9120-9129.[18]THOMPSONJA,SWERDLOFFJ,ESCUDIERB,ETAL.PHASEⅡTRIALEVALUATINGTHESAFETYANDEFFICACYOFEPO906INPATIENTSWITHADVANCEDRENALCANCER[J].PROCAMSOCCLINONCOL,2003,221628.[19]SANCHEZJ,MELLEMGAARDA,PERRYM,ETAL.EFFICACYANDSAFETYOFPATUPILONEEVERY3WEEKSINPATIENTSWITHNONSMALLCELLLUNGCANCERAPHASEⅠ/ⅡTRIAL[J].JCLINONCOL,2006,24(18S)7104.[20]CALVERTP,O'NEILLV,TWELVESC,ETAL.APHASEⅠCLINICALANDPHARMACOKINETICSSTUDYOFEPO906(EPOTHILONEB)GIVENEVERYTHREEWEEKSINPATIENTSWITHADVANCEDSOLIDTUMORS[J].PROCAMSOCCLINONCOL,2001,20429.[21]FORSTERM,KAYES,OZAA,ETAL.APHASE1BANDPHARMACOKINETICTRIALOFPATUPILONECOMBINEDWITHCARBOPLATININPATIENTSWITHADVANCEDCANCER[J].CLINCANCERRES,2007,13(14)4178-4184.[22]ZHOUYQ,ZHONGZY,LIUFH,ETAL.KOS1584ARATIONALLYDESIGNEDEPOTHILONEDANALOGWITHIMPROVEDPOTENCYANDPHARMACOKINETIC(PK)PROPERTIES[J].PROCAMASSOCCANCERRES,2005,462535.[23]STOPECKA,MOULDERS,JONESS,ETAL.PHASEⅠTRIALOFKOS1584(ANOVELEPOTHILONE)USINGTWOWEEKLYDOSINGSCHEDULES[J].JCLINONCOL,2007,25(18S)2571[24]HOFFMANJ,FICHTNERI,KLARU.ZKEPO,APOTENTTHIRDGENERATIONEPOTHILONE,ISEFFECTIVEINMODELSOFBREASTCANCERMETASTASIS[J].PROCAMASSOCCANCERRES,2006,47511.[25]KLARU,BUCHMANNB,SCHWEDEW,ETAL.TOTALSYNTHESISANDANTITUMORACTIVITYOFZKEPOTHEFIRSTFULLYSYNTHETICEPOTHILONEINCLINICALDEVELOPMENT[J].ANGEWCHEMINTEDENGL,2006,45(47)7942-7948.[26]HOFF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