靶向给药——药剂学研究的热点.pdf

碍综合征的发生率(193)和病死率(65)均显著低于对照组(451和162)。3生长抑素与血塞通联用治疗急性胰腺炎将50例重症急性胰腺炎患者随机分为2组，26例治疗组用血塞通联合善宁(八肽生长抑素)治疗；对照组24例用善宁治疗，结果显示治疗组血清淀粉酶恢复正常时问短于对照组，并发症发生率低，治疗组腹痛缓解时间及平均住院天数短于对照组，治疗后7d2组急性心理学与慢性健康状况评分(APACHE1)评分比较治疗组好于对照组。认为应用血塞通和善宁治疗重症急性胰腺炎有协同作用，疗效优于单一药物治疗【)】。4生长抑素与银杏叶提取物注射液联用治疗急性胰腺炎90例急性胰腺炎患者常规治疗基础上均给予生长抑素及银杏叶提取物注射液治疗，对照组的88例患者在一般常规治疗基础上单纯使用生长抑素，生长抑素用法同治疗组。结果显示治疗组治愈率明显高于对照组，提示在常规治疗基础上使用生长抑素及银杏叶提取物注射液可提高急性胰腺炎患者的临床疗效，缩短病程81。5生长抑素与疏血通联用治疗急性胰腺炎将25例急性重症胰腺炎患者随机分为治疗组及对照组，对照组采用常规方法治疗，治疗组在常规方法治疗的其础上加用疏血通注射液行联合治疗。结果显示疏血通对急性重症胰腺炎患者的治疗，使患者的腹痛减轻，血、尿淀粉酶的恢复(降低)时间明显缩短，住院时间缩短，与对照组相比较，差异有统计学意义91。6生长抑素与参芎注射液联用治疗急性胰腺炎在41例重症胰腺炎患者中，21例患者为生长抑素、参芎注射液治疗组，20例患者接受生长抑素与氧化苦参碱联用治疗急性胰腺炎。发现参芎注射液和生长抑素联合应用治疗重症胰腺炎，可改善患者的预后，其机制可能与胰腺微循环的改善、局部炎症反应的减轻有关。参考文献【1】杨熙平，王慕新，谷立文急性胰腺炎抗胰酶疗法J】实用外科杂志，1989，9(1)：41【2】周新泽，陈玉泉，沈洪薰急性胰腺炎大鼠自由基、血栓素和前列腺素的变化及维生素E治疗的研究fJ1_肝胆胰外科杂志，1996，8(3)：1213】龚福林川芎嗪和生长抑素在重症急性胰腺炎治疗中的疗效观察田中国中西医结合杂志，2006，26(2)：163164f41陈金安，张传耀，许勤华，等生长抑素联合川芎嗪注射液治疗急性胰腺炎临床分析lJ1中国煤炭工业医学杂志，2009，12(6)：889890【5】曲韬，张德巍，房淑华丹参酮联合生长抑素治疗重症急性胰腺炎的临床研究J山西医药杂志，2007，36(7)：636637【6】6蒋龙元，周莉莉，吴满辉，等生长抑素联合复方丹参注射液治疗急性胰腺炎临床研究【JJ中国中西医结合急救杂志，2007，14(4)：239-2407】刘群英，冯胜红，段晓丽血塞通联合善宁治疗重症急性胰腺炎的疗效观察【J1中国医师杂志，2006，8(3)：427I8杨珍生长抑素联合银杏叶提取物注射液治疗急性胰腺炎的临床研究JJ宁夏医学杂志，2009，31(1)：64659】9何云天，黄皖生疏血通联合善宁治疗急性重症胰腺炎的疗效观察【J吉林医学，2006，27(9)：10931094【lO】曾俊涛，陈静生长抑素与参芎注射液联合应用治疗重症急性胰腺炎的临床研究fJ】中国医药导报，2007，4(36)：94(收稿日期：20091204)靶向给药药剂学研究的热点孙晓英(大同煤矿集团总医院，山西大同037003)常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用。因此，药物新剂型的开发已成为药剂学的一个方向，其中靶向给药系统(targeteddrugdeliverysystem，TDDS)的研究已经成为药剂学研究热点。TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统。靶向制剂具有疗效高、药物用量少、毒副作用小等优点。理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用。TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效。成功的TDDS应具备三个要素：定位蓄积、控制作者简介i孙晓英，女，47岁，大专学历，毕业于山西职工医学院主管药师。释药、无毒可生物降解。靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂三大类。目前，实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等。现就靶向给药方法研究作一综述。1载体介导的靶向给药常用的靶向给药载体是各种微粒。微粒给药系统具有被动靶向的性能，有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布。微粒给药系统包括脂质体(I5)、纳米粒(NP)或纳米囊(NC)、微球(MS)或微囊(MC)、细胞和乳剂等。微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(REs)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒(O1m30m)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7m30m)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓。基层医学论坛2010年第14卷6月上旬刊肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一个重要原因。将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增加药物的肝靶向性。米托蒽醌自蛋白微球(DHAQBSAMS)的体内分布研究发现，给药20min时，DHAQBSAMS和米托蒽醌(DHAQ)在小鼠体内分布有显著差异，DHAQBSAMS约有80的药物集中在肝脏，而859以上的DHAQ存在于血液中l】1。考察去甲斑蝥素(NCTD)微乳的形态、粒径分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布，结果表明，NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长了药物在小鼠体内的循环时间。纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂圈。采用二步法制备米托蒽醌明胶微球，粒径在51IXITI250in范围的占总数的8736，体外释药与原药相比延长了4倍。经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性，靶向效率增加了335倍，肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述，平均滞留时间延长l0h在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂，或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物，可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性，从而避免网状内皮细胞的吞噬，提高毫微粒对脑组织的靶向性。以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体，以吐温8O为包封材料制备了阿霉素毫微粒，研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍。一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物(如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱)通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果。研究表明粒径是影响微粒进人骨髓的关键因素，粒径越小越容易进入骨髓。制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组(7024)nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组(42575nm的158倍。骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制。研究表明，多种生长因子，如人粒细胞集落刺激因子(GCSF)，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性。利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布，并避免血象中的不良反应。以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF，提高了其在骨髓内的分布。基因治疗是一种专一性的靶向治疗。基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导人人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常。纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点：纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面耦联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性；在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除；让核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时间，并维持有效的产物浓度，提高转染效率和转染产物的生物利用度；代谢产物少，副作用小，无免疫排斥反应等。2受体介导的靶向给药利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统。去唾液酸糖蛋白受体(ASGFR)是一种跨膜糖蛋白，它存在于哺乳动物的肝实质细胞上，其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白。研究发现，ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用。试验合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的l万倍。我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒(LAPGSLN)的肝靶向性，其靶向效率为466，比未修饰纳米粒的靶向效率高37倍P1。药物通过与大分子载体连接，再对载体进行半乳糖化，可以产生较好的肝靶向效果。若能使药物直接半乳糖化，则可以简化耦联环节，提高靶向效率。这一思路对蛋白类药物而言，较易实现。蛋白质或多肽(分子质量在一定范围)在连接上半乳糖后，都有可能成为受体结合的肝靶向性物质。小分子物质经类似途径能否靶向于肝，取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素。小分子药物共价连接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有关机制和可行性尚待进一步探讨。半乳糖基化壳聚糖(Gc)与质粒pEGFPNI混合制备成纳米微囊复合物，体外转染SMMC7721细胞。将含1mg质粒的纳米微囊经肝动脉和门静脉注射人犬体内，实验结果表明半乳糖基化壳聚糖在体外有较高的转染率，在犬体内有肝靶向性，可用作肝靶向基因治疗的载体41。大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞。以叶酸作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体已做了广泛的研究。表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbBl所编码，是erbB受体家族之一，在多种肿瘤中观察到EGFR高水平的表达，如神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等。针对富集EGFR的恶性肿瘤，成功地建立了EGFR富集的恶性肿瘤的靶向基因治疗方法。3抗体介导的靶向给药mAb是药物良好的靶向性载体，将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物，避免其对正常组织毒性，选择性发挥抗肿瘤作用。实验利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸一表阿霉素，然后使其与单抗交联制得偶合物。偶合物较好地保留了抗体活性，体外细胞毒性较游离药物略有下降，但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用，为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础。用于治疗自血病的CMA676是由一种人源化的mhbhp676与新型的抗肿瘤抗生素Calicheamicin的N乙酰衍生物偶联而成的，当CMA676与CD抗原相结合，抗原抗体复合物迅速内在化，进入胞内后，Calicheamicin衍生物被水解释放，通过序基层医学论坛2010年第14卷6月上旬刊列特异性方式与DNA双螺旋的小沟结合，使脱氧核糖环中的氢原子发生转移，从而使DNA双链断裂，诱导细胞死亡。EGFRmAb可直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体的结合，如IMCC225、ABXEGFR和EMD55900等，能抑制细胞生长和存活率，诱导细胞凋亡和抑制血管生成，曲妥珠单抗(Trasruzumab)作用于erbB2的细胞外区域，该药已获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于转移性的乳腺癌的治疗。IMCC225具有增强细胞毒性药物和放射治疗效应的作用，IMCC225与拓扑特肯(TPI1)联合用于荷有人类结肠癌移植体的裸鼠，能提高其生存率。南第四军医大学和成都华神集团股份有限公司联合研制的治疗肝癌新药碘【I3lI美妥昔单抗注射液，已获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号，这是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物。4制成前体药物一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会在特定部位释放，达到靶向给药的目的。脑是人高级神经活动的指挥中枢，也是神经系统最复杂的部分，但由于血脑屏障(bloodbrainbarrier，BBB)的存在，使得大部分治疗药物不能有效透过BBB含OH、NH、COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进人中枢神经系统(CNS)后，其亲脂性基团通过生物转化而释放活性药物。实验合成了3，5二辛酰基氟苷，并制备了其药质体，给小鼠静脉注射后用高效液相法(HPLC)测定药物在体内各组织的分布，结果表明：氟苷酯化后的前体药物的药质体有良好的脑靶向性。结肠内有大量的细菌，能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放。如多糖、果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和仅、p、，环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料。常利用结肠内厌氧环境，使偶氮键还原的特点制成偶氮前体药物。柳氮磺胺吡啶是由5氨基水杨酸(5ASA)与磺胺吡啶用偶氮键连接而成。口服后在结肠释药，发挥5ASA治疗溃疡性结肠炎的作用，减少其胃肠吸收产生的全身不良反应。5ASA也与非生理活性的高分子聚合物通过偶氮双键制成前体药物。糖皮质激素共价连接于多糖，环糊精制成的前药，口服后在结肠部位可释放出药物，可用于结肠炎的治疗。我们合成了果胶酮洛芬(PrrKP)前药，进行了体内外评价。结果表明：此前药在不同pH环境下结构稳定，只能被结肠果胶酶特异性降解，释放出KP，发挥治疗作用。也可以利用结肠pH差异和时滞效应设计结肠靶向给药系统。5化学传递系统化学传递系统(chemicaldeliverysystem，CDS)是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经生物转化释放药物的药物传递系统。CDS通常是将含OH，NH：，COOH结构的药物共价连接于二氢吡啶载体(Q)，药物(D)与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物，建立了脑内定向转释递药系统。试验设计了rvrLvs的脑靶向CDS，并评价它的药效。Lvs的c末端接亲脂性胆甾烯酯，N末端通过一种L氨基酸桥接靶向剂1，4二氢葫芦巴碱(含吡啶结构)制成TyrLysCDS，全身给药后，通过被动扩散机制透过BBB，且经酶催化1，4二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内。通过小鼠甩尾间隔期实验证明，TyrLysCDS作用时问明显延长。将吸羧甲基连接到氮原子构建了一种新的二氢吡啶载体介导的脑定向转释系统(N羧甲基1，4二氢吡啶3，5二酰胺)，该载体稳定，具有良好的脑定向转释能力。靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战：提高药物在靶组织的生物利用度；提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性；使生物大分子更有效地在作用靶点释放，并进入靶细胞内；体内代谢动力学模型；质量评价项目和标准，体内生理作用等问