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靶向给药系统概述.pdf靶向给药系统概述.pdf -- 5 元

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2009年7月第31卷第7期Ju1.2009.Vo1.31,No.7湖北中医杂志HubeiJournalofTCM33靶向给药系统概述廖华湖北省黄石市中心医院,湖北黄石435000关键词药剂学靶向制剂中图分类号11289.9文献标识码A文章编号10000704200907003302靶向给药系统也称靶向制剂,这类制剂可以选择性地作用于靶器官、靶组织、靶细胞内。在临床治疗疾病的过程中往往需要提高药物的靶向性,以期最大限度地增强药物的疗效,同时将药物的不良反应降至最低。因此靶向给药系统TDDS已经成为现代药剂学的重要研究内容。药学研究中将控释制剂分成两大类一类专门研究如何控制制剂中药物释放的速度,即零级、一级还是脉冲式释药,抑或自调式释药等等另一类专门研究如何控制制剂中药物释放的去向,这是一类要求更高、难度更大的新制剂即靶向制剂,笔者就靶向制剂的有关问题作简单概述如下1靶向给药制剂的分类1.1按给药途径分一类为全身作用靶向给药制剂,即通过口服或注射等方式给药的,能使药物导向所需发挥作用的部位另一类为非全身作用的靶向给药制,即局部用药后,药物就在该部位发挥治疗作用。1.2按作用方式分一类为主动靶向activetargeting给药制剂具有识别靶组织或靶细胞的大分子,以其为载体的能力另一类为被动靶向pas.siretargeting给药制剂,像脂质体、微球、毫微粒、乳剂或复乳等微粒载体制剂,对靶细胞并无识别能力,但可经血循环到达它们不能通过的毛细血管床,并在该部位释药。1.3按药物作用水平分将靶向给药制剂分为3个组别一级靶向,如微粒载体制剂只能将药物输送至特定的器官二级靶向系指能将药物输送至某器官的特定部位三级靶向,系指能将药物输送至特定部位的病变细胞内。如若能将药物制成三级靶向制剂,则可使药物在细胞水平上发挥作用,药物可专门攻击病变细胞,对正常细胞没有或几乎没有不良的影响,可使药物的疗效达到最理想的程度。1.4按物理形态分一类为水不溶性制剂如脂质体、微球、毫微粒、乳剂或复乳等水不溶性微粒载体制剂另一类是水溶性的特异或非特异性大分子载体制剂,包括合成大分子与天然的生物大分子如聚多糖、抗体、核糖、核酸等载体制剂,药物的靶向主要凭借载体系统来实现,故又可称为药物载体系统drugcarriersystems。文献资料经常采用主动靶向与被动靶向给药制剂的分类法。在以往研究中,被动靶向给药研究较多,如脂质体等微粒载体制剂,进入机体后,可按其粒径大小分布于不同的脏器静脉注射7txm一121xm的微粒,可被肺部机械化截滤而摄取动脉注射大于12tun的微粒,可阻滞于毛细血管床而到达肝、肾荷瘤器中静脉、动脉或腹腔注射0.1m一0.2p,m的微粒,很快被网状内皮系统RES的巨噬细胞吞噬最终到达肝脏枯否氏细胞的溶酶体中。22张福生,杨颖.慢性肾炎湿热证客观指标的变化J.浙江中医杂志,2000,7I1322323.23吕文亮,李家庚,王阶.湿热证本质的研究思路与方法J.中医药学刊,2003,21915551556.24王阶.中医学证候量化诊断研究现状与思考J.世界科学技术与中医药现代化,2003,551O一13.25王阶.血瘀证量化诊断及病症结合研究c.北京2002年第四次全国中西医结合中青年学术研讨会论文.26吕文亮.脑肠肽及其受体表达在阐释清热化湿法机理中的作用与意义J.中医药学刊,2004,22814521454.27程方平,张腊荣,吕文亮.湿温病湿重于热证的动物实验研究J.湖北中医学院学报,2000,Z31718.收稿日期20090302编辑林飞34湖北中医杂志2009年第31卷第7期2靶向给药系统发展趋势为进一步提高药物的靶向性_3科学家们又将能识别靶细胞的大分子连接于药物载体的表面或与药物分子直接相联,如将单克隆抗体连接于含药脂质体或毫微粒的表面,可提高药物对肿瘤细胞的靶向性,但因实体瘤内血供差,它向瘤体内部靶向的效果亦差进而研制人鼠嵌合抗肿瘤细胞核单克隆抗体chTNTJ质体,使其靶向实体瘤内的效果比单抗脂质体大为提高,这种免疫型脂质体作为药物传输系统的研究报道虽为数不多,但目前已受国内外学者的普遍关注。研究表明多数肿瘤细胞表面上的叶酸受体,在数量和活性上均比正常细胞大得多,因而可制备叶酸脂质体,它以叶酸受体为介导,提高了脂质体对肿瘤细胞的靶向性。叶酸脂质体易导向健康肿瘤细胞膜,故为非晚期肿瘤治疗药物的优良传输系统chTNT一脂质体易穿透不健康肿瘤细胞膜而靶向细胞核,故为晚期肿瘤治疗药物的优良传输系统,这样两种不同的靶向脂质体可用于治疗不同生长期的广谱肿瘤。哺乳动物的肝实质细胞膜表面存在去唾液酸糖蛋白受体Asialoglycoproteinreceptor,ASGPr,该受体能专一性地识别以半乳糖为端基的糖蛋白,因而以这样的糖蛋白为载体,可将药物导向肝实质细胞肝非实质细胞枯否氏细胞和内皮细胞的表面有甘露糖受体,并主动向肝细胞的溶酶体转运,而受体本身又能重新回到细胞膜。目前国内外对受体型与免疫型靶向制剂研究报道较多,通过这两种介导方式以提高药物的靶向性,使药效发挥得最好,不良反应降至最小。还可将药物制成磁性制剂,以提高药物的靶向性,如含超微磁粒的盐酸阿霉素蛋白微球,动脉注射后,在靶区体外磁场的引导下,其靶区药物浓度比静脉注射同剂量的游离阿霉素高出100倍。临床试验表明,磁性制剂中的磁性超微粒子可以定期安全地被排出体外。但尚存在磁场的强度、梯度与聚焦问题,磁场是否会改变红细胞的机能和改变血流的方式等问题,均有待进一步研究。低密度脂蛋白LDLH是存在于哺乳动物血浆中的脂蛋白。人血浆中LDL可携带血浆胆固醇总量的2/3,是细胞外源性胆固醇的主要来源。LDL体内代谢主要经由细胞膜表面的特异性LDL受体识别,从而进入细胞内被利用,在细胞内的内源性胆固醇不能满足需要时,通过调节细胞膜上LDL受体的数目和活性,以增加对LDL的吸收而增加对外源性胆固醇的利用。LDL主要经肝内特定的LDL受体清除。癌细胞常具有内源性胆固醇合成障碍,且由于其大量增殖复制,细胞膜对胆固醇的大量需求,细胞表面LDL受体的活性及数量在某些癌细胞中高出正常细胞20倍以上,因此,采用LDL荷载抗癌药物,可大大提高对某些癌细胞的靶向性。LDL是内源性脂蛋白,将它作为药物载体,即可避免脂质体、单克隆抗体等在体循环中被网状皮系统迅速消除的问题,又可弥补一般载体存在的靶向性差的不足,这对解决当前抗癌药物化疗中存在的靶向性差、不良反应大的问题具有重要意义。在细小的药物载体微粒进入体循环时易被RES的巨噬细胞吞噬,从而影响药物到达所需治疗的靶区,故此,回避RES的吞噬作用已成为药物载体靶向性的重点课题之一【引。若将空白载体先用RES饱和,然后再给含药载体,即可直达靶区,但此举会使机体免疫功能受损,并伴发其他疾病,故此法不可取若以机体内源性物质如LDL为载体,则可回避RES的吞噬。近年来研究较多的是回避RES的免疫脂质体RESavoidingimmunoli.pomes,即在含药脂质体的表面既有免疫抗体,又裹以PEG,这样既回避了巨噬细胞的吞噬,也可将药物导向靶细胞。PEG可回避RES吞噬的机制虽未完全搞清,但这与PEG分子具独特结构有关,即与其强亲水性和有一定的柔韧性有关,推测PEG或有模仿白细胞、红细胞表面存在的多糖基因的功能。又如回避RES的非离子表面活性剂囊泡nomomcsurfactantvesi.cles,NsVs即Niosomes,由PEG2000一胆固醇衍生物PEGch制成的长循环阿霉素非离子表面活性剂囊泡1ongcirculationad.riamycinNsVs,LADMNsVs,其表面上的REG层增强了该囊泡的亲水性,从而减少PES的吞噬,延长血中循环时间,提高靶向性和抑瘤活性。参考文献1廖华.缓释制剂简介J.湖北中医杂志,2008,301251.2GettschalkS,CrisfianoRJ,SmithLC,etal,FohtereceptormediatedDNAdeliveryintotumorcellspotosomaldisruptionresultsinenhancedgeneexpressionJ.GeneTiler,1994,11185.3Rojansakuly.AntisenseoligonucleotidetherapeuticsdrugdeliveryandtargetingJ.AdvDmgDeliveryRey,1996,182115.4BijsterboschMK,BerkelTJCV,Nativeandmodifiedlipopreteins8.8drugdeliverysystemsJ.AdvDrugDeliveryRev,1990,53231.5HerinJN,GentryCA,DaviesSS,etal,AntibodiesastargetingmoiestiesaffinitymeasurementsconjugationchemistryandapplistryandapplieationsinimmanoliposomesJ.JControlledRelease,1994,2813155.6KukeI,MyhlT,TabataY,eta1.Synthesisofpolyethyleneglyco1derivativeswithdifferentbranchingsandtheirUSeforproteinmodiflcationJ.JControlledRelease,1994,30127.收稿日期20080310编辑郑晓屏
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