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现代中西医结合杂志ModernJournalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine2010Feb,19(6)653。白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的Meta分析商玮,郭郡浩,蔡辉(南京军区南京总医院,江苏南京210002)摘要目的系统评价白芍总苷联合甲氨蝶吟治疗类风湿关节炎(RA)的临床疗效及安全性。方法计算机检索中国知网CHKD期刊全文数据库(1994-2008年),CHKD博硕士学位论文全文数据库(1999-2008年),CHKD会议论文全文数据库(1999-2008年),Medline(1989-200811)。收集白芍总苷联合甲氨蝶吟治疗RA的所有临床随机对照实验,按Coehrance系统评价的方法评价纳入研究的质量,并使用Rev2Man50版软件对纳入研究进行Meta分析。结果最终纳入7个研究,其中2篇质量为A级,其余为B级。Meta分析结果:4篇文献在治疗后12周采用ACR标准评价了总有效率,0R值为341,95cl为(077,1510)Z=162,P=011;2篇文献观察了24周后总有效率,OR值为095,95CI为(O14,655),Z=006,P=096;5篇文献报道了治疗后白细胞下降的发生率,OR为049,95CI为(021,111),Z=171,P=009;6篇文献报道了治疗后肝功能异常的发生率,OR为041,95CI为(020,082),Z=253,P0O1。结论白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗RA,较单用甲氨蝶呤为主的传统改变病情抗风湿药(DMARDs)治疗在总有效率方面表现一定的优势,联合应用明显减少了传统DMARDs治疗的毒副作用,尤其可显著降低肝功能异常发生率。关键词白芍总苷;类风湿关节炎;Meta分析中图分类号R59322文献标识码A文章编号10088849(2010)06065304Meta-analysisoftotalglucosidesofpaeonycombinedwithmethotrexateintreatmentforrheumatoidarthritisShangWei,GuoJunhao,CaiHui(NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommandofPLA,Nanjing210002,Jiangsu,China)Abstract:ObjectiveItistoevaluatetheeffectandsafetyoftotalglucosidesofpaeonycombinedwithmethotrexate(MTX)inpatientswithrheumatoidarthritis(RA)MethodsAllclinicalrandomcontrolledstudieswereidentifiedbysearchingCNKI(19942008)andMedllne(1989200811)ThequalityofincludedstudieswasassessedaccordingtothecriteriarecommendedCx)chraneCollaborationMetaanalyseswereperformedusingRev2Man50softwareResults7trialswereincluded,2studiesofthemweregradeAandtheothersweregradeBMetaanalysesshowedthatfourtrialsevaluatedthetotaleffectiverateaftertreatedfor12weeksaccordingtheACRcriterion,OR341(95CI:077,1510),Z=162,P=01l,and2trialsdidafter24weeks,OR095(95CI:014,655),Z=006,P=0965trialreportedtheincidencerateofleukopeniaaftertreated,0R049(95CI:021,111),Z=171,P=0096trialsreportedtheincidencerateofimpairedliverfunctionaftertreated,OR041(95CI:020,082),Z=253,P=001ConclusionThetotaleffectiverateoftotalglucosidesofpaeonycombinedwithMTXismuchbetterthanthatofMTXintreatingthepatientswithRAAtthesametime,itcanreduceadverseeffects,suchasreducetheincidencerateofimpairedliverfunctionsignificantlyKeywords:totalglueosidesofpaeony;rheumatoidarthritis;metaanalysis类风湿关节炎(RA)是一种病因不明的自身免疫疾病,主要表现为对称性、慢性、进行性多关节炎。RA发病后最初2a内如未及时进行正规治疗,关节软骨和骨的破坏将达到50,而且这种破坏是不可逆的。约半数患者将在10a内致残或丧失劳动能力。自芍总苷(帕夫林,TGP)是从中药白芍干燥根中提取的有效成分,具有抗炎和双向免疫调节等药理作用。近年来,有较多的临床研究认为白芍总苷联合甲氨蝶作者简介】商玮(1972一),女,主治医师研究方向为中西医结合治疗风湿病。呤治疗RA疗效优于单用甲氨蝶呤或联合应用其他改变病情抗风湿药(DMARDs),并可减少毒副作用的发生。笔者利用Meta分析的方法对白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗RA的临床资料进行合并分析,从而在较大样本的前提下系统评价白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗RA的临床疗效。1临床资料11纳入标准111研究类型随机临床对照试验。112研究对象纳入符合美国风湿病学会1987年提出的类风湿关节炎修订的诊断标准的患者,年龄、性别不限。有下述7项中之4项者,可以归属于本病。7项如下:晨僵至少654现代中西医结合杂志ModernJournalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine2010Feb,19(6)1h,大于等于6周;3个或3个以上关节区肿,大于等于6周;腕、掌指、近端指间关节肿,大于等于6周;对称性关节肿,大于等于6周;皮下结节;手x线像改变(至少有骨质稀疏及关节隙狭窄);类风湿因子阳性(所用方法正常人群中不超过5为阳性)。113干预措施实验组给予白芍总苷胶囊口服,同时予甲氨蝶呤口服或静推。对照组单用甲氨蝶呤或甲氨蝶呤与其他DMARDs联合应用。治疗期间实验组不再应用其他DMARDs,2组均可根据病情需要服用非甾体抗炎药,但不应用糖皮质激素、生物制剂及其他中药。114观察时间和观察指标观察治疗前及治疗后12周、24周各组患者休息痛、晨僵、关节肿胀数和指数,关节压痛数和指数、握力、患者和医生评价。实验室检查血、尿常规、血沉、C一反应蛋白、类风湿因子、肝肾功能。采用ACR标准判断疗效,无效:临床症状、体征及实验室指标改善小于30;改善:临床症状、体征及实验室指标改善3050;进步:临床症状、体征及实验室指标改善5070;明显进步:临床症状、体征及实验室指标改善改善75以上;总有效率=(改善+进步+明显进步)总病例数100。12文献检索检索中国知网CHKD期刊全文数据库(1994-2008年),CHKD博硕士学位论文全文数据库(1999-2008年),CHKD会议论文全文数据库(1999-2008年)。选择检索关键词:白芍总苷或白芍总甙或帕夫林;在结果中再次检索关键词:类风湿或关节炎。检索Medline(1989-200811)。选择“wordsanywhere”,联合搜索(cornbinechecked):“totalglucosidesofpaeony”and“RheumatoidArthritis”。13文献资料的质量评价纳入的随机对照试验方法学质量采用Cochrance系统评价员手册(428版推荐的质量评价标准)进行评价。随机方法是否正确和充分;隐藏分组是否正确和充分;失访及其处理:是否全过程随访和报告失访人数,失访人数是否在10以内,有无采用意向性处理分析;采用盲法。完全满足以上2条质量标准,即均未“正确或充分”者,发生各种偏倚的可能性最小,其质量为A级;有1项或1项以上标准未描述则为不清楚,为部分满足,有发生相应偏倚的中度可能性,质量为B级;1项或者1项以上标准不正确或未使用,有发生相应偏倚的高度可能性,质量为C级。如果试验报告的资料不可使用,将进一步与试验的主要研究者联系获取。14资料统计与分析采用国际循证医学协作网提供的Rev2Man50版软件对所收集的数据进行处理。对人选文献的研究效应量做异质性检验,结果P005时,说明各研究效应量为同质,选用固定效应模型;反之,选用随机效应模型。选择优势比(OR)值以及95可信区间(95cI)为效应综合尺度标准,并计算总效应测定结果,以P005为有显著性差异。2结果21文献检索结果以关键词白芍总苷或白芍总甙或帕夫林找到相关文献CHKD期刊全文数据库中160篇;CHKD博硕士学位论文全文数据库中18篇;CHKD会议论文全文数据库2篇。在上述结果中检索:关节炎或类风湿,共找到相关文献6O篇。阅读文献摘要,去除综述、动物实验以及难治性RA、幼年RA、老年起病的RA等特殊类型的RA,剩余29篇文献。阅读全文,选择符合上述纳入标准的文献8篇,仔细阅读后又排除重复报道文献1篇,人选文献7篇。检索Medline(1989-200811)。选择wordsanywhere分别find:totalglucosidesofpaeony,共找到16篇文献,与RheumatoidArthritis联合搜索后找到文献3篇,均发表在中国中西医结合杂志,与中国知网CHKD检索结果重复,未发现新的符合入选要求的文献。最后人选文献7篇。列入分析的7个临床试验,共计849例患者,实验组487例,对照组362例,见表1。基线情况均交代清楚。有2篇文献各有1例对照组患者因不良反应中途停药。根据上述质量评价标准,有2篇为A级,其余均为B级表1纳入分析原始文献的基本情况和方法学质量评价22干预措施实验组给予白芍总苷600mg次,23次d。V1服(王燕等。文中所用帕夫林批号为20020903,经联系朗生制药,该药规格为300mg粒,文中每次02g为笔误,用量应为2粒次,即600mg次);甲氨蝶呤515mg,q,1次周,I=I服或静推。对照组单用甲氨蝶呤或甲氨蝶呤与柳氮磺胺吡啶联合应用。23白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗RA的临床疗效231总有效率4篇文献在治疗后12周采用ACR标准现代中西医结合杂志ModernJournalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine2010Feb,19(6)655评价了总有效率。异质性检验P=0009,选用随机效应模型,计算合并OR值为341,95CI可信区间为(077,1510),总效应测定结果Z=162,P=01l,见图1。说明l2周时白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗的实验组的总有效率高于对照组,但目前差异尚无统计学意义。EHmm-10h,IodaRbodR岫且叫hIIL阻血LtLL|ILH且ud衄LJtq加cL一Jh帅tO01i31293)343如10178j一TT一一一oL日n州0631帕”:n1rt1帕IoB:s”下一2州m|0743拈214日15加I42j】lt一LeieI23335303;14Bt25【05)1125】r一一Ir_惦c11钳l5,1IA1m-,15101斗r13sl1ol麓!Ire1岔。要:j;灯e蚶!=瞳=一一一图112周总有效率的森林图仅有2篇文献观察了治疗24周后总有效率,但两篇文献的OR值95CI可信区问分别为265(108,632)和036(02O,065),权重分别为485和515。合并0R值为095,95CI可信区间为(014,655)。总效砬测定结果z-()06,P=096,见图2。治疗24周2组总有效率无差异图224周总有效率的森林图232不良反应所有文献均描述了不良反应,其中有6篇文献报道了各组治疗后出现白细胞下降和或肝功能异常的主要不良反应的病例数。异质性检验分别为P=007和P=028,所以均选择固定效应模型。实验组的肝功能异常的发生率明显小于对照组,且差异有统计学意义,尸=001。见图3。各组治疗后出现白细胞下降的病例数OR95,CI为049(021,I11),总效应测定结果Z=171,P=009,无显著性差异。见图4。EIp-In_RIOddllb图3肝功能异常发生率的森林图t州Im_GonlrolO曲O瞄R-o图4白细胞下降发生率的森林图24潜在的发表偏倚以治疗后肝功能异常发生率行倒漏斗图分析,结果显示趋势对称,发表偏倚不大。见图5。图5肝功能异常发生的漏斗图3讨论RA是以全身多个滑膜关节进行性破坏性病变为特征的自身免疫性疾病,致残率高。早期用药对控制疾病发展、延缓关节破坏、维持患者的劳动力和生活自理能力有着重要的意义。以甲氨蝶呤为主的传统DMARDs对RA有着明确的疗效,但起效时间较长,并且在治疗过程中可能发生白细胞减少、肝功能损害等不良反应,一定程度上限制了该类药物的广泛应用。中医中药在治疗RA方面具有一定的优势。现代研究认为中药单体或中成药治疗RA具有起效早、毒副作用小等优点,但除了较多的动物或细胞的基础实验研究外,临床研究报道多数为回顾性总结,普遍均缺乏严格的科研设计和大样本的临床观察,因此还不能成为循证医学的治疗证据。白芍总苷是从白芍干燥根中提取的有效成分单体,含有芍药甙、羟基芍药甙、芍药花甙、芍药内酯甙等。动物实验发现白芍总苷可以显著降低关节炎大鼠的II一1、PG岛和TNFa等炎性细胞因子的生成,同时还可抑制成纤维样滑膜细胞丝裂原活化蛋白激酶的磷酸化与细胞分化过程,继而下调滑膜成纤维细胞的增殖。目前临床已将白芍总苷用于RA的治疗,并取得良好的疗效。本研究通过Meta分析,对具有相同目的的多个独立研究结果进行结构和系统的综合,增强自芍总苷联合甲氨蝶呤治疗RA临床应用效果的可靠性和客观性。本研究共有4篇文献采用ACR标准j。判断疗效,观察了实验组160例,对照组157例治疗后12周的总有效率。,白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗的实验组对于以甲氨蝶呤为主的传统DMARDs治疗对照组的优势比为341,P=011,差异尚656。现代中西医结合杂志ModemJournalofIntegratedTraditionalChineseandWestemMedicine2010Feb19(6)无统计学意义。2篇文献观察了治疗24周的总有效率,但OR值与95CI可信区间分别为265(108,632)和036(020,065),结果差异较大,合并OR值为095,95CI可信区间为(014,655)。总效应测定结果Z=006P=096。因此,笔者认为在总有效率方面,白芍总苷联合甲氨蝶呤较以甲氨蝶呤为主的传统DMARDs治疗已表现一定的优势,尤其在短期疗效方面,可能起效更早。但无显著性差异,仍需扩大观察样本量的临床研究以进一步证实。在不良反应的发生方面,白芍总苷联合甲氨蝶呤实验组406例患者有8例发生白细胞下降,对照组283例患者有14例发生了白细胞下降,OR与95cI为049(021,111),总效应测定结果Z=171,P=009。肝功能异常发生率实验组在452例中发生12例,对照组283例中发生14例,有显著性差异(P:001)。这与中医理论中认为中药白芍具有养血敛阴柔肝的药理作用是一致的。综上所述,白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗RA,较单用甲氨蝶呤为主的传统DMARDs治疗在总有效率方面表现一定的优势,并可能比单用起效更早,但目前该差异仍缺乏统计学意义,需要更多高质量的随机对照试验来进一步验证。研究同时发现,白芍总苷联合甲氨蝶呤应用明显减少了传统DMARDs治疗的毒副作用,尤其可以减少治疗后肝功能异常的发生。参考文献l1FdsonDT,AndersonJJ,BoersM,eta1AnicancollegeofrheumatologYPreliminarydefinitionofimprovementinrheumatoidarthritislJJArthritisRheumat,1995,38(6):7277352刘泽有,刘晓娟,王在红帕夫林联用甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎疗效观察J中原医刊,2007,34(3):83843高良熙帕夫林、甲氨蝶呤联合治疗类风湿关节炎48例临床观察J中原医刊,2006,33(3):71724石蕾,杨德才白芍总苷联合氨甲喋呤治疗类风湿关节炎I临床观察J湖北中医杂志,2006,28(3):35365杜君宏,董秉丹甲氨蝶呤单用及与白芍总甙联用治疗类风湿关节炎的临床疗效比较J中国中西医结合杂志,2005,25(6):5405426闵伟琪,魏琴,李洪毓,等白芍总苷治疗类风湿关节炎的多中心临床研究J中华风湿病学杂志,2005,9(8):4874917尹耕,谢其冰白芍总苷治疗类风湿关节炎6O例临床分析J现代预防医学,2007,34(19):379137948王燕,邢华燕白芍总甙联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎临床分析J中国中西医结合杂志,2007,27(9):8398409蔡辉,郑召岭,商玮,等姜黄素对佐剂性关节炎大鼠关节液和血清肿瘤坏死因子一a及白细胞介素一18的影响J医学研究生学报,2008,21(11):1158116010张莹,方勇飞。王勇白芍总诫治疗类风湿关节炎药理作用研究进展J现代中西医结合杂志,2008,17(27):43644365收藕日期20090915(上接第652页)机”不甚明确,因此目前对亚健康的调治尚处于探索性阶段。在中医调治方面,药物治疗多采用辨证论治的方法,如马云枝l】根据临床症状特点,将亚健康状态分为肝郁气滞、痰湿内生、心脾两虚、肝肾阴虚、脾肾阳虚5型进行辨证选方调治。武维屏等【2J把亚健康的证候特征归结为肝气郁结、瘀血内阻、痰湿内生、湿热内蕴、阴虚火旺、气血亏虚和脾肾阳虚7

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