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第6卷第2期中国药剂学杂志Vol.6No.22008年3月ChineseJournalofPharmaceuticsMar.2008p.63收稿日期2007–07–09作者简介梅丹1982–,女汉族,湖北武汉人,硕士研究生,Emailmaggie_mdsohu.com毛世瑞1969–,女汉族,天津人,副教授,博士,主要从事鼻黏膜给药系统的研究,Tel.13909823169,Emailmaoshiruivip.sina.com。文章编号200802006309鼻黏膜给药制剂的最新研究进展梅丹,毛世瑞沈阳药科大学药学院,辽宁沈阳110016摘要目的介绍鼻黏膜给药制剂的最新研究进展。方法依据近年来国内外的32篇相关文献进行分析、整理和归纳。结果阐明了鼻腔给药的新吸收促进途径和新剂型的研究进展,并概述了目前鼻腔给药发展的新动向和国内外鼻腔给药制剂的市场现状。结论鼻腔给药的研究已日益倍受关注,在药剂学领域将会有良好的前景。关键词药剂学鼻腔给药综述剂型吸收促进剂中图分类号R94文献标志码A鼻腔给药由来已久,随着药物制剂新技术和新辅料的发展,其不仅可治疗鼻腔局部疾病,而且可通过鼻腔给药发挥全身作用。鼻腔给药因能避免胃肠道降解和肝脏首过效应,具有生物利用度高、起效快、患者顺应性好等特点,为肽类和蛋白质类药物提供了一条非注射的有效给药途径。而且研究发现,通过鼻腔给药可增加药物在脑组织中的分布,可用于治疗中枢神经系统疾病。近年来,鼻黏膜给药制剂的研究呈迅速上升趋势。但对于大分子药物而言,药物的经鼻吸收量很小,不能满足临床需求。为进一步提高药物经鼻黏膜的吸收量,药学工作者们致力于研究理想的促进药物经鼻黏膜吸收的方法。作者综述了近年来鼻腔给药的新吸收促进途径和新剂型的研究进展,并概述了目前鼻腔给药发展的新动向和国内外鼻腔给药制剂的市场现状,为鼻黏膜给药制剂的研究提供参考。1增加药物鼻黏膜吸收的方法1.1加入吸收促进剂药物相对分子质量大小与鼻黏膜吸收程度有着密切的关系,药物的相对分子质量越大越不易吸收。通常认为相对分子质量小于1000的药物经鼻吸收迅速,生物利用度高相对分子质量大于6000的药物,在吸收促进剂的作用下,也可以被较好的吸收。大多数多肽蛋白质类药物由于相对分子质量较大,鼻黏膜吸收生物利用度较差,但可通过加入一些吸收促进剂来增加药物对鼻黏膜的穿透作用。良好的鼻黏膜吸收促进剂应该促进作用强,对鼻黏膜刺激性小,对鼻纤毛功能影响小,无毒性及不良反应。常见的吸收促进剂见表112。64中国药剂学杂志第6卷Table1AbsorptionenhancersforintranasaldeliverysystemCategoryParadigmSurfactantSaponinSodiumlaurylsulfateBilesaltTaurocholateGlycocholateChelatorEDTASalicylateFattyacid(salt)OleicacidOctoicacidSodiumlauratePhospholipidLyolecithinPalmitoyllyolecithinGlycyrrhizinderivateCarbenoxoloneCarbenoxolonesodiumCyclicpeptideBacitracinO-acylcarnitineOctaacylcarnitineLauroylacylcarnitinePalmitoyacylcarnitineCyclodectrinsβCDDMβCDFusidinderivateSodiumtaurodihydrofusidateFusidincacidAzoneAzoneGlycosideSaponinPolysaccharideChitosanTrimethylchitosan,maizestarchIonexchangeresinPolystyrenesulfonateAminoacidanditsderivateLarginineLlysineOthersBorneoMenthol近年来,以环糊精及其衍生物作为鼻腔给药吸收促进剂的研究非常活跃。环糊精CD对鼻黏膜局部刺激性较小,与药物形成包合物后,可显著促进药物透过鼻黏膜吸收。常用的有α环糊精αCD、β环糊精β−CD、γ环糊精γCD及具有不同取代基的衍生物。其中以βCD、二甲基β环糊精(DMβCD)、羟丙基β环糊精(HPβCD)报道较多。一般认为,CD的促进吸收机制有3种可使上皮细胞膜脂类如胆固醇、磷脂溶解并被提取,从而增加细胞间的空隙,增加鼻黏膜上皮细胞的渗透性可抑制鼻黏膜对多肽类的酶降解,增加药物稳定性CD可作为脂溶性药物的增溶剂,明显增加药物的生物利用度。Chavanpatil对阿昔洛韦鼻腔给药的研究结果表明3,CD可以增加阿昔洛韦的鼻腔吸收,促进顺序为50gL1HPβCD50gL1DMβCD13gL1αCD15gL1γCD20gL1βCD。Gu等考察了HPβCD对前列腺素E1PGE1在Wistar鼠鼻腔的促吸收作用4。研究发现,PGE1的包合物经鼻腔给药后,与静脉注射PGE1溶液后的结果类似,而且HPβCD增强了PGE1的稳定性。这可能是因为PGE1分子进入HPβCD疏水腔道后其β羟甲酮部分被包埋。应引起注意的是,有些吸收促进剂对鼻纤毛有一定的毒性,有些促进剂可能造成上皮细胞损伤,有的损伤甚至是不可恢复的。药物制剂不仅要有效,稳定,而且要求使用安全,因此在制剂研究中,应选用对鼻纤毛毒性小的吸收促进剂,同时考察所选择的吸收促进剂对鼻纤毛摆动频率及鼻黏膜上皮生理结构的影响。第2期梅丹等鼻粘膜给药制剂的最新研究进展651.2加入生物黏附剂生物黏附剂主要通过吸水膨胀或表面润湿使之与鼻黏膜紧密接触,产生生物黏附作用,延长药物在鼻黏膜表面的滞留时间而增加药物吸收。通常认为,生物黏附促吸收的机制为通过对磷脂双分子层的修饰改变上皮细胞的渗透性从膜中浸出蛋白或剥落黏膜外层打开细胞间紧密连接或作为酶抑制剂。常用的生物黏附剂有明胶、淀粉、血清白蛋白、甲壳素及其衍生物、玻璃酸、树脂类、纤维素衍生物、聚丙烯酸、生物黏附性淀粉、甲壳素、葡聚糖、β环糊精、聚左旋乳酸、卡波姆、黄原胶等。其中,壳聚糖因其荷正电,可通过静电与荷负电的上皮组织结合而具有黏膜黏附性,促进亲水性药物跨过Caco2细胞通过旁细胞途径转运,并因其特有的生物相容性和可降解性被广泛用于促进药物的经鼻吸收。Soane等以壳聚糖微球和溶液制剂对羊鼻腔给药后发现5,壳聚糖给药系统显著延长了制剂在鼻腔中的滞留时间。这是因为壳聚糖微球从黏蛋白网状结构中吸收水分,从而与黏液形成浓缩的具有生物黏附性的凝胶,增大了黏液的黏度。Gavini等将CGchitosanglutamate为载体的CarbamazepineCBZ微球鼻腔给药所获得的血药浓度显著的高于CBZ给药组6。说明以CG微球为载体能够黏附于黏膜表面同时促进黏膜中药物的溶出。目前,将壳聚糖与其他吸收促进剂合用或进行化学修饰表现出了更优越的(促)吸收效果。Lim等分别以壳聚糖透明质烷CH、玻璃酸HA、HA/CH为生物黏附剂制得的庆大霉素微粒对家兔鼻腔给药,同时以庆大霉素的溶液和粉末对家兔鼻腔给药,所获得的相对生物利用度依次为31.4%、23.3、42.9、1.1、2.1,CH和HA合用协同提高生物利用度,延长药物释放7。Krauland等以chitosan4thiobutylamidineCS–TBA结合物和胰岛素制成微粒8。研究显示CSTBA胰岛素微粒得到3.5倍于未经修饰的壳聚糖微粒生物利用度。这不仅由于CSTBA结合物因为硫聚物和富含半胱氨酸的黏液糖蛋白的巯基间二硫键的形成更强的黏膜黏附性,还由于结合物本身的渗透促进作用。由此可推测,CSTBA可望成为多肽类经鼻给药的有效吸收促进剂。1.3使用酶抑制剂与其他可吸收黏膜如小肠、口腔、阴道相似,鼻腔上皮组织的黏膜上皮和细胞间含有大量的肽酶和蛋白酶,这些酶可使脑细胞、P物质、胰岛素等肽类和蛋白质降解,其中降解作用最强的是氨基肽酶。鼻腔黏液的pH值为5.5~6.5,是蛋白水解酶的最适pH值,若通过改变黏液pH值来抑制蛋白水解酶的活性,可能会增大细菌感染的可能性。因此,常通过使用酶抑制剂的方法达到促进药物吸收的目的。谢英等研究了神经生长因子(NGF)和NGF杆菌肽大鼠鼻腔给药后的体内组织分布,发现经鼻给药后脑组织中NGF摄入量的次序为NGF杆菌肽NGF9。表明杆菌肽能够抑制鼻腔内蛋白酶和氨肽酶对NGF的分解,使NGF保持较高的药物浓度。1.4药物的修饰在药物设计中,常通过改造和修饰药物本身的结构和设计前体药物来增加药物的溶解性或增强其对酶降解的稳定性,从而促进药物吸收,提高药物的生物利用度。鼻黏膜与大多数生物膜一样,具有脂质筛特性,脂溶性大的药物更容易通过,因而有利于其在鼻腔的吸收。Wang等分别以哌66中国药剂学杂志第6卷啶酸及其n丁酯对大鼠经鼻给药,绝对生物利用度分别为14和92,说明相比于极性较大的哌啶酸,其酯类前药在鼻腔的吸收显著增加10。Shao等合成了一系列阿昔洛维的前药用于大鼠鼻腔给药,结果表明,随着前药脂溶性的增强,吸收增加,而阿昔洛韦本身无明显鼻腔吸收11。另一方面,适当增加某些难溶性药物的水溶性,有利于药物的鼻腔给药。AlGhanancern等研究了几种17β雌二醇的水溶性羟基前药的大鼠鼻腔给药,发现其水溶性前药鼻腔给药后CSF中雌二醇浓度较静脉注射大大提高12,肯定了鼻腔给予雌二醇前药在阿尔茨海默病治疗中的重要价值。1.5新给药装置目前有相当一部分患者正受益于Lane发明的二元鼻腔给药器13。该给药装置可将不相容的2种药物或药物的不同成分先分别存储于2个独立的储药室,并仅在被实施给药这个操作时才将内容物混合以气雾状给出。HansW.Striebel等应用一种患者能自行控制的鼻内给药装置对整容术后患者实施了经鼻止痛的初步试验14。试验结果表明,使用此装置经鼻给予止痛剂产生了接近于静脉注射止痛的功效,并获得患者更高的满意度。邓槐春等研制了供大批神经性毒剂中毒伤员现场快速给药急救使用的鼻腔快速给药器,对其性能测试结果表明该给药器给药快速、定量准确,效能高15。2鼻腔给药的新剂型2.1微球微球的黏附性强,能延长药物与鼻黏膜接触时间,保护药物不受酶的代谢,从而提高鼻腔给药的生物利用度。制备鼻用微球制剂时,通常采用生物相容性材料,如淀粉、白蛋白、透明质酸、右旋糖苷及明胶等。微球粒子大小与吸收有密切联系,10μm以下的粒子易被推移到支气管处,粒子太大时,又容易沉着在纤毛较少的鼻腔前部,粒子直径一般控制在40~60μm。本课题组的研究表明1617,褪黑激素明胶微球和淀粉微球鼻腔给药显著延长了药物在鼻黏膜的滞留时间,从而提高了药物的吸收量。与滴鼻液相比,两种微球在鼻黏膜中具有明显的缓释作用。Hascicek等研究了以羟丙甲基纤维素制得的GentamicinsulfateGS微球对鼻腔给药的吸收促进作用18。研究发现,微球浸入缓冲液后因吸水溶胀形成一个凝胶扩散层。这一扩散层阻碍了药物向外的转运,从而使药物的扩散产生了控释效果。通过改变微球的带电性,亦可有效促进药物的吸收。Wang等考察了氨化明胶微球的胰岛素鼻腔给药19。结果显示,氨化明胶微球较普通明胶微球的释放更慢,且能显著促进药物在鼻腔的吸收。可能主要是因为微球与模型药之间的静电作用,产生了控释效果。同时,由于凝胶微球在鼻黏膜吸水溶胀使上皮细胞膜暂时脱水从而打开细胞间的紧密连接促进胰岛素从细胞旁路的吸收。Alpar研究了壳聚糖的牛血清白蛋白BSA微球在鼻内免疫上的作用20。结果表明,游离的牛血清白蛋白溶液给药后未诱生任何抗BSA的抗体,而壳聚糖的牛血清白蛋白BSA微球小鼠鼻内给药后,产生了较高的抗BSA抗体水平。这可能是微球增加了药物的生物黏附性和壳聚糖打开细胞间紧密连接共同作用的结果。第2期梅丹等鼻粘膜给药制剂的最新研究进展672.2脂质体将药物包封入脂质体后鼻腔给药,不仅能有效地减少药物对鼻腔的刺激性和毒性,避免药物被酶降解,并可使药物通过磷脂双分子层控制释放。Law等研究发现用脂质体作为药物载体后明显促进人工合成后叶加压素的吸收21。同时还发现正电荷脂质体在鼻腔滞留时间长,药物吸收透过性好。Childers等用脂质体化的和游离的变异链球菌粗制抗原制剂CGTF鼻腔给药对人体进行免疫结果显示22,脂质体制剂产生的鼻黏膜特异性抗CGTFIgA总活性高于游离CGTF,提示脂质体可刺激机体的局部黏膜和全身免疫应答。2.3凝胶剂药物与高分子材料混合制成的凝胶,可以延长药物与鼻黏膜的接触时间,提高用药的生物利用度。Jansson等考察了以脱乙酰gellangum为胶凝剂的葡聚糖凝胶Mw3000,FD3经大鼠鼻黏膜转运机理23。结果表明gellangum能促进嗅上皮摄取FD3,因为凝胶延缓了FD3从鼻腔的清除,增加了与嗅上皮的接触时间。Jansson等在最近的研究中再次考察了上述凝胶经大鼠鼻腔吸收的情况,并获得与之前研究一致的结果24。2.4乳剂和微乳乳剂液滴分散度大,药物吸收快。微乳在制备时一般不需能量,具热力学稳定性,且因其粒径在100nm以下,经鼻腔给药可到达脑部。Mitra等报道了将胰岛素加入到水相中制成水包油型O/W或油包水型W/O的乳剂25,经大鼠鼻腔给药后,在W/O乳剂中,胰岛素的吸收无增加,而在O/W乳剂中胰岛素吸收增加,这是因为小部分的油滴随着胰岛素存在于水相中有利于胰岛素的吸收。Li等报道了微乳可作为地西泮的鼻腔快速给药载体26。鼻腔给药后绝对生物利用度可达50%。Zhang等考察了尼莫地平O/W型微乳鼻腔给药,绝对生物利用度为32%,嗅球内尼莫地平含量是静脉注射的3倍而且脑组织和脑脊液中的AUC显著高于静脉注射27。表明微乳作为药物载体经鼻腔给药可通过鼻脑通道使更多的药物到达脑部。2.5纳米粒纳米制剂的粒径比微球小,更易穿过黏膜细胞,使达到靶部位,尤其可实现脑内药量富集。由于生物体对纳米制剂具有良好的耐受性,这一剂型对鼻腔给药具有重要价值。目前研究较多的纳米制剂包括以聚乳酸(PLA)、乙交酯丙交酯共聚物(PLGA)、聚乙二醇(PEG)、壳聚糖、聚氰基丙烯酸丁酯、聚丙烯酸醋等为载体的纳米粒。FernandezUrrusuno等比较了不同胰岛素制剂鼻腔给药后对糖尿病家兔的降糖效果28。结果表明在同样的给药剂量下,胰岛素壳聚糖纳米粒比胰岛素水溶液及胰岛素在壳聚糖溶液中混悬液的降血糖作用更加强烈和持久。Singh等利用Caco2细胞分别考察了几种共聚物纳米粒为载体的白喉类毒素DT用于鼻黏膜疫苗的体外免疫作用29。结果表明,由几种聚合纳米粒包裹的DT诱导的DT血清特异性IgG抗体反应水平均显著的高于单独的DT。可以认为,以纳米粒为载体有助于疫苗的免疫反应诱导。Csaba等通过FITC示踪的DNA质粒考察了载药纳米粒小鼠鼻黏膜给药后的体内吸收情况30。结果表明,由纳米粒作为载体制备的DNA质粒68中国药剂学杂志第6卷相比于单纯的DNA质粒引起更强烈的免疫反应。3鼻腔给药研究新动向鼻腔疫苗作为注射以外的免疫途径是近年来鼻腔给药研究的一个新方向。目前绝大部分的免疫采取的都是注射途径,显然患者的依从性低,尤其对于儿童。而且,耐药性菌株产生的周期不断缩短,新近禽流感A(H5N1))等疫情的连续爆发,这些都不仅迫切要求疫苗的有效和安全,尤其还要求其能够实现迅速普及性免疫。由此,科研工作者们开始积极开发新型的更理想的免疫途径。研究发现,鼻腔黏膜免疫不仅能够诱导局部黏膜免疫应答,而且也能诱导系统免疫应答,尤其能更有效地预防那些经鼻黏膜感染的疾病。其免疫效果与皮下注射免疫相近,比口服免疫更有效、更强烈。同时,鼻腔黏膜免疫给药方便,较之注射用疫苗不会给病人带来痛苦,改善了患者的依从性,适合大范围人群免疫而无注射针头引起交叉感染之虞并降低治疗费用。需要指出的是,鼻腔疫苗的免疫效果很大程度上取决于抗原的剂型。目前常用的剂型有微球和脂质体,所选用的高分子材料有丙交酯乙交酯共聚物和脱乙酰壳多糖。已被FDA批准的第1个鼻腔喷雾式流感疫苗FluMist用于预防A型和B型流感病毒引起的流感,就是通过鼻黏膜给药从而直接发生黏膜免疫反应产生抗体来治疗流感的。在临床实验中,20228名受试者被评价,包括10000多名5~17岁的儿童。儿童接种疫苗后,预防流感的有效率约为87%。在18~49岁的成人中,FluMist可减轻流感引起的发热、上呼吸道疾病等症状31。近年来,基于鼻腔与颅腔在解剖生理上的独特联系,研究者们发现了鼻腔给药的另一潜在的优势,即可为脑部疾病治疗提供有效的给药途径。药物经鼻黏膜吸收入脑主要有3条通路嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路和血液循环通路。前两条通路均与药物直接吸收入脑有关,后一条通路需药物先吸收进入血液循环再透过血脑屏障入脑。与当前使用的其他方法如脑室内给药相比,鼻腔给药是无侵入性地将药物导入脑脊液。这一非侵入性给药方法更简单、安全并且节省费用。对于那些目标受体位于中枢神经系统,且疗效与脑功能有关的药物比如用于帕金森氏病、阿尔兹海默氏病或偏头痛的药物,尤其是常规给药途径下脑内浓度极低的药物,优势更为明显。与鼻腔给药进入体循环而发挥全身治疗作用的研究相比,鼻腔给药靶向于中枢神经系统的研究尚处于探索阶段,如在作用机制方面尚不成熟,缺乏不同动物鼠、狗、羊、猴之间以及动物和人之间差异性的研究在制剂学方面尚处于起步阶段,只有较少的制剂用于临床,如Pharmacia公司的用于替代性戒烟的尼古丁,Sandoz公司用于治疗偏头痛的二氢麦角胺鼻腔给药制剂。人们对脑部疾病鼻腔给药的兴趣还在日益增加,相信随着该领域研究的深入,有望使鼻腔给药在阿尔兹海默氏病、帕金森氏病、脑部肿瘤、精神分裂症、中风等脑部疾病的治疗上有所突破。需要指出的是,鼻腔给药也存在其局限性,如药物经鼻黏膜的吸收会受黏液纤毛的清除、鼻黏膜的酶屏障等作用的影响等。4鼻腔给药系统的应用及研发概况与展望近十多年来,国外鼻腔给药的研究发展迅速,已有小分子如烟碱、舒马曲坦,蛋白多肽类如降钙素、去氨加压素等多种药物的鼻腔给药制剂面市(见表2)。在美国市场上已有27个鼻腔给药产品。第2期梅丹等鼻粘膜给药制剂的最新研究进展69根据Nastech的统计,这27个产品所具有的市场价值,超过15亿美元,其中2/317个的产品是局部作用产品,1/310个的产品是全身作用产品,全身作用产品都是类固醇药物制剂。IMS的统计结果显示,仅鼻腔给药类固醇产品在美国市场的价值就达到9亿美元。偏头痛的治疗就是从鼻腔释药系统受益的一个很好的例证。已被FDA批准的鼻腔用治疗偏头痛的药物有4种舒马曲坦、布托啡诺、双氢麦角胺和佐米曲坦。葛兰素威康公司凭借着有良好表现的舒马曲坦在此市场上占有55%的份额。鼻腔给药展现出的良好的市场前景和相对较低的风险也激发了各制药企业进一步开拓市场。相信在未来5~10年,上市品种还会有实质性的增加。Table2ListofintranasaldrugproductsforsystemicabsorptionProductDrugIndicationStadolNS®NasalSprayButorphanoltartrateMigraineattacksMiacalcin®NasalSprayCalcitoninsalmonPostmenopausalosteoporosisDDAVP®NasalSprayDesmopressinacetateCentralcranialdiabetesinsipidusSynarel®NasalSolutionNafarelinacetateSexualprecositySyntocinon®NasalSprayOxytocinMilkejectionBactroban®NasalSprayMupirocinMethicillinresistantS.aureusinfectionImitrex®nasalSpraySumatriptanAcutemigraineattacksMigranal®nasalsprayDihydroergotaminemesylateAcutemigraineattacksorclusterNascobal®gelCyanocobalaminPerniciousanemiaNicotrol®nasalsprayNicotineSmoking与此同时,国内对鼻腔给药的研究也出现了前所未有的势头,已进行了从小分子物质如安乃近等到大分子物质如胰岛素等多种药物的鼻黏膜给药研究,其中安乃近鼻黏膜给药制剂已经产业化32。目前鼻腔给药剂型的研制正向控缓释制剂的方向发展,例如鼻腔用微球制剂、脂质体制剂等。对中药鼻腔给药制剂的研发也做了许多有益的探索。但应该看到,在鼻黏膜给药领域,我国和发达国家的差距还很大。通过更深入的基础理论研究以及高分子聚合物的合理创新应用,新的给药装置的完善,相信在不久的将来我国将有更多具有自主知识产权的鼻黏膜给药的新产品投放市场,从而最终实现鼻腔给药制剂市场利益最大化而更好地服务于人类健康。参考文献1TAKENAGAM,YUZURUSerizawa.MicroparticleresinsasapotentialnasaldrugdeliverysystemforinsulinJ.ContRel,1998,528187.2毛世瑞,杨宏图,毕殿州.提高药物鼻黏膜吸收的途径J.中国药学杂志,1998,3311146156.3CHAVANPATILM.EnhancementofnasalabsorptionofacyclovirviacyclodextrinsJ.JInclPhenomMacro,2002,444137140.70中国药剂学杂志第6卷4GUFugen,CUIFude,GAOYongliang,etal.PreparationofprostaglandinE1hydroxypropylβcyclodextrincomplexanditsnasaldeliveryinratsJ.InternationalJournalofPharmaceutics,2005,290101108.5SOANERJ,HINCHCLIFFEM,DAVISSS,eta1.ClearancecharacteristicsofchitosanbasedformulationsinthesheepnasalcavityJ.InternationalJournalofPharmaceutics,2001,217183191.6GAVINIE,HEGGEAB,RASSUG,etal.NasaladministrationofcarbamazepineusingchitosanmicrospheresInvitro/invivostudiesJ.InternationalJournalofPharmaceutics,2006,307915.7LIMST,FORBESB,BERRYDJ,etal.Invivoevaluationofnovelhyaluronan/chitosanmicroparticulatedeliverysystemsforthenasaldeliveryofgentamicininrabbitsJ.InternationalJournalofPharmaceutics,2002,2317382.8AlEXANDERHK,GUGGID,SCHNÜRCHAB.ThiolatedchitosanmicroparticlesAvehiclefornasalpeptidedrugdeliveryJ.InternationalJournalofPharmaceutics,2006,307270277.9谢英.神经生长因子脂质体大鼠鼻腔给药的药效学研究J.中国药学杂志,2005,4010742746.10WANGHongna,HUSSAINAA,WEDLUNDPJ.Nipecoticacidsystemicavailabilityandbraindeliverya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编号:201312191522077452    大小:595.86KB    格式:PDF    上传时间:2013-12-19
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abaodong上传于2013-12-19

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