鼻腔给药系统的研究进展.pdf

中国医药生物技术2008年10月第3卷第5期ChinMedBiotechnol，October2008，V013，No5381鼻腔给药系统的研究进展胡音，高永良鼻腔给药系统是指在鼻腔给药聪，经鼻黏膜吸收从而发挥局部或伞身治疗或预防作用的类制剂。随着新辅料和新技术的逐渐应用，鼻腔以其可避免胃肠道酶的破坏作用和肝脏的首过效应，药物吸收迅速、趣皴快，易于被患者接受帮颁应瞧鳋等特点，现己被看稼怒痰萤、激素、多款等诲多药物的最佳给药途径。目前，融经有一些蛋白质、多肤类药物的鼻腔绦药产品上市，如瑞士Novartis公阏的降钙索(Calcitonin)、德国Ferring公司的去氨加压素(Dcsmopressin以及法国Aventis公司瓣毒余臻林(Buserelin)等，耨近蓑一种采震彝腔喷雾方式接辞的流感疫苗(FluMist)也获得了FDA的正式批准。本文就近几年来鼻腔给药系统方面的最新进展进行简要综述。绘药剂型的发震鼻腔内毛细斑管丰富、蛋自酶禽鲞稿对较少，霸就成隽亲水性大分子药物和蛋白质、多肽类药物比较理想的给药新途径。近年来，一些国内外的专家学者们在这方面融经开展了大量的基础研究工作，对鼻腔给药掰剂型的应用翻发鹱起到了重大夔捺确穆震。1热敏凝胶热敏凝胶可随温度变化而发生形变，低温时在水中即能溶解，大分子链阁水合而伸展，当升至一定的温度时，可因急剧的脱水合佟溜愆呈凝黢状，因此利瘸热敏凝胶可通过入体俸湿豹变纯或凌俸努簧部麓翔热场获瑟实现药物豹可控释放。Wu等利用酸化壳聚糖和聚己二醇的混合物制备了一种新型热敏凝胶，该剂型能通过滴剂和喷雾剂进行鼻腔给药，在温度低予37时以液态形式存在，高于37时帮镜转纯成凝胶，降低了奏绎毛戆滚除率，使药物褥蔽缓慢释放，他们运用熬聚焦激光扫描电镜测定荧光标记的胰岛素在大鼠鼻腔内的吸收情况，结果表明在给药45h后，血糖浓度与初始瓶糖浓度相比降低了40一50，且龙不良反应。这些硬究郝涯实了疆热敏凝羧筏套戆薪雾I型戆骥显挺进亲承往大分子药物在鼻腔内豹吸收。12微球微球能通过调节和控制药物的释放速度从而实现药物的长效释放，嗣时又能保护蛋白殿藏多肽类药物不被降解，然瑟不曩毫分予材瓣割簧懿徽球也鸯着苓霹夔释放褥经秘生物黏附性。Wang等2l以荧光标记的胰岛綮和葡聚糖作为模趟药，氨化凝胶微球为载体考察了多肽类药物经鼻腔给蒴的释放速度，结果发现氮化凝胶微球中胰岛索的释放速度明鼹慢于综述未经氨化凝胶处理的微球，二者30min藤的累积释放率分别为184和324，8h后分别为569和751；但是，2种微球中葡聚糖的释放速度都较快，差异无统计学意义，这提彖影响控释行必鹣因素町能与模型药窝微球闽的静电佟瓣有关，嚣时，与鳃纯凝胶镦球淹悬簇雾j籀邃，氨纯凝胶微球干粉制剂能显著增加胰岛素在鼻黢内的吸收，其作用机制可能是：微球的亲水凝胶性质能吸取鼻黏膜表面水分，黪敷上皮细胞膜短暂性缺水，使细胞间隙增大，有利予生物大分子鳇通过；微球表瑟荣有正电耱，戆与带负电蘅的舞黏膜结合扶纛键遴药物吸收；微球舆有生耪黏附健，可延长药物在鼻黏膜袭丽的滞留时间；而混悬制剂为液体制剂，犬大削弱了微球的亲水凝胶性质，而且其流动性也缩短了药物在鼻黏膜表面的滞留时间。，3艨蒺倭滕成体具有类似生物膜的结梅，其有细胞亲和性，适合体内降解，无毒性和免疫原性，用于鼻腚绦药能显著降低药物对鼻纤毛的毒性作用，是一种良好的药物载体。陈锻等【3l采用薄膜分散超声挤压过膜法制各了鲑鱼降舞素鬃瞧鞭矮薅，著戳大鬣为实验动物，懿垒降钙素普逶耱质体、缝鱼降钙素承溶液作为参比制剂，对三者经鼻腔给药后的降皿钙效应进行了比较，结果表明水溶液组经鼻腔给药8h后的降血钙效应仪为(2316)，普通脂质体组为(37士17)，两柔性强质体组为(191土41)。此终，撰投遴黍性貉覆体迄霹淤显著降低去氧麓羧钢藜鼻纤毛毒性14l。闵此，利用柔住脂质体优越的变形惶能，可降低药物透过辣腔上皮黏膜进入肌液循环时所遇到的阻力，有望提高蛋白质、多肽类药物的舞腔给药效率，降低药物和辅料对鼻纤毛鹣损害。蠢魏觅，一鬻耨翔蘩的应用确实麓决了诲多生耪药物的给药难题，动物实验也证实了它们都具有很好的疗效，儇是蛋白质、多肽类药物常常需要室温保存，温度过高有可能导致熊发生变性，从而降低或改变药效。因此，从长期用药戆焦度如发，应尽量减少缓释锈翔豹绘势次数，以减少彝黢静不逑症获。2吸收促进剂的发展舞腔给药的牛物利用度较差，利用吸收促进剂虽然能克瑕这令缺点，毽羁时氇会矮伤鼻黏骥。理怒豹吸收据进裁瘦作者单俄：100850北京，军事医学科学院毒物药物研究所通讯作者：高永良tEmail：ylga0868yahooO。IILOn收稿日期：2008-0520万方数据中国医药宅物技术2008年iO月第3卷第5期ChinMedBiotechnol，October2008，V013，No5具备对鼻黏膜和纤琶无毒、无刺激憔、无异臭、不致变态反寂、终爰强瑟持久、霜量小等特点。瑞士Nastech公司专门麸事彝麓绘努技术豹相关负责人认为，与辘辩相关鹃闻题通常是不了解其作用机制使用所致聆】。21壳聚糖壳聚糖具有生物黏附性，能与爨黏膜上皮细胞长时间结会，羝撬懿貘纾麓对药物戆涛除铭溺，保涯药物戆跨缨缒貘传递，并能暂时性打开上皮细胞之润的紧密连接，健进离子型药物的跨细胞传递睁。Gavini掣8J选用甲氧氯普安作为模型药物，通过程体羊爨黏膜研究了5。翠基吡咯林壳聚糖簸药徽球和普逶壳聚糖载菱辙球分潮经舞艟给夔鹣生携懿醚摊窝溶潦缝能，阏时还通过离体羊鼻黏膜研究了模型药的挎药行为，结条表明用喷雾干燥法制备的5，甲摹吡咯林壳聚糖微球比普通壳聚糖微球更适用于甲氧氯凿安的鼻腔给药。Charlton等f9l将赛腔绘药后能在募菠中滞留懿低零基纯莱胶5墅稻12型分嗣与其膏生谚黏隆性及毽啜收作用的壳聚糖G210混合后，进行体夕卜释放实验和细胞臌转运寓验均取得了良好的效果，证实了壳聚糖可用于促进药物在鼻腔内的递送。2。2溶懿蛋白剂Matsuyama等i嘲采磊鲑降钙寨佟为模鳌药，以大鼠和犬为实验对象，考察了-乙酰厶半胱氨酸在不同动物鼻腔中对鲑降钙素粉宋的促吸收作用，结果表明模型药在大鼠和犬体内的绝对生物利用度分别为30O和249，与嚣下绘薮摇爨，其啜收速率鞠显增快，基燹任露免疫反废鞫缝绞损伤，乙酰厶半胱氨酸可能是通过降低鼻黏液稠震和提高上皮细胞膜通遴性从而促进药物的吸收，可广泛用于礞白质、多肽类药物的鼻腔给药。从层前吸收促进荆的研究发展来看，药剂学家越来越倾淘予选择耋物秘嚣魏好、生耪霹降瓣崖降鼹产锈甏被入俸吸收的天然每物材料，例如壳聚糖就怒利用从贝壳类动物中提取的甲壳素加工而成，明胶则来源予动物的皮、骨、腱与韧带中所含有的胶原。由此可见，天然吸收促进剂的应用，不仅降低了吸收促进赉对人体的毒副佟震，焉虽也露在蘩耪程度上对入体述f黎养脊充。3给药装置的发展OptiNose魑挪威Oslo公司开发的一种新型绘药装嚣，它逶过入体整赛呼气进行彝腔绘药，壹予人体哆气戆阕时，日彝处翡软耢自主翅台，药粉猩2个鼻孔之蠲W形成双向递送，即气流从一侧鼻孔吸入，由另一侧鼻孔呼出1111。Djupesland等【12】以9名健康志愿糟作为研究对象，浆用闪烁显像法对该装置进行了实验研究，结果表明与传统零瓶喷雾泵稳跑，藏鬏越彝整给药装置麓减少药镌在彝魏送魏沉积，显著提高药物在重要吸收区躯沉积，为慢性鼻充巍和鼻患肉的治疗提供了新的机遇，也为药物递送入脑治疗提供了可能。荚隰Kurve公司也设计了一种称为ViaNase的经鼻药物输送装萋，其由一拿舞麓雾键器秘一个嚷雾瓶缓成，这种采趱控制颥藕分散方法的结构紧凑静电子喷雾技术比传统喷雾瓶、吸入器、雾化器更舒适、更有效，其产生的微滴也更均匀，该装置所产生的涡旋流可将药物从鼻黏膜输送到鼻旁赛，增强药物的穿遴性，吸收效果熨好，疗效也更佳，瑟在传统耱药物簸送过獠孛大部分药物被邋遮吞入，药物在鼻腔肉豹滞整时间短，不能完全发挥疗效；此外，这种技术也能装载单位剂量安瓶的药盒，减少了防腐剂的应用及其所带来的不良反应Il31。4鑫腔免疫及英佐粼的发震彝腔疫苗是近年来经舞给药研究的一个新方向。传统的免疫途径多为注射给药，患者的顺应性较麓，可能会引起二次感染，且不能有效诱导黏膜免疫应答：而鼻腔免疫方便安全，篼痰诚节剂帮疫萤传递系统等佐剂策略的应用使其能够成秘诱簿较高承平戆系统秘黏膜免疫痘签，保护梳俸不受鬃菌和瘸蹲等黏膜致病菌的侵袭，是一种很宥发展前景的非侵入性疫荫黏膜免疫途径i14】。近来，美国国家过敏症及传染病研究所的科学家们成功研制出一种鼻喷式SARS新疫茁，经炭验证实其可以绦护猴子免受SARS瘸毒静侵袭，并且也西雳予人类蔽抵抗SARS转摇，只需单裁量给药镬可发挥预防SARS的功效Il51。Khatri等B61以复凝糍法制备的壳聚糖纳米粒包载质粒DNA进幸亍抗HBV核酶的实验研究，考察了纳米粒的犬夺、形状、表垂毫荮、惫羧搴瑟续米粒爨护矮粒免受核酸酶消化豹能力及其转染能力，结果表臻经彝绘药后，实验组小鼠血清中抗HBsAg抗体水平低于裸露DNA和吸附氢氧化铝的HBsAg所激发的抗体水平，但2阁后的检测结果显示，质粒DNA壳聚糖纳米粒免疫小鬣的免疫球蛋白水平绥褰予睡康免疫僚护农警。这表羁作为舞薤DNA疫罄的载体和佐剂，以壳聚糖纳米粒包载药物进行接种可达到有效的免痰保护作用。Munro等Il7】研究了破伤风类毒素经鼻接种后的免疫应答反应，结果发现细胞坏死因子(cNFl)能有效诱导黏膜产生专一、长效的抗酸伤风类毒素免疫应答，将兔疫后小鬣给予致死裁量懿酸往菇类毒素进行攻毒后，小鼠体内仍能维持有效的免疫水平。遮表明，一鸟苷三磷酰酶激活的CNFl魑一种有效的鼻腔疫荫佐剂。鼻胶疫苗产品的开发，将大大减轻婴幼儿疫苗接种时的疼痛感多l：降低接秘熙睑，鬻时也适合大裁模滚行性疾痍爆发时大蒎潮人群静疫苗接释，起效迅速、能鸯散遏制病毒扩散。5鼻腔制剂的临床疗效和安全性目前，含有HBsAg和HBcAg的鼻腚疫苗制剂已进行了l期漆藤试验，戮09戆生理盐承豫必安惑裁，该试验以箨龄在1845梦之闻的19铡键藏忠愿者作为研究对象，采用随机、双盲法给予每人50mgHBsAg和HBcAg的混合疫苗制剂，结果袭明对于健康人体，该鼻腔疫苗制剂万方数据中国医药生物技术2008年lO月第3卷第5期CkinMedBiotechnol，October2008。V013，No5瓣安全牲窝醪受饿较好，莫不蹇反殿塞荔l控镬基豫建强度轻缓，在30d内免疫诱导抗原赢清100转化，90d后仍能维持在75左右f181。Corren等【191采用随机、多中心、平行双盲法比较了氮卓斯汀彝腔喷雾剂和西替立嗪片剂髓疗效和耐受性，以漉涕、喷嚏、奏疼翱彝充盘终秀译分指标，怒299镶攀繁性交应性彝炎患者进行评分，其中629为女性，696为白人，结果显示氮卓斯汀鼻腔喷雾剂和西替立嗪片剂的鼻腔症状评分分别提离了293和23O，氮卓斯汀鼻腔喷雾裁的耐受性积疗效明显傀于疆替纛嚷片荆(尹=0015)。Lumry等刚毽对氮卓斯汀奏整喷雾帮常趸量(每天2次、每次l喷)盼疗效和安全性进行了随机、取盲试验，他们将554例忠有中等或严重程度季节性变应性鼻炎患者随机分成2组，分别给予氮卓斯汀鼻腔喷雾剂和鼻腔喷雾安慰嬲，缝采表骥氮枣簸玎组与安慰剃缀戆译分分数差舞熬有统计学意义，毒8，3的患者(每次1嚷)和197的患者(每次2喷)反应有苦味感，裔l例患者(每次1喷)和115的患者(每次2喷)出现嗜睡症状，表明对于季节性变应性鼻炎患者，氮卓斯汀彝腚喷雾剂常用量的疗效和澍受性较好。Gluck等磁j数舅整功缝攀l缍憨学检查终为安全评价指标，对聚维酗碘脂质体鼻腔喷雾剂的不同浓度和喷雾次数进行I期临床试验的结果显承，39例健康志愿者中无l例出现严重不良反应，无细胞和遗传毒性，黏膜形态、嗅觉、纤毛性能均不具有临床相关憔，来见鼻塞症状，健康人体对予聚绦醚旗镕羹蒺体鼻整嚷雾裁鲢醚受性较妊。现有鼻腔产晶多用于鼻部疾瘸与急性病症的治疗，且大部分研究都围绕人体鼻腔对药物耐受性的临床评价，而用于治疗其他疾病的临床试验都处在未汗发阶段，尤其是对于药物穿透盘脑薜障豹临床安全性评价。所以，下一步痰更多歼爱一些锋对菰肉激素承平变化、狰经系统传导及免疫应答反应的临床评价研究。6结语蘧着薪材瓣豹残爱亵薪裁型豹转发，以及绘药装置鹃苓鞭改进和健进吸收剂的开发疆铡，赛脏给药系统将有嫠成秀一种更为方便、有效、快捷的蛋白质、多肽类药物给骑途径，并提高药物的生物利用度，同时募嗅球神经通道也为药物打开了穿透血脑辫障的大门，使脑靶向给药真正成为可能。另乡，通过鼻腔进行全身或局部免疫毽基盏残荛疫麓接耪鳃掰趋势，一些公司也在不断改进舞腚给药装置，霞褥给药粼量更加准确，吸收效果更好，给药方式更符合人体乍瑗特点，而且其良好的密闭性也能充分防止微生物和细菌的j入，减少了防腐剂的皮耀。毽鼻整臻荛入律呼吸系统戆黧遂凄障，对于改变冀皮黏膜细胞形态和结构、黏液pH值、纤毛摆动以及长麓用药对鼻腔功能的影响，特别是药物穿透血脑屏障后可能所导致的后果，并没有具体的安全性评价方案和指标，目前的研究还只停留农鼻腔对药物铡剂耐受程度的考察盼段，两显爨黢裁裁生产工艺藏零氇是一令需要考您懿蘑题，关手雾腔给蓊系统的研究和生产都还有待完善和改进。虽然目前大部分弊腔制剂还仅仅集中在对过敏性鼻炎、偏头痛、癫痫等局部j币口急性病症的治疗，但随着鼻腔给药系统的不断发展，其必将在全身性疾病和脑部疾病治疗、舞内疫苗接种、激素誊幸凌李充治疗，骧及老入移，t童震药等方嚣发挥出重大豹应用潜力。参考文献【l】WaJWei碱WangLYAthermosensitivehydrogelbasedonquatemizedchitosanandpoly(ethyleneglyc01)fornasaldrugdeliverysystemBiomaterials，2007，28(13)：2220-2232【21WangJ，TabataYMorimotokAminatedgelatinmicrospheresasanasaldeliverysystemforpeptidedrugs：evaluationofinvitroreleaseandinvivoinsulinabsorptioninratsJControlRelease，2006，113(1)：3l一3亨【3】ChertM，DengQLiXRetal，Thehypocalcemiaeffectofsalmoncalciwmnultra-flexibleliposomesafterintranasaladministrationinratsAaaPharmSinica,2007，42(6)：68l一686(inChinese)陈铭，邓秋。李馨儒，等鲑鱼降钙素柔性脂质体大鼠鼻腔给药的降斑钙效应药学学报，2007，42(6)：681686鞠DengQ，Hu墨YuanQetal。FlexiblenanoqiposomesontheevaluafionoftoxicitynasalciliaChinJClinMed,2003，16)：2729(inChine)邓秋，胡新，袁泉，等鬃性纳米脂质体对鼻粘膜纤毛毒性的评价中华临床医药杂志，2003，射16)：27-29【5】XnGYAdvancedonintranasaladministrationp姊afationsShanghaiMedPharmJ，2003，24(11)：514-516。(inChinese)洚关煜囊腔给药制努j磷究迸震上海医药+2003，24(11)：514-516【6lIUumLNasaldrugdelivery一-possibilities，problemsandsolutions。JControlRelease，200387(113)：187198【7】IqbalM，Linw：JabbalGmI，eta1NasaldeliveryofehitosanDNAplasmidexpressingepitopesofresl,ifatorysyncytialVJUI$(RSV)induces珲。犯醢veCTLrespomesinBALBcmice。Vaccine,2003，21(13114)：1478-1485【81GaviniE，RassnGMuzzarelliCeta1Spray-driedmicrospheresbasedonmethylpyrrofidinonechilxsan躺newcarrierfornasaladministrationofmetoclopramideEurJPharmBiopharm,2008，68(2)：245252翻CharltonST,DavisSS，HlumoEvaluationofbioadhesivepolymersasdeliverysystemsfornosetobraindelivery：invitrocharacterisationstudiesJControlRelease，2007，l18(2)：225234【10】MatsuyamaTMoritaTHorikiriYeta1ImprovednasalabsorptionofsalmonealcitoninbypowderyformulationwithNaeetyl-I-cysteine勰amucolyticagentJControlRelease，2006,115f2)：183一189。11lDjupesland豫Breath-actuatedbi-diractionaldeliverysetsthenasalmarketonanewcom锵EBOLUnitedKingdom：ONdrugDelivery,2005f20080916http：llwwwondrugdefiverycompublicationsNASAL20FINAL20Lo-respdf#page=20【121DjupeslandPG,Skrettin8A，Wi