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丙型肝炎肝硬化的“分级” 及聚乙二醇干扰素α-2a 联合利巴韦林的抗病毒治疗.pdf丙型肝炎肝硬化的“分级” 及聚乙二醇干扰素α-2a 联合利巴韦林的抗病毒治疗.pdf -- 5 元

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临床肝胆病杂志2011年第27卷第1期89丙型肝炎肝硬化的分级及聚乙二醇干扰素α2a联合利巴韦林的抗病毒治疗魏欣a,谢玉梅a,陈琳b,潘蕾a,郝春秋a,王九平a,白雪帆a,贾战生a(第四军医大学唐都医院a.全军感染病诊疗中心b.医疗质量管理科,西安710038)收稿日期20101027基金项目国家863专项课题(2007AA02Z441)十一五重大传染病防治专项课题2009ZX10004715作者简介魏欣(1979),男,博士,主要从事传染病的防治研究。通信作者贾战生,Emailjiazshfmmu.edu.cn丙型肝炎是由丙型肝炎病毒HCV引起的一种隐匿性、持续性、进展性疾病,呈世界性流行。据世界卫生组织统计,全球HCV感染率约为3,约1.7亿人感染HCV1,每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。目前,干扰素IFNα和利巴韦林联合应用是丙型肝炎的标准治疗方案。然而,HCV感染后没有特异性的临床表现,往往发展到疾病后期才就诊,部分患者摘要目的观察丙型肝炎肝硬化不同条件下抗病毒治疗的临床效果,拟定丙型肝炎肝硬化的分级规范治疗标准。方法选择确诊为丙型肝炎肝硬化的患者82例,以32例慢性丙型肝炎(CHC)患者为对照,根据肝硬化程度、脾功能亢进情况以及抗病毒治疗的耐受分为不同抗病毒治疗组在采取造血因子刺激、脾栓塞或脾切除治疗后,观察患者脾功能亢进的缓解情况,解决脾功能亢进后,以标准治疗方案为基础,采取分级抗病毒治疗策略,可以实施更为主动的个体化治疗方案分析不同组别的抗病毒治疗效果,并随访患者肝功能恢复状况。结果经过治疗后,各组患者白细胞及血小板计数显著升高,在给予抗病毒治疗后,脾栓塞及脾切除治疗组均有约60患者获得早期病毒学应答(EVR),而其持续病毒学应答(SVR)比率分别为59.3与63.6,丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平显著下降。结论丙型肝炎肝硬化分级抗病毒治疗策略,通过采取不同的抗病毒治疗方案,可以延缓病情进展,提高患者生活质量。关键词肝硬化肝炎病毒属干扰素α2a利巴韦林抗病毒药中图分类号R512.63文献标识码A文章编号10015256(2011)01008904Antiviraltherapywithpegylatedinterferonalpha2aplusribavirininpatientswithHCVrelatedcirrhosisandtoestablishthegradingforstandardtherapyWEIXin,XIEYumei,CHENLin,etal.CenterofDiagnosisandTreatmentforInfectiousDiseaseofChinesePLA,TangduHospital,theFourthMilitaryMedicalUniversity,Xian710038,ChinaAbstractObjectiveToinvestigatetheclinicalefficacyofantiviraltherapyinpatientswithHCVrelatedcirrhosisandtoestablishthegradingofstandardantiviraltherapyforthesepatients.Methods82patientsdiagnosedwithHCVrelatedcirrhosiswereincludedinthisstudy,andweredividedinto3groupsdependingonthedegreeofcirrhosis,hypersplenismandthetoleranceoftreatment.Aftertreatingwithhematopoieticgrowthfactors,partialsplenicembolizationorsplenectomy,theimprovementofhypersplenismwasobserved.Basedonthestandardantiviraltherapy,moreactiveresponseguidedtherapywereusedtoachievemoreidealeffect.Theeffectoftreatmentandtheliverfunctionwereanalyzed.32patientswithchronichepatitisCwerestudiedascontrol.ResultsThecountofwhitebloodcellsandplateletswereincreasedsignificantly.TheEVRrateofpartialsplenicembolizationandsplenectomywereabout60,andtheSVRratewere59.3and63.6respectively.ThelevelsofALTweredecreasedsignificantly.ConclusionWeproposethegradingstrategyofantiviraltherapyforpatientswithHCVrelatedcirrhosis,whichcouldslowdowntherateofprogressionofthecirrhosisandimprovethequalityoflife.Keywordslivercirrhosishepacivirusinterferonalfa2aRibavirinantiviralagents甚至已进展为失代偿期肝硬化,多难以耐受IFNα的不良反应,抗病毒治疗将可能导致肝功衰竭或继发严重感染,并且难以达到持续病毒学应答SVR,多建议有条件者应行肝脏移植术2。然而,肝脏移植术供体缺乏、费用昂贵、实施难度大,对于多数患者来说并不现实,且术后易复发,不能治愈丙型肝炎,术前抗病毒治疗对于防止肝移植术后复发亦有重要意义。因此,如何对丙型肝炎肝硬化的患者实施抗病毒治疗以达到SVR,延缓病情进展,提高生活质量,是临床上急需解决的重要问题。本文分析总结了第四军医大学唐都医院丙型肝炎肝硬化患者的治疗情况,选择单纯慢性丙型JCliniHepatol,January2011,Vol.27,No.190CHC肝炎患者作为对照,观察在不同条件下抗病毒治疗的临床效果,以期初步拟定对丙型肝炎肝硬化患者的分级规范治疗标准。1资料与方法1.1研究对象2005年1月至2010年4月在唐都医院住院或门诊的丙型肝炎患者,诊断依据为2004年中华医学会制定的丙型肝炎防治指南2。排除重叠HBV及HIV感染,排除具有重要脏器病变者如心、肾、甲状腺疾患,糖尿病等、自身免疫性疾病、精神疾病及恶性肿瘤。所有患者均为初次使用IFN治疗者,共114例患者纳入分析表1。1.2方法1.2.1实验室检查HCVRNA定量应用实时荧光定量RTPCR法,检测下限100拷贝/ml,试剂购于深圳匹基生物公司。血常规、血清生化学指标由第四军医大学唐都医院检验科完成检测。1.2.2治疗方法根据我国丙型肝炎防治指南推荐的PEGIFNα2a联合利巴韦林治疗方案对于CHC患者采用PEGIFNα2a180μg,每周1次,皮下注射,联合利巴韦林800~1000mg/d,治疗48周。对于丙型肝炎肝硬化患者分别通过给予粒细胞集落刺激因子GCSF、白细胞介素IL11等升白细胞、血小板,或行脾栓塞脾脏栓塞总面积约为40~70、脾切除缓解脾功能亢进引起的白细胞、血小板减低。脾切除组Child分级为C级患者共2例,经对症支持治疗后于术前转为B级。经上述治疗后,给予PEGIFNα2a135~180μg,每周1次,皮下注射,联合利巴韦林800~1000mg/d,治疗48周。根据患者治疗过程中的不良反应给予对症支持、减量、延长给药间隔时间、暂停后恢复治疗或停止治疗等处理方式。1.2.3观察指标①血常规观察外周血白细胞WBC计数,血色素HGB及血小板PLT变化情况②生化学指标丙氨酸氨基转移酶ALT③病毒学检查HCVRNA定量。表1研究对象分组情况分组CHC组GCSF治疗组脾栓塞组脾切除组例数32332722性别(男/女)15/1718/1512/1510/12年龄(x±s)35.73±13.2438.12±15.7140.12±13.3146.20±10.11图1治疗前后白细胞计数变化(P0.0001)CHC1.2.4抗病毒疗效判定标准早期病毒学应答EVR指治疗12周时血清HCVRNA定量检测小于最低检测限,或定量检测降低2log以上治疗结束时病毒学应答ETVR治疗结束时,HCVRNA载量低于检测下限持续病毒学应答SVR达到ETVR,停药随访24周以上仍维持HCVRNA载量低于检测下限。1.2.5统计学方法计量资料用均数±标准差x±s表示,计数资料用例数和/或百分比表示,由SPSS13.0软件进行t检验和χ2检验,P值0.05为差异有统计学意义。2结果2.1血常规变化以CHC患者为对照,应用GCSF、脾栓塞或脾切除缓解脾功能亢进,治疗后2周白细胞计数与治疗前比较均有显著提升t7.432、8.434、7.574,P0.0001而脾栓塞治疗后,白细胞计数水平低于对照组t2.559,P0.05,GCSF、脾切除治疗组与对照组对比差异无统计学意义图1。应用IL11、脾栓塞或脾切除术后,血小板有明显升高而以脾切除组提升最为明显t9.144,P0.0001,经IL11治疗后,血小板水平仍显著低于对照组t3.369,P0.01图2。2.2生化学应答对比抗病毒治疗前后,各组ALT水平均有明显下降P0.05图3。图2治疗前后血小板计数变化P0.05,P0.0001临床肝胆病杂志2011年第27卷第1期91表2各组病毒学应答指标分组CHC组细胞因子治疗组脾栓塞组脾切除组EVR2578.12369.71763.01463.6例数32332722ETVR2990.62781.82385.21672.7SVR2784.42678.81659.31463.62.3病毒学应答经抗病毒治疗,对照组CHC患者SVR比率为84.3,细胞因子治疗组、脾栓塞与脾切除组SVR分别为78.8、59.3与63.6,脾切除组、细胞因子治疗组SVR与对照组比较差异无统计学意义表2。表3丙型肝炎肝硬化的分级标准Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级Ⅴ级脾功能亢进由骨髓代偿,应用一般升白细胞药物可以耐受IFNα治疗轻度脾功能亢进,应用GCSF、GMCSF和IL11,可以耐受IFNα治疗中度脾功能亢进,脾脏肿大中度以下,部分脾栓塞术后可耐受IFNα治疗中或重度脾功能亢进,脾肿大明显,伴中、重度食道静脉曲张,脾切除术后,可应用正常剂量或小剂量IFNα治疗丙型肝炎肝硬化肝移植术前后,可应用LADR方案治疗图3抗病毒治疗前后ALT水平变化CHC2.4治疗期间不良反应脾栓塞术后常见不良反应为发热与疼痛,通过预防性应用抗生素治疗,未出现脾脓肿、感染及胸腔积液等严重并发症脾切除术后有2例发生门静脉血栓,经溶栓治疗后,血栓消失,未出现感染等并发症抗病毒治疗期间,不良反应的发生率为100,主要反应是在治疗初期,尤其在注射当天2~4h后出现流感症状,表现为头痛、发热、寒战、肌痛、乏力、关节痛,注射后期反应为脱发、消瘦、乏力、纳少等症48周内有9例患者出现血红蛋白下降82例患者出现中性粒细胞下降54例患者出现血小板下降,1例患者因出现血红蛋白的减低而停用利巴韦林,12例患者出现失眠,1例因甲状腺功能减低而停药,2例患者出现抑郁症状。3讨论就我国而言,HCV感染者早期症状隐匿,且抗HCV的筛查力度不够,常不易引起患者的重视,许多患者到医院就诊时往往已发展为丙型肝炎肝硬化。此时,因门脉高压症脾脏血液回流淤滞和脾动脉血流增加易引起脾功能亢进,导致血小板及粒细胞减少,加之干扰素具有一过性骨髓增生抑制作用,加重对造血系统的损害,可能会引发致命的肝功能衰竭或继发严重感染,存在很大风险。因此,对丙型肝炎肝硬化实施标准治疗面临的主要是疗效和安全性问题,而阻碍其实施的最大障碍是脾功能亢进。解决脾功能亢进后,可以纠正血小板、粒细胞减少的情况。治疗前根据患者的基线特征和对治疗的应答来制定治疗方案,减少或消除阻碍实施标准治疗的宿主因素,在严密控制副作用的情况下,采取更加主动的个体化治疗是提高丙型肝炎肝硬化治疗成功率的重要保证。如何改变丙型肝炎肝硬化患者的宿主因素使之能够耐受抗病毒治疗,值得进一步探索。我们分析总结了我院丙型肝炎肝硬化患者的治疗情况,这一部分肝硬化患者由于存在明显的脾功能亢进,基线时血小板、白细胞计数水平很低,无法应用标准治疗,经过造血细胞刺激因子提升白细胞、血小板,或通过脾栓塞或脾切除术改善脾功亢进后,给予PEGIFNα2a联合利巴韦林进行抗病毒治疗可以实现SVR,其比率低于单纯CHC患者,这可能是由于剂量、给药时间调整所引起尽管SVR低,但与治疗前对比ALT水平明显降低,发生生化学应答,延缓了丙型肝炎肝硬化的进展。基于以上的研究,我们初步提出丙型肝炎肝硬化分级抗病毒治疗的标准(表3)。对于I级患者而言,尽管有早期肝硬化表现,但脾功能亢进不明显,治疗方法与CHS相同,治疗期间应用一般升白细胞药物即可耐受IFNα治疗而根据血小板、白细胞计数水平,脾脏体积以及胃底食道静脉曲张情况,将丙型肝炎肝硬化患者分为II~IV级,分别应用造血细胞刺激因子、脾栓塞或脾切除提升白细胞、血小板计数水平,改善脾功能亢进带来的U/LJCliniHepatol,January2011,Vol.27,No.192治疗障碍后可以行IFNα治疗将需要肝移植的患者定为V级,对于这些患者,低剂量加速方案lowacceleratingdoseregimen,LADR安全性高,并且可能带来较高的SVR3。到目前为止,尽管对丙型肝炎肝硬化患者是否予以抗病毒治疗尚未达成共识,但越来越多的证据表明,肝硬化患者将从抗病毒治疗中获得益处4,且已有资料显示了失代偿期丙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的可行性5。代偿期肝硬化患者经过抗病毒治疗可获得SVR,降低丙型肝炎HCC发生率6。失代偿期丙型肝炎肝硬化患者病情严重,进展快,2007年亚太肝病学会丙型肝炎专家共识和2009年美国肝病学会发布的CHC临床实践指南均认为失代偿期丙型肝炎肝硬化的治疗应该考虑肝移植,而我国丙型肝炎防治指南更是将失代偿期丙型肝炎肝硬化列为抗HCV治疗的禁忌证,建议有条件者应行肝脏移植术。高昂的费用和稀缺的供肝是限制其临床应用的主要原因,此外,肝脏移植术并不能治愈丙型肝炎,有HCV血症的患者普遍存在丙型肝炎的复发,复发性丙型肝炎会由于接受免疫抑制治疗加速发展,最终导致供肝肝硬化。防止移植后丙型肝炎复发的最好办法就是在移植之前清除病毒,等待肝移植的失代偿期患者在严密监测的基础上,实施抗病毒治疗清除HCV,可以降低肝脏移植术后再感染的风险。如何对失代偿期丙型肝炎肝硬化抗病毒治疗值得深入探讨。新近研发的HCV的特异性靶向治疗STATC为丙型肝炎肝硬化的治疗带来新的希望7。其中蛋白酶抑制剂telaprevir8与boceprevir9已经进入临床试验阶段,尽管这些药物显示出了特异性的抗病毒作用及较少的副作用,但是STATC治疗仍不能脱离标准治疗,并可能带来耐药的新问题。不难想象,在未来相当长的一段时间内,以IFNα为基础的抗病毒治疗方法仍将是CHC治疗的支柱。对于丙型肝炎肝硬化的治疗,还有许多问题值得我们探讨由于影响SVR的预测因素很多,今后的研究还需要引入相关指标进一步分析长期使用造血细胞刺激因子的安全有效性尚未建立脾切除和脾栓塞的指征是什么,两种方法该如何选择对于拟行肝脏移植术的患者,其抗病毒治疗时机与方案仍有待进一步研究。总之,IFNα抗病毒治疗可延缓病情进展、延长患者生命,对比患者需要承担的经济负担和副作用,应如何权衡利弊选择合适的治疗方案才能使患者获得最大受益且危害最小,是急需解决的重要问题。【参考文献】1PerzJF,FarringtonLA,PecoraroC,etal.EstimatedglobalprevalenceofhepatitisCvirusR.42ndAnnualMeetingoftheInfectionDiseaseSocietyofAmerica.2004Sept30Oct3Boston,MA,USA.2中华医学会.丙型肝炎防治指南J.中华肝脏病杂志,2004,124194198.3FornsX,NavasaM,RodesJ.TreatmentofHCVinfectioninpatientswithadvancedcirrhosisJ.Hepatology,2004,402498.4DanishFA,KoulSS,SubhaniFR,etal.AntiviraltherapyinHCVinfecteddecompensatedcirrhoticsJ.SaudiJGastroenterol,2010,164310314.5OhkoshiS,YamagiwaS,YanoM,etal.VeryLowDosePegylatedInterferona2aPlusRibavirinTherapyforAdvancedLiverCirrhosisTypeCAPossibleTherapeuticAlternativewithoutSplenicInterventionJ.CaseRepGastroenterol,2010,42261266.6GhanyMG,StraderDB,ThomasDL,etal.Diagnosis,management,andtreatmentofhepatitisCanupdateJ.Hepatology,2009,49413351374.7vonHahnT,SteinmannE,CiesekS,etal.KnowyourenemytranslatinginsightsaboutthemolecularbiologyofhepatitisCvirusintonoveltherapeuticapproachesJ.ExpertRevGastroenterolHepatol,2010,416379.8ReichenJ.ACPJournalClub.TelaprevircombinationtherapyinducedasustainedvirologicresponseinnonresponsivechronicHCVinfectionJ.AnnInternMed,2010,1534JC27.9MederackeI,WedemeyerH,MannsMP.Boceprevir,anNS3serineproteaseinhibitorofhepatitisCvirus,forthetreatmentofHCVinfectionJ.CurrOpinInvestigDrugs,2009,102181189.本文编辑朱晶
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