不同给药方案阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松的效果及不良反应的比较 6 个月随访.pdf

中国组织工程研究与临床康复第12卷第15期20080408出版JournalofClinicalRehabilitativeTissueEngineeringResearchApril8,2008Vol.12,No.15ISSN1673-8225CN21-1539/RCODEN:ZLKHAH28951DepartmentofEndocrinology,2DepartmentofTraumatology,ThirdHospital,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050051,HebeiProvince,China；3ShijiazhuangPharmaceuticalGroupOuyiPharmaCo.,Ltd.,Shijiazhuang050051,HebeiProvince,ChinaWangYan,Master,Associateprofessor,Associatechiefphysician,DepartmentofEndocrinology,ThirdHospital,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050051,HebeiProvince,CCorrespondenceto:LiYu-kun,Doctor,Professor,Chiefphysician,Tutorofdoctor,DepartmentofEndocrinology,ThirdHospital,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050051,HebeiProvince,CSupportedby:theKeyProgramofHebeiProvincialDepartmentofScienceandTechnology,No.06276106D*；theFollow-upProgramforKeyMedicalSuitableTechniqueofHebeiProvince,No.GL200409*Received:2008-01-07Accepted:2008-02-13不同给药方案阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松的效果及不良反应的比较：6个月随访*王燕1，刘岩1，李宝新1，邸军2，张大志3，李玉坤1Different-dosealendronatefortreatingpostmenopausalosteoporosis:Acomparisonofeffectsandadversereactionsduring6-monthfollow-upWangYan1,LiuYan1,LiBao-xin1,DiJun2,ZhangDa-zhi3,LiYu-kun1AbstractAIM:Alendronateisaclinicaloften-useddrugtopreventandtreatosteoporosis.Thisstudyaimedtoinvestigateeffectsofdifferentdosesandtheuseofalendronateonbonemineraldensity(BMD)inpatientswithpostmenopausalosteoporosisandsideeffects.METHODS:100postmenopausalwomenaged46-59yearsattheout-patientclinicofThirdHospitalofHebeiMedicalUniversitywereenrolledfromMaytoDecember2007.Theyhadmenostasisfor1-10years.AlendronatewasproducedbyShijiazhuangPharmaceuticalGroupOuyiPharmaCo.,Ltd.,70mg(batchnumber152070301)and10mg(batchnumber007070501).100patientswererandomlydividedinto2groups,patientsinonegroupweregiven70mg/wkandinanothergroupweregiven10mg/doralalendronatefor6months.BMDwasmeasuredinanteriorandposteriorL2-4,hip,femoralneckandinternalgreatertrochanter.MeanBMDincreasedby0-25%waseffective.Adversereactionandchangesinliverandkidneyfunctionsweredetectedbeforeandafteradministration.RESULTS:All100patientswereincludedthefinalanalysis.BMDincreasedateachregioninbothgroups(P0.01).IntheL2-4,therewere47effectivecasesinthe70mg/wkgroup(94%totalefficiency)and46effectivecasesinthe10mg/dgroup(92%totalefficiency).Inthefemoralneck,therewere43effectivecasesinthe70mg/wkgroup(86%totalefficiency)and41effectivecasesinthe10mg/dgroup(82%totalefficiency).Intheinternalgreatertrochanter,therewere44effectivecasesinthe70mg/wkgroup(88%totalefficiency)and43effectivecasesinthe10mg/dgroup(86%totalefficiency).Adversereactionwasmainlytheabdominaldiscomfort,onecasein70mg/wkgroup,sixcasesin10mg/dgroup.Liverandkidneyfunctionwereunchangedbeforeandaftertreatmentinbothgroups.CONCLUSION:Either70mg/wkor10mg/dalendronatecanincreaseBMD,but70mg/wkalendronatehasfeweradversereactions.WangY,LiuY,LiBX,DiJ,ZhangDZ,LiYK.Different-dosealendronatefortreatingpostmenopausalosteoporosis:Acomparisonofeffectsandadversereactionsduring6-monthfollow-up.ZhongguoZuzhiGongchengYanjiuyuLinchuangKangfu2008；12(15):2895-2898(China)/zglckf/ejournal/upfiles/08-15/15k-2895(ps).pdf摘要目的：阿仑膦酸钠是临床常用的防治骨质疏松药物。实验拟观察不同剂量及用法的阿仑膦酸钠（固邦）对绝经后骨质疏松患者骨密度的影响，以及不良反应的发生情况。方法：对象：选择2007-05/12在河北医科大学第三医院门诊就诊绝经后妇女100例，年龄4659岁，绝经年限110年。阿仑膦酸钠均为石家庄欧意药业生产，70mg批号：152070301，10mg批号：007070501。分组及给药：将100例患者随机分为2组,分别给予70mg/周及10mg/d阿仑膦酸钠口服6个月。评估：服药前后应用法国MEDILEINK公司Osteocore3二维DEXA骨密度仪测定L24前后位、髋部、股骨颈和大转子内侧骨密度，骨密度均值增加025%为有效；观察服药前后不良反应及服药前后肝肾功能变化。结果：100例患者全部进入结果分析。骨密度测定：两组治疗后各部位骨密度均增加（P本文导读0.054.572.014.632.210.8880.0525.262.6825.022.820.6640.05王燕，等.不同给药方案阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松的效果及不良反应的比较：6个月随访ISSN1673-8225CN21-1539/RCODEN:ZLKHAH2897两组患者基线水平年龄、体质量指数及绝经年限差异无显著性意义。2.3统计推断2.3.1两组治疗前后骨密度值变化的比较见表2。两组患者治疗后检测部位骨密度比治疗前均有明显升高，差异有显著性意义（P0.05）。2.3.2两组用药后骨密度疗效比较见表3。两组间总有效率比较差异无显著性(P0.05)。2.3.3不良事件及副反应两组患者主要不良反应为上腹部不适，但均可耐受，70mg/周组发生率(1例，占2%)明显低于10mg/d组(6例，占12%)，差异有显著性意义(P0.05）。3讨论目前，全世界骨质疏松症的总人数超过2亿人，美国45岁以上的妇女每年患骨质疏松症者高达15002000万人，造成骨折者有130150万。而国内骨质疏松症患者约有8400万，占总人口的6.6%。每年因骨质疏松症而并发骨折的发病率约为9.6%，并有逐年增高的趋势。据世界卫生组织统计，目前骨质疏松的发病率已在世界常见病、多发病中跃居第7位。早期预防骨质疏松具有重要意义。二磷酸盐防治原发性骨质疏松症的效果及安全性已经确定,是经美国食品和药品管理委员会(FDA)批准用于防治绝经后骨质疏松症和类固醇性骨质疏松症的药物。二膦酸盐为焦膦酸的类似物，可以通过抑制骨吸收达到防治骨质疏松的效果。不同的二膦酸盐作用机制并不完全相同。阿仑膦酸钠是目前开发合成的少数被批准用于临床防治骨质疏松的二磷酸盐类的有效药物之一，适用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症，以预防髋部和脊柱骨折（椎骨压缩性骨折）1-3，并适用于治疗男性骨质疏松症以预防骨折4。与其他抗骨质疏松药物比较，阿仑膦酸钠是最强的抗骨折药物5。动物研究发现阿仑膦酸钠可选择性地结合到骨吸收位点上，尤其是破骨细胞，能抑制破骨细胞活性，但不抑制其黏附于骨面。通过作用于破骨细胞，降低形成的吸收凹的大小，使骨形成平均量超过骨吸收量，使每一骨重建位点归类有净增加。同时也间接影响骨形成，但骨形成的降低远低于骨吸收的降低，这样骨形成超过骨吸收，保持正骨平衡，骨转换率降低。使绝经后升高的骨转换率降低至绝经前的相似水平，减少骨小梁穿孔或薄弱的危险，保持骨强度；降低骨重建空间即吸收空隙总体积，使归类增加。结果导致骨形成超过骨吸收。这两种作用均形成正骨平衡，加之其抗骨吸收强度是第1代双磷酸盐的1000倍6，对骨矿化并无影响，因此阿仑膦酸钠是双磷酸盐中的理想药物，适于长期治疗。国外对6459名5581岁低骨量妇女进行为期4年的多中心骨折干预试验,证实该药物能够强有力抑制骨吸收、改善骨质量、降低骨折风险7。本文观察发现阿仑磷酸钠（70mg/周或10mg/d）可明显增加骨密度，用药前后有明显统计学差异（P0.01），腰椎骨密度增加3.1%3.32%，髋部骨密度增加2.7%3.5%，略低于国外报道8-10，可能与用药时间短及种族不同有关。国外已有研究发现破骨细胞的骨吸收周期需要大约2周时间，阿仑膦酸钠在580mg间的生物利用度类似，导致骨表面累积计量相似，对骨密度的巨大作用与剂量累积有关，药物持续存在于激活的重吸收部位，1次/周服药的生物利用度与1次/d服药一致11。动物试验也证实大表2两组治疗前后骨密度值变化的比较Table2Changesinbonemineraldensityinbothgroupsbeforeandaftertreatment(x_s,n=50,g/cm2)GroupBeforetreatment70mg/wk10mg/dAftertreatment70mg/wk10mg/dL2-4aP0.05），有效性比较相似，差异无显著性意义（P0.05），与国外报道类似16,18。相关研究表明，阿仑膦酸钠不良反应主要为返酸、烧心、腹痛等上消化道症状18，阿仑膦酸钠引起上消化道反应的主要原因是抑制食道组织对胃酸返流造成损害的修复，食道组织的修复主要通过食道上皮菱形细胞的再生完成,菱形细胞的再生周期为5d，如果减少服药次数可能会降低对食道的刺激。有动物试验研究证据结果：与剂量相比，服药频率(1次/d)是引起刺激症状的更为重要的因素19。本组发现70mg/周阿仑膦酸钠组上消化道反应发生率明显低于10mg/d阿仑膦酸钠组，与Stone20研究结果一致。Bock等21研究发现1次/周服用阿仑磷酸钠依从性好于1次/d。虽然两组用药总剂量相同，但服药次数明显不同，所以阿仑膦酸钠不良反应发生可能与剂量无关，而与服药次数关系更密切。在用药安全方面两组患者肝肾功能治疗前后均在正常范围内，无明显变化。阿仑膦酸钠安全有效，能够显著抑制骨吸收、增加骨密度、降低骨折风险，是绝经后妇女首选的抗骨质疏松药物，与10mg/d阿仑膦酸钠口服比较，选用70mg/周阿仑膦酸钠服药次数明显减少，依从性好，更简单、方便，上消化道不良反应更小，是临床值得推荐的用药方法。4参考文献1SchachtE,DukasL,RichyF.Combinedtherapiesinosteoporosis:bisphosphonatesandvitaminD-hormoneanalogs.JMusculoskeletNeuronalInteract2007；7(2):174-1842EttingerMP,GallagherR,MacCosbePE.Medicationpersistencewithweeklyversusdailydosesoforallyadministeredbisphosphonates.EndocrPract2006；12(5):522-5283RosenCJ,HochbergMC,BonnickSL,etal.Treatmentwithonce-weeklyalendronate70mgcomparedwithonce-weeklyrisedronate35mginwomenwithpostmenopausalosteoporosis:arandomizeddouble-blindstudy.JBoneMinerRes2005；20(1):141-1514OlszynskiWP,DavisonKS.Alendronateforthetreatmentofosteoporosisinmen.ExpertOpinPharmacother2008；9(3):491-4985CranneyA,GuyattG,GriffithL,etal.Meta-analysesoftherapiesforpostmenopausalosteoporosis.IX:Summaryofmeta-analysesoftherapiesforpostmenopausalosteoporosis.EndocrRev2002；23(4):570-5786FuDX,SunZS,LiY,etal.ZhongguoXinyaoZazhi1999；8(6):371-374傅得兴，孙忠实，李豫，等.双磷酸盐类药物进展J.中国新药杂志，1999，8(6)：371-3747ChapurlatRD,PalermoL,RamsayP,etal.Riskoffractureamongwomenwholosebonedensityduringtreatmentwithalendronate.TheFractureInterventionTrial.OsteoporosInt2005；16(7):842-8488HoAY,KungAW.EfficacyandtolerabilityofalendronateonceweeklyinAsianpostmenopausalosteoporoticwomen.AnnPharmacother2005；39(9):1428-14339BlackDM,SchwartzAV,EnsrudKE,etalEffectsofcontinuingorstoppingalendronateafter5yearsoftreatment:theFractureInterventionTrialLong-termExtension(FLEX):arandomizedtrial.JAMA2006；296(24):2927-293810BoneHG,HoskingD,DevogelaerJP,etal.Tenyearsexperiencewithalendronateforosteoporosisinpostmenopausalwomen.NEnglJMed2004；350(12):1189-119911BoneHG,AdamiS,RizzoliR,etal.Weeklyadministrationofalendronate:rationaleandplanforclinicalassessment.ClinTher2000；22(1):15-2812BalenaR,ToolanBC,SheaM,etal.Theeffectsof2-yeartreatmentwiththeaminobisphosphonatealendronateonbonemetabolism,bonehistomorphometry,andbonestrengthinovariectomizednonhumanprimates.JClinInvest1993；92(6):2577-258613GreenspanSL,NelsonJB,TrumpDL,etal.Effectofonce-weeklyoralalendronateonbonelossinmenreceivingandrogendeprivationtherapyforprostatecancerarandomizedtrial.AnnInternMed2007；146(6):416-42414BaroneA,GiustiA,PioliG,etal.SecondaryhyperparathyroidismduetohypovitaminosisDaffectsbonemineraldensityresponsetoalendronateinelderlywomenwithosteoporosis:arandomizedcontrolledtrial.JAmGeriatrSoc2007；55(5):752-75715SorensenO,KaufmanJ,WenderothD,etal.Sustainedeffectofrisedronate:a7-yearstudyinpostmenopausalwomen.ProgramandabstractsofTheInternationalSocietyforClinicalDensitometry.LosAngeles,California2003:11-1516SchnitzerT,BoneH,CrepaldiG