不同给药方案阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松的效果及不良反应的比较 6 个月随访.pdf不同给药方案阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松的效果及不良反应的比较 6 个月随访.pdf

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中国组织工程研究与临床康复第12卷第15期2008–04–08出版JOURNALOFCLINICALREHABILITATIVETISSUEENGINEERINGRESEARCHAPRIL8,2008VOL12,NO15ISSN16738225CN211539/RCODENZLKHAH28951DEPARTMENTOFENDOCRINOLOGY,2DEPARTMENTOFTRAUMATOLOGY,THIRDHOSPITAL,HEBEIMEDICALUNIVERSITY,SHIJIAZHUANG050051,HEBEIPROVINCE,CHINA;3SHIJIAZHUANGPHARMACEUTICALGROUPOUYIPHARMACO,LTD,SHIJIAZHUANG050051,HEBEIPROVINCE,CHINAWANGYAN★,MASTER,ASSOCIATEPROFESSOR,ASSOCIATECHIEFPHYSICIAN,DEPARTMENTOFENDOCRINOLOGY,THIRDHOSPITAL,HEBEIMEDICALUNIVERSITY,SHIJIAZHUANG050051,HEBEIPROVINCE,CHINAZW779YAHOOCOMCNCORRESPONDENCETOLIYUKUN,DOCTOR,PROFESSOR,CHIEFPHYSICIAN,TUTOROFDOCTOR,DEPARTMENTOFENDOCRINOLOGY,THIRDHOSPITAL,HEBEIMEDICALUNIVERSITY,SHIJIAZHUANG050051,HEBEIPROVINCE,CHINALIYUKUNMEDMAILCOMCNSUPPORTEDBYTHEKEYPROGRAMOFHEBEIPROVINCIALDEPARTMENTOFSCIENCEANDTECHNOLOGY,NO06276106D;THEFOLLOWUPPROGRAMFORKEYMEDICALSUITABLETECHNIQUEOFHEBEIPROVINCE,NOGL200409RECEIVED20080107ACCEPTED20080213不同给药方案阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松的效果及不良反应的比较6个月随访★王燕1,刘岩1,李宝新1,邸军2,张大志3,李玉坤1DIFFERENTDOSEALENDRONATEFORTREATINGPOSTMENOPAUSALOSTEOPOROSISACOMPARISONOFEFFECTSANDADVERSEREACTIONSDURING6MONTHFOLLOWUPWANGYAN1,LIUYAN1,LIBAOXIN1,DIJUN2,ZHANGDAZHI3,LIYUKUN1ABSTRACTAIMALENDRONATEISACLINICALOFTENUSEDDRUGTOPREVENTANDTREATOSTEOPOROSISTHISSTUDYAIMEDTOINVESTIGATEEFFECTSOFDIFFERENTDOSESANDTHEUSEOFALENDRONATEONBONEMINERALDENSITYBMDINPATIENTSWITHPOSTMENOPAUSALOSTEOPOROSISANDSIDEEFFECTSMETHODS①100POSTMENOPAUSALWOMENAGED4659YEARSATTHEOUTPATIENTCLINICOFTHIRDHOSPITALOFHEBEIMEDICALUNIVERSITYWEREENROLLEDFROMMAYTODECEMBER2007THEYHADMENOSTASISFOR110YEARSALENDRONATEWASPRODUCEDBYSHIJIAZHUANGPHARMACEUTICALGROUPOUYIPHARMACO,LTD,70MGBATCHNUMBER152070301AND10MGBATCHNUMBER007070501②100PATIENTSWERERANDOMLYDIVIDEDINTO2GROUPS,PATIENTSINONEGROUPWEREGIVEN70MG/WKANDINANOTHERGROUPWEREGIVEN10MG/DORALALENDRONATEFOR6MONTHS③BMDWASMEASUREDINANTERIORANDPOSTERIORL24,HIP,FEMORALNECKANDINTERNALGREATERTROCHANTERMEANBMDINCREASEDBY025WASEFFECTIVEADVERSEREACTIONANDCHANGESINLIVERANDKIDNEYFUNCTIONSWEREDETECTEDBEFOREANDAFTERADMINISTRATIONRESULTSALL100PATIENTSWEREINCLUDEDTHEFINALANALYSIS①BMDINCREASEDATEACHREGIONINBOTHGROUPSP001INTHEL24,THEREWERE47EFFECTIVECASESINTHE70MG/WKGROUP94TOTALEFFICIENCYAND46EFFECTIVECASESINTHE10MG/DGROUP92TOTALEFFICIENCYINTHEFEMORALNECK,THEREWERE43EFFECTIVECASESINTHE70MG/WKGROUP86TOTALEFFICIENCYAND41EFFECTIVECASESINTHE10MG/DGROUP82TOTALEFFICIENCYINTHEINTERNALGREATERTROCHANTER,THEREWERE44EFFECTIVECASESINTHE70MG/WKGROUP88TOTALEFFICIENCYAND43EFFECTIVECASESINTHE10MG/DGROUP86TOTALEFFICIENCY②ADVERSEREACTIONWASMAINLYTHEABDOMINALDISCOMFORT,ONECASEIN70MG/WKGROUP,SIXCASESIN10MG/DGROUP③LIVERANDKIDNEYFUNCTIONWEREUNCHANGEDBEFOREANDAFTERTREATMENTINBOTHGROUPSCONCLUSIONEITHER70MG/WKOR10MG/DALENDRONATECANINCREASEBMD,BUT70MG/WKALENDRONATEHASFEWERADVERSEREACTIONSWANGY,LIUY,LIBX,DIJ,ZHANGDZ,LIYKDIFFERENTDOSEALENDRONATEFORTREATINGPOSTMENOPAUSALOSTEOPOROSISACOMPARISONOFEFFECTSANDADVERSEREACTIONSDURING6MONTHFOLLOWUPZHONGGUOZUZHIGONGCHENGYANJIUYULINCHUANGKANGFU2008;121528952898CHINAWWWZGLCKFCOM/ZGLCKF/EJOURNAL/UPFILES/0815/15K2895PSPDF摘要目的阿仑膦酸钠是临床常用的防治骨质疏松药物。实验拟观察不同剂量及用法的阿仑膦酸钠(固邦)对绝经后骨质疏松患者骨密度的影响,以及不良反应的发生情况。方法①对象选择200705/12在河北医科大学第三医院门诊就诊绝经后妇女100例,年龄4659岁,绝经年限110年。阿仑膦酸钠均为石家庄欧意药业生产,70MG批号152070301,10MG批号007070501。②分组及给药将100例患者随机分为2组,分别给予70MG/周及10MG/D阿仑膦酸钠口服6个月。③评估服药前后应用法国MEDILEINK公司OSTEOCORE3二维DEXA骨密度仪测定L24前后位、髋部、股骨颈和大转子内侧骨密度,骨密度均值增加025为有效;观察服药前后不良反应及服药前后肝肾功能变化。结果100例患者全部进入结果分析。①骨密度测定两组治疗后各部位骨密度均增加(P001),其中L2470MG/周组有效47人,总有效率94;10MG/D组有效46人,总有效率92。股骨颈70MG/周组有效43人,总有效率86;10MG/D组有效41人,总有效率82。大转子内侧70MG/周组有效44人,总有效率88;10MG/D组有效43人,总有效率86。②不良反应主要为上腹部不适,70MG/周组发生1例,10MG/D组发生6例。③肝肾功能两组治疗前后肝肾功能无变化。结论阿仑膦酸钠70MG/周及10MG/D均可有效增加骨密度,但70MG/周的给药方案不良反应少。关键词阿仑膦酸钠;绝经;骨质疏松;骨密度;骨组织构建王燕,刘岩,李宝新,邸军,张大志,李玉坤不同给药方案阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松的效果及不良反应的比较6个月随访J中国组织工程研究与临床康复,2008,121528952898WWWZGLCKFCOM/ZGLCKF/EJOURNAL/UPFILES/0815/15K2895PSPDF基础医学王燕,等不同给药方案阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松的效果及不良反应的比较6个月随访POBOX1200,SHENYANG110004KF23385083SINACOM2896WWWZGLCKFCOM河北医科大学第三医院,1内分泌科,2骨伤科,河北省石家庄市050051;3石家庄欧意药业有限公司,河北省石家庄市050051王燕★,女,1970年生,河北省石家庄市人,汉族,1993年河北医科大学毕业,硕士,副教授,副主任医师,主要从事糖尿病与骨代谢研究。ZW779YAHOOCOMCN通讯作者李玉坤,博士,教授,主任医师,博士生导师,河北医科大学第三医院内分泌科,河北省石家庄市050051LIYUKUNMEDMAILOMCN河北省科技厅重大项目(06276106D);河北省重点医学适用技术跟踪项目(GL200409)中图分类号R6814文献标识码B文章编号167382252008150289504收稿日期20080107修回日期2008021308501169/W〃Q本文导读0引言阿仑膦酸钠作为第3代二磷酸盐类药物,具有预防骨量丢失,增加骨密度,预防骨折发生的作用,目前在临床上已广泛用于骨质疏松症的防治。但由于其可引起严重的上消化道症状,服药方式有特殊要求,因此在实际应用中受到一定限制。石家庄欧意药业有限公司生产的70MG阿仑膦酸钠商品名固邦每周只需服药1次,作者将之与传统每日10MG剂量的阿仑膦酸钠的疗效及不良反应进行了临床观察及比较。1对象和方法设计对比观察。单位河北医科大学第三医院。对象选择200705/12在河北医科大学第三医院门诊就诊绝经后妇女100例,年龄4659岁,平均年龄(5213275)岁,绝经年限110年。纳入标准①经双能X射线吸收法测定L24或髋部骨密度证实有骨量减少或骨质疏松存在。②近3个月未使用过雌激素、类固醇、维生素D、降钙素等药物。③患者对治疗知情同意。排除标准有慢性心、脑、肝、肾等器质性损害或有慢性消化道疾病及长期卧床患者;患糖尿病、甲状腺疾病、皮质醇增多症等影响骨代谢疾病者。阿仑膦酸钠均为石家庄欧意药业生产70MG批号152070301,批准文号国药准字H20061303;10MG批号007070501,批准文号国药准字H10980109。设计、实施、评估者设计实施为第一作者和通讯作者,其余作者部分参与,均受正规培训,通讯作者评估。技术路线符合入选条件患者随机编号按随机表分为2组每组50例。70MG组给予70MG阿仑膦酸钠,固定时间晨起空腹口服,1次/周;10MG组给予阿仑膦酸钠10MG,空腹口服,1次/D。服用方法为清晨空腹站立半小时,200ML水送服,两组患者同时给予钙尔奇D元素钙600MG维生素D125IU,美国惠氏,服药时间为6个月。服药前后应用法国MEDILEINK公司OSTEOCORE3二维DEXA骨密度仪测定L24前后位、髋部、股骨颈和大转子内侧骨密度,观察服药前后不良反应及服药前后肝肾功能变化。骨密度疗效判断标准显效骨密度均值增加25;有效骨密度均值增加025;无效骨密度均值下降。主要观察指标①两组治疗前后骨密度值变化。②两组用药后疗效。③不良反应。④两组治疗前后肝肾功能变化。统计学方法由第一、二作者SPSS160进行统计学处理。两组治疗前后的均数比较采用配对T检验,两组间疗效用Χ2检验。2结果21参与者数量分析纳入患者100例,分为2组,无脱落,全部进入结果分析。22两组患者基线治疗分析见表1。课题背景二磷酸盐防治原发性骨质疏松症的效果及安全性已经确定,是经美国食品和药品管理委员会FDA批准用于防治绝经后骨质疏松症和类固醇性骨质疏松症的药物。应用要点对绝经后骨量减少或骨质疏松妇女,分别给予1次/周和1次/D阿仑膦酸钠口服,两种药物的总剂量相等,结果发现两种给药方法的疗效相同,但每周服用1次的阿仑膦酸钠服后上腹部不适副作用明显减少,更适合患者长期服用。同行评价文章选题较好,阿仑膦酸钠作为第3代二磷酸盐类药物,具有预防骨量丢失,增加骨密度,预防骨折发生的作用,目前在临床上已广泛用于骨质疏松症的防治。作者应用石家庄欧意药业有限公司生产的70MG阿仑膦酸钠每周只需服药1次,与传统每日10MG剂量的阿仑膦酸钠的疗效及不良反应进行了临床观察及比较,结果证实选用70MG/周阿仑膦酸钠服药次数明显减少,依从性好,更简单、方便,上消化道不良反应更小,是临床值得推荐的用药方法。表1各组基线资料比较TABLE1COMPARISONOFBASELINEDATAINBOTHGROUPSX_SGROUP70MG/WK10MG/DTPNAGEYRBMIBODYMASSINDEX5050YEARSSINCEMENOPAUSEBMIKG/M25214268522228308860054572014632210888005252626825022820664005王燕,等不同给药方案阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松的效果及不良反应的比较6个月随访ISSN16738225CN211539/RCODENZLKHAH2897WWWZGLCKFCOM两组患者基线水平年龄、体质量指数及绝经年限差异无显著性意义。23统计推断231两组治疗前后骨密度值变化的比较见表2。两组患者治疗后检测部位骨密度比治疗前均有明显升高,差异有显著性意义(P001)。两组之间治疗前、后骨密度比较差异无显著性意义(P005)。232两组用药后骨密度疗效比较见表3。两组间总有效率比较差异无显著性P005。233不良事件及副反应两组患者主要不良反应为上腹部不适,但均可耐受,70MG/周组发生率1例,占2明显低于10MG/D组6例,占12,差异有显著性意义P001。234两组治疗前后肝肾功能变化见表4。两组患者治疗前后肝肾功能均未见明显变化,差异无显著性意义(P005)。3讨论目前,全世界骨质疏松症的总人数超过2亿人,美国45岁以上的妇女每年患骨质疏松症者高达15002000万人,造成骨折者有130150万。而国内骨质疏松症患者约有8400万,占总人口的66。每年因骨质疏松症而并发骨折的发病率约为96,并有逐年增高的趋势。据世界卫生组织统计,目前骨质疏松的发病率已在世界常见病、多发病中跃居第7位。早期预防骨质疏松具有重要意义。二磷酸盐防治原发性骨质疏松症的效果及安全性已经确定,是经美国食品和药品管理委员会FDA批准用于防治绝经后骨质疏松症和类固醇性骨质疏松症的药物。二膦酸盐为焦膦酸的类似物,可以通过抑制骨吸收达到防治骨质疏松的效果。不同的二膦酸盐作用机制并不完全相同。阿仑膦酸钠是目前开发合成的少数被批准用于临床防治骨质疏松的二磷酸盐类的有效药物之一,适用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症,以预防髋部和脊柱骨折(椎骨压缩性骨折)13,并适用于治疗男性骨质疏松症以预防骨折4。与其他抗骨质疏松药物比较,阿仑膦酸钠是最强的抗骨折药物5。动物研究发现阿仑膦酸钠可选择性地结合到骨吸收位点上,尤其是破骨细胞,能抑制破骨细胞活性,但不抑制其黏附于骨面。通过作用于破骨细胞,降低形成的吸收凹的大小,使骨形成平均量超过骨吸收量,使每一骨重建位点归类有净增加。同时也间接影响骨形成,但骨形成的降低远低于骨吸收的降低,这样骨形成超过骨吸收,保持正骨平衡,骨转换率降低。使绝经后升高的骨转换率降低至绝经前的相似水平,减少骨小梁穿孔或薄弱的危险,保持骨强度;降低骨重建空间即吸收空隙总体积,使归类增加。结果导致骨形成超过骨吸收。这两种作用均形成正骨平衡,加之其抗骨吸收强度是第1代双磷酸盐的1000倍6,对骨矿化并无影响,因此阿仑膦酸钠是双磷酸盐中的理想药物,适于长期治疗。国外对6459名5581岁低骨量妇女进行为期4年的多中心骨折干预试验,证实该药物能够强有力抑制骨吸收、改善骨质量、降低骨折风险7。本文观察发现阿仑磷酸钠(70MG/周或10MG/D)可明显增加骨密度,用药前后有明显统计学差异(P001),腰椎骨密度增加31332,髋部骨密度增加2735,略低于国外报道810,可能与用药时间短及种族不同有关。国外已有研究发现破骨细胞的骨吸收周期需要大约2周时间,阿仑膦酸钠在580MG间的生物利用度类似,导致骨表面累积计量相似,对骨密度的巨大作用与剂量累积有关,药物持续存在于激活的重吸收部位,1次/周服药的生物利用度与1次/D服药一致11。动物试验也证实大表2两组治疗前后骨密度值变化的比较TABLE2CHANGESINBONEMINERALDENSITYINBOTHGROUPSBEFOREANDAFTERTREATMENTX_S,N50,G/CM2GROUPBEFORETREATMENT70MG/WK10MG/DAFTERTREATMENT70MG/WK10MG/DL24AP001,VSBEFORETREATMENT079500370796004208200034A08220042AFEMORALNECKINTERNALGREATERTROCHANTER075100460749005807710044A07730054A077500500776004308010050A07990048A表3两组用药后骨密度值的有效性TABLE3EFFECTIVENESSOFBONEMINERALDENSITYINBOTHGROUPSAFTERADMINISTRATIONN50,N/GROUP70MG/WK10MG/DL24FEMORALNECKINTERNALGREATERTROCHANTERL24FEMORALNECKINTERNALGREATERTROCHANTEREXCELLENT37/7428/5630/6036/5229/5829/5810/2015/3014/2810/2012/2414/28EFFECTIVE3/67/146/124/89/187/14INEFFECTIVE47/9443/8644/8846/9241/8243/86TOTALEFFICIENCY表4两组治疗前后肝肾功能变化TABLE4CHANGESINLIVERANDKIDNEYFUNCTIONBEFOREANDAFTERTREATMENTINBOTHGROUPSX_S,N50GROUPBEFORETREATMENT70MG/WK10MG/DAFTERTREATMENT70MG/WK10MG/DBLOODUREANITROGENMMOL/L446072442083438076440078667138683142671117686139CREATININEΜMOL/L228247226238SGPTU/LSGPTSERUMGLUTAMICPYRUVICTRANSAMINASESITE王燕,等不同给药方案阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松的效果及不良反应的比较6个月随访POBOX1200,SHENYANG110004KF23385083SINACOM2898WWWZGLCKFCOM剂量低频率的服药方式可以增加骨密度和骨强度,而不损伤骨矿化的过程12,GREENSPAN等13研究发现1次/周二磷酸盐与钙加VITD在男性前列腺癌接受去势治疗时明显增加脊柱和髋部骨密度,BARONE等14发现对老年骨质疏松妇女继发性PHPT应用ALN70MG增加骨密度。1次/D(10MG),2次/周(35MG/次),1次/周(70MG/次)阿伦磷酸钠在治疗绝经后骨质疏松妇女长达1020年的研究表明1517,3组均明显降低骨转化,增加骨密度,治疗效果3组间无区别,但1次/周阿仑磷酸钠依从性明显好于其他两组。本组结果提示不同剂量阿仑膦酸钠治疗后两组之间骨密度比较差异无显著性(P005),有效性比较相似,差异无显著性意义(P005),与国外报道类似16,18。相关研究表明,阿仑膦酸钠不良反应主要为返酸、烧心、腹痛等上消化道症状18,阿仑膦酸钠引起上消化道反应的主要原因是抑制食道组织对胃酸返流造成损害的修复,食道组织的修复主要通过食道上皮菱形细胞的再生完成,菱形细胞的再生周期为5D,如果减少服药次数可能会降低对食道的刺激。有动物试验研究证据结果与剂量相比,服药频率1次/D是引起刺激症状的更为重要的因素19。本组发现70MG/周阿仑膦酸钠组上消化道反应发生率明显低于10MG/D阿仑膦酸钠组,与STONE20研究结果一致。BOCK等21研究发现1次/周服用阿仑磷酸钠依从性好于1次/D。虽然两组用药总剂量相同,但服药次数明显不同,所以阿仑膦酸钠不良反应发生可能与剂量无关,而与服药次数关系更密切。在用药安全方面两组患者肝肾功能治疗前后均在正常范围内,无明显变化。阿仑膦酸钠安全有效,能够显著抑制骨吸收、增加骨密度、降低骨折风险,是绝经后妇女首选的抗骨质疏松药物,与10MG/D阿仑膦酸钠口服比较,选用70MG/周阿仑膦酸钠服药次数明显减少,依从性好,更简单、方便,上消化道不良反应更小,是临床值得推荐的用药方法。4参考文献1SCHACHTE,DUKASL,RICHYFCOMBINEDTHERAPIESINOSTEOPOROSISBISPHOSPHONATESANDVITAMINDHORMONEANALOGSJMUSCULOSKELETNEURONALINTERACT2007;721741842ETTINGERMP,GALLAGHERR,MACCOSBEPEMEDICATIONPERSISTENCEWITHWEEKLYVERSUSDAILYDOSESOFORALLYADMINISTEREDBISPHOSPHONATESENDOCRPRACT2006;1255225283ROSENCJ,HOCHBERGMC,BONNICKSL,ETALTREATMENTWITHONCEWEEKLYALENDRONATE70MGCOMPAREDWITHONCEWEEKLYRISEDRONATE35MGINWOMENWITHPOSTMENOPAUSALOSTEOPOROSISARANDOMIZEDDOUBLEBLINDSTUDYJBONEMINERRES2005;2011411514OLSZYNSKIWP,DAVISONKSALENDRONATEFORTHETREATMENTOFOSTEOPOROSISINMENEXPERTOPINPHARMACOTHER2008;934914985CRANNEYA,GUYATTG,GRIFFITHL,ETALMETAANALYSESOFTHERAPIESFORPOSTMENOPAUSALOSTEOPOROSISIXSUMMARYOFMETAANALYSESOFTHERAPIESFORPOSTMENOPAUSALOSTEOPOROSISENDOCRREV2002;2345705786FUDX,SUNZS,LIY,ETALZHONGGUOXINYAOZAZHI1999;86371374傅得兴,孙忠实,李豫,等双磷酸盐类药物进展J中国新药杂志,1999,863713747CHAPURLATRD,P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