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基础研究不同剂量布托啡诺硬膜外注射对大鼠神经功能行为的影响宋杰杨许丽崔志明保国锋刘麟DOI10.3760/CMA.J.ISSN.1674-6554.2011.02.005基金项目江苏省卫生厅医学科研招标立项课题(H200854)作者单位226001南通,南通大学第二附属医院麻醉科(宋杰、杨许丽、刘麟),脊柱外科(崔志明、保国峰)通信作者宋杰,EMAILSONGJIE1004@SINA.COM【摘要】目的观察不同剂量的布托啡诺硬膜外注射对大鼠神经功能及行为学的影响。方法雄性SD大鼠,体质量180~210G,于L1~2处行硬膜外置入PE530导管,3D后,取无运动障碍的大鼠32只,随机分为4组生理盐水(NS)组(C组,N=8)、布托啡诺组(B1组N=8,B2组N=8,B3组N=8)。C组硬膜外注射NS30ΜL,B1、B2、B3组分别硬膜外注射布托啡诺60,120和240ΜG,都溶于30ΜLNS。置管成功后第1~5天给药,1次/D。在未给药时(T0)、第1~4天给药后6H(T1~4)及第5天给药后6H、24H、72H(T5~T7),各组行斜板试验和BBB(BASSO,BEATTIE,BRESNAHAN)评分。结果布托啡诺60ΜG组在各时间点BBB评分和斜板试验和C组比较,差异无显著性(P>0.05);B2组、B3组在T0~T3时间点,BBB评分和斜板试验和C组比较,差异无显著性(P>0.05)。随着时间的变化,给药后第4天(T4)BBB评分[(18.502.00)分、(16.382.33)分]和斜板试验[(58.755.17)、(59.383.20)]比C组[(21.000.00)分、(65.003.78)度]明显降低,差异有显著性(P<0.05),并持续到T7。结论布托啡诺60ΜG连续给药对大鼠神经功能及行为学无影响,但布托啡诺120ΜG和布托啡诺240ΜG连续给药会损害大鼠神经功能,产生行为学的影响。【关键词】布托啡诺;硬膜外;BBB评分;斜板试验THEEFFECTOFDIFFERENTDOSEOFBUTORPHANOLWITHEPIDURALINJECTIONSONNEUROLOGICALFUNCTIONFORRATSSONGJIE,YANGXULI,CUIZHIMING,BAOGUOFENG,LIULIN.DEPARTMENTOFANESTHESIOLOGY,THE2NDAFFILIATEDHOSPITALOFNANTONGUNIVERSITY,NANTONG226001,CHINA【ABSTRACT】OBJECTIVETOOBSERVETHEEFFECTOFEPIDURALINJECTIONWITHDIFFERENTDOSEOFBUTORPHANOLONTHERATS’NEUROLOGICALFUNCTION.METHODSAPE530CATHETERWASINSERTEDINTOTHEEPIDURALSPACEOFALLTHESPRAGUEDAWLEYRATS(MALE,WEIGHTING180~210G)ATL12LEVEL.AFTERTHREEDAYS,ATOTALOF32RATSWITHOUTANYMOTORDYSFUNCTIONWERERANDOMLYDIVIDEDINTO4GROUPSASFOLLOWSSALINE(NS)GROUP(GROUPC,N=8)ANDBUTORPHANOLINJECTION(B)GROUP(B1N=8;B2N=8;B3N=8).RATSINGROUPCWEREEPIDURALLYINJECTEDNS30ΜLEACH,ANDRATSINGROUPB1,B2ANDB3WERERESPECTIVELYEPIDURALLYINJECTEDBUTORPHANOL60ΜG/30ΜL,120ΜG/30ΜL,240ΜG/30ΜL(ALLDILUTEDWITHNS),AND1TIMEPERDAYFOR5DAYS.THENEUROLOGICALFUNCTIONOFRATSWASRECORDEDBEFOREINJECTION(T0)AND6HAFTERINJECTIONONDAY1~4(T1~T4)AND6H,24HAND72HAFTERINJECTIONONDAY5(T5~T7)BYBBB(BASSO,BEATTIEANDBRESNAHAN)SCOREANDTHEINCLINEDPLANETEST.RESULTSCOMPAREDWITHGROUPC,THEBBBSCOREANDTHEINCLINEDPLANETESTOFGROUPB1SHOWEDNOSIGNIFICANTDIFFERENCETHROUGHOUTTHEEXPERIMENTALPERIOD(P>0.05).THEREWASALSONOSIGNIFICANTDIFFERENCEATT0~T3OFGROUPB2ANDGROUPB3COMPAREDWITHGROUPC(P>0.05),WHILEATT4,THEBBBSCORE((18.502.00)POINTS,(16.382.33)POINTS)ANDTHEINCLINEDPLANETEST((58.755.17),(59.383.20))OFTHETWOGROUPSWEREBOTHOBVIOUSLYDECREASEDWHENCOMPAREDWITHGROUPC((21.000.00)POINTS,(65.003.78),P<0.05),ANDTHESAMESIGNIFICANTDIFFERENCESAPPEAREDATT5,T6ANDT7(P<0.05).CONCLUSIONREPEATEDEPIDURALINJECTIONOFBUTORPHANOL60ΜGHAVENOEFFECTONNEUROLOGICALFUNCTIONOFRATS,WHILEREPEATEDEPIDURALINJECTIONOFBUTORPHANOL120ΜGAND240ΜGCOULDIMPAIRETHENEUROLOGICALFUNCTION.【KEYWORDS】BUTORPHANOL;EPIDURAL;BBBSCORE;THEINCLINEDPLANETEST酒石酸布托啡诺是一种新型的混合性阿片受体激动拮抗剂,具有强的Κ受体激动活性和弱的Μ受体激动拮抗的活性,其镇痛效果好,副作用小,目前越来越多地应用于临床[1]。目前临床上主要作为一种局麻药的联合用药应用于硬膜外术后镇痛[2]。但是硬膜外应用布托啡诺安全性尚未得到论证,使用何种剂量的布托啡诺会导致脊髓病理和功能性改变,大剂量布托啡诺用于硬膜外腔是否会造成不可逆的神经损伤,安全使用布托啡诺的硬膜外镇痛已成为临床麻醉医生的关注热点,相关研究动物实验阶段也鲜有报道。由此不同剂量布托啡诺应用于硬膜外镇痛的动物和临床研究将为布托啡诺临床安全使用提供保障。本研究旨在通过大鼠硬膜外注入不同剂量的布托啡诺,观察是否出现神经损伤的行为学变化。801中华行为医学与脑科学杂志2011年2月第20卷第2期CHINJBEHAVMED&BRAINSCI,FEBRUARY2011,VOL.20,NO.2材料与方法一、材料1.试剂及材料酒石酸布托啡诺注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司,批号25100401);PE530导管(中国,宁波,安来科技PE530)。2.实验动物SD雄性大鼠(由南京大学医学院附属鼓楼医院动物中心提供),体质量180~210G,单笼饲养,适应环境3D后进行实验,饲养环境温度为(212)℃,相对湿度40~60%,12/12H明暗昼夜节律,自由进食和饮水。二、方法1.硬膜外置管及动物分组所有大鼠均根据TOMOKIN的方法[3]行硬膜外置管。具体方法如下大鼠10%水合氯醛(300~350MG/KG)腹腔麻醉后取俯卧位,腰部垫高,四肢及头部固定,将其背部剃毛消毒后铺洞巾,在腰1~2间隙处作一长约2CM纵行切口,切断其间韧带,分离腰2椎棘突两侧肌肉,用制备好的无菌PE530导管(直径0.3MM,长15CM,容量18~22ΜL)经黄韧带破口向尾侧插入1.5~2CM。如无清亮的脑脊液外溢,即为位于硬膜外间隙。导管固定皮下,接无菌封闭接头,固定。次日再液体自由实验[3]确定置管在硬膜外腔而不在蛛网膜下腔,并且置管3D后,如无运动功能障碍即为置管成功。取置管成功的大鼠32只,采用随机数字表法,随机分为4组生理盐水(NS)组(C组,N=8)、布托啡诺60ΜG组(B1组,N=8),布托啡诺120ΜG组(B2组,N=8)和布托啡诺240ΜG组(B3组,N=8)。2.给药C组硬膜外注入30ΜL的NS,B1、B2、B3组则分别硬膜外注入布托啡诺60、120和240ΜG(均用NS稀释至30ΜL),然后用10ΜL生理盐水冲管。以上各组均在置管成功后第1~5天给药,1次/D。3.神经功能及行为学评定斜板试验记录大鼠运动恢复情况采用改良RIVLIN法[4],以大鼠能够停留5S的最大角度为其功能值;根据BBB(BASSO,BEATTIEANDBRESNAHAN)[5]评分法评定神经功能将大鼠后肢运动分为22个等级,后肢全瘫为0分,完全正常为21分,两者之间根据功能分别定为L~20分,观察期为4MIN,动物应尽量保持在活动范围的中心区域活动,记录以上各组均在给药前(T0)、第1~4天给药后6H(T1~T4)及第5天给药后6H、24H、72H(T5~T7)的斜板试验结果和BBB评分。4.统计学处理采用SPSS11.0统计分析软件处理数据,所有数据均采用均数标准差表示,重复测量资料采用重复测量资料的方差分析、同组内比较采用单因素方差分析,组内两两比较采用LSD法,同时间点组间比较采用单因素方差分析,P<0.05认为差异有统计学意义。结果一、大鼠硬膜外注射布托啡诺后斜板试验T0~T3期间,各组在相同检测时间点均值无显著差异(P>0.05);T4~T7期间,B2组和B3组与C组及相应组给药前水平比较,相同检测时间点各剂量组斜板试验评分明显降低,均值有显著差异(P<0.05),B3组与同时间点B2组水平无显著差异(P>0.05),B1组在相同检测时间点与C组及相应给药前比较均值无显著差异(P>0.05)。见表1。二、大鼠硬膜外注射布托啡诺后BBB评分T0~T3期间,各组在相同检测时间点均值无显著差异(P>0.05);T4~T7期间,B2组和B3组与C组及相应组给药前水平比较,相同检测时间点各剂量组BBB评分明显降低,均值有显著差异(P<0.05),且B3组低于同时间点B2组水平(T4,T5,T7)(P<0.05),B1组在相同检测时间点与C组及相应给药前比较均值无显著差异(P>0.05)。见表2。表1各组大鼠斜板试验比较(度,XS)组别鼠数T0T1T2T3T4T5T6T7C组865.634.1765.004.6365.003.7865.003.7865.003.78CD64.383.20CD64.383.20CD65.002.67CDB1组865.634.1764.384.1764.383.2063.752.3164.384.17CD64.384.17CD64.386.23CD65.003.78CDB2组865.002.6763.132.5963.132.5962.502.6758.755.17AB59.384.17AB59.384.96AB58.755.82ABB3组865.003.2063.753.5462.502.6762.503.7859.383.20AB56.884.58AB55.634.96AB57.505.98AB注与C组比较AP<0.05;与B1组比较,BP<0.05;与B2组比较,CP<0.05;与B3组比较,DP<0.05表2各组大鼠BBB评分比较(分,XS)组别鼠数T0T1T2T3T4T5T6T7C组821.000.021.000.021.000.021.000.021.000.0CD21.000.0CD21.000.0CD21.000.0CBDB1组821.000.020.500.920.380.920.380.920.380.7CD20.630.7D20.131.1CD20.380.7DB2组821.000.020.251.520.380.920.251.418.502.0ABD19.001.8AD17.381.9AD19.251.8ADB3组821.000.020.130.620.380.720.130.816.382.3ABC16.882.4ABC16.383.0AD16.752.4ABC注与C比较,AP<0.05;与B1组比较,BP<0.05;与B2组比较,CP<0.05;与B3组比较,DP<0.05901中华行为医学与脑科学杂志2011年2月第20卷第2期CHINJBEHAVMED&BRAINSCI,FEBRUARY2011,VOL.20,NO.2讨论术后疼痛和其他各种疼痛一样,也可引起患者术后认知功能障碍,并伴有抑郁、焦虑、烦躁等负面情绪[67],因此,有效安全的术后镇痛具有重要的临床意义。布托啡诺是一种新型的混合性阿片受体激动拮抗剂,通过激动脊髓水平Κ受体起镇痛作用。有研究报道硬膜外用布托啡诺对分娩镇痛和剖宫产术后镇痛具有很好的效果[89],但迄今尚未见神经毒性反应的报道。近年报道也显示[10]硬膜外布托啡诺2MG和其他局麻药如布比卡因联合应用可以起到更好的镇痛效果并且副反应如瘙痒的发生率较吗啡大大减少。RAWAL报道[11]在羊蛛网膜下腔分别用0.375MG/KG和0.075MG/KG的布托啡诺可以导致严重的行为学反应。而临床上对于布托啡诺的使用多为硬膜外用药,故本实验选用TOMOKIN[3]法大鼠硬膜外置管模型,更贴近于临床,以便为临床硬膜外用药起到更好的指导作用。试验中使用PE530硬外导管,成功率高,对大鼠的损伤小,手术引起的炎性反应小。脊髓损伤后神经功能评价方法主要有功能评分、神经电生理和组织形态学观察。功能评分一直侧重于运动功能评分,主要有TARLOV评分及其改良方法[12]、RIVLIN斜板试验及BBB评分。BBB和斜板实验和脊髓损伤的相关性比较高。故本实验采用这两种方法联合应用来评价其神经功能,有效地提高了评分的准确性及敏感性。布托啡诺的半衰期约3H,故本实验采用给药后6H观测神经功能,以排除药物本身所导致神经阻滞对神经运动功能的影响,本研究结果显示,随着剂量的不断增大,大鼠的神经功能行为学逐渐降低。B1组各时间点神经功能行为学与C组及给药前水平比较没有显著性差异,说明布托啡诺60ΜG对大鼠神经功能行为学无影响;B2、B3组T0~T3期间,各组在相同检测时间点及相应组给药前水平均值无显著差异,T4~T7时间点与C组及相应组给药前水平比较存在显著差异。说明在本实验条件下,B2、B3组在连续给药第4天时会造成大鼠神经功能行为学影响。但本实验并未显示B2和B3组之间是否有剂量依赖性,这可能是由于标本量太少所致。综上所述,由于本研究观察了不同剂量布托啡诺硬膜外注射对大鼠神经功能行为学的相关性变化。但是,大鼠的神经功能损伤的程度如何,损伤的主要机制是什么,还需更进一步神经电生理和组织形态学等,以提供更好的理论依据。参考文献[1]SOICHIROI,MASABUMIM,KUMATOSHII,ETAL.ABOLISHEDTHERMALANDMECHANICALANTINOCICEPTIONBUTRETAINEDVISCERALCHEMICALANTINOCICEPTIONINDUCEDBYBUTORPHANOLINMOPIOIDRECEPTORKNOCKOUTMICE.NEUROPHARMACOLOGY,2008,5411821188.[2]RODNEYS.BUTORPHANOL.JEXOTICPETMEDICINE,2010,19192195.[3]TOMOKIN.ARATMODELOFCHRONICLUMBAREPIDURALCATHETERISATION.CANJANAEDTH,1998,45907912.[4]ALEXSR,CHARLESHT.OBJECTIVECLINICALASSESSMENTOFMOTORFUNCTIONAFTEREXPERIMENTALSPINALCORDINJURYINTHERAT.JNEUROSURG,1977,47577581.[5]MICHELEDB,MICHANELSB.GRADEDHISTOLOGICALANDLOCOMOTOROUTCOMESAFTERSPINALCORDCONTUSIONUSINGTHENYUWEIGHTDROPDEVICEVERSUSTRANSECTION.EXPNEUROL,1996,139244256.[6]杜李,陈昭燃.试验性冷热痛心理生理特征的行为学研究.中华行为医学与脑科学杂志,2009,18331333.[7]李乐之,姚树桥.慢性疼痛患者生活质量影响因素的路径分析.中华行为医学与脑科学杂志,2010,19319321.[8]VISCUSIER.PATIENTCONTROLLEDDRUGDELIVERYFORACUTEPOSTOPERATIVEPAINMANAGEMENTAREVIEWOFCURRENTANDEMERGINGTECHNOLOGIES.REGANESTHPAINMED,2008,33146158.[9]POKHARELK,RAHMANTR,SINGHSN,ETAL.THEEFFICACYANDSAFETYOFLOWDOSEEPIDURALBUTORPHANOLONPOSTOPERATIVEANALGESIAFOLLOWINGCESAREANDELIVERY.JNMAJNEPALMEDASSOC,2008,475761.[10]NEERJAB,PRAMILAC.EPIDURALBUTORPHANOLBUPIVACAINEANALGESIAFORPOSTOPERATIVEPAINRELIEFAFTERABDOMINALHYSTERECTOMY.JCLINANESTH,2009,211922.[11]RAWALN,NUUTINENL,RAJP,ETAL.BEHAVIORALANDHISTOPATHOLOGICEFFECTSFOLLOWINGINTRATHECALADMINISTRATIONOFBUTORPHANOL,SUFENTANIL,ANDNALBUPHINEINSHEEP.ANESTHESIOLOGY,1991,7510251034.[12]CHENGH,CAOYH,OLSONL.SPINALCORDREPAIRINADULTPARAPLEGICRATSPARTIALRESTORATIONOFHINDLIMBFUNCTION.SCIENCE,1996,273510513.(收稿日期2010-10-11)(本文编辑冯学泉)读者作者编者本刊关于出示论文获基金资助证明的说明根据中华医学会杂志管理办公室的有关规定及本刊稿约的要求,凡投寄到我刊的获得国家或省部级以上各种基金资助的论文,请于投稿时将资助证明(复印件)一并寄到本刊编辑部。(本刊编辑部)011中华行为医学与脑科学杂志2011年2月第20卷第2期CHINJBEHAVMED&BRAINSCI,FEBRUARY2011,VOL.20,NO.2
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