布洛芬-安定混合溶液直肠给药的动物和临床研究.pdf布洛芬-安定混合溶液直肠给药的动物和临床研究.pdf

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论著基金项目重庆市科委资助项目199926作者单位400014重庆医科大学附属儿童医院神经内科布洛芬2安定混合溶液直肠给药的动物和临床研究李秀娟蔡方成蒋莉【摘要】目的探讨布洛芬2安定混合溶液IBU2DZP经直肠给药的实效性和安全性。方法1动物实验观察IBU2DZP直肠给药后在兔体内的药动学、对戊四氮诱发的大鼠实验性惊厥发作的止惊疗效、对酵母诱导的大鼠发热退热疗效,以及对直肠黏膜的刺激性;2临床观察该混合溶液直肠给药后在儿童体内的初步药动学研究。结果1动物实验IBU2DZP中的IBU和DZP均能经直肠迅速吸收,在兔体内分别约1117112MIN和914217MIN达到峰值。IBU2DZP混合液能快速有效地抑制戊四氮诱发的大鼠惊厥发作和死亡,有效降低酵母诱发的大鼠发热。该混合液连续多次直肠给药后对大鼠直肠黏膜没有明显刺激作用。2临床观察IBU2DZP混合液经儿童直肠给药后,IBU和DZP分别约在用药后30MIN和15MIN达峰值血药浓度分别为5718719MG/L和4501115817ΜG/L,且在用药后5MIN血药浓度就分别达到4114515MG/L和321185319ΜG/L,均远远超过最低有效血药浓度。结论直肠注入IBU2DZP溶液是一种简便、安全、快速、有效的给药途径,对发热性惊厥的现场抢救和预防有实用价值。【关键词】布洛芬;地西泮;投药,直肠;惊厥,发热性ANIMALANDCLINICALSTUDIESONRECTALADMINISTRATIONOFAMIXEDSOLUTIONOFIBUPROFENANDDIAZEPAMLIXIU2JUAN,CAIFANG2CHENG,JIANGLI1DEPARTMENTOFNEUROLOGY,CHILDREN′SHOSPITAL,CHONGQINGUNIVERSITYOFMEDICALSCIENCES,CHONGQING400014,CHINA【ABSTRACT】OBJECTIVESEIZUREISACOMMONEMERGENCYINCHILDRENWITHCOMPLICATEDPATHOGENY1SEIZURESAREUSUALLYCAUSEDBYCOMPLICATEDETIOLOGYANDFEVERANDFEBRILESEIZUREARETHECOMMONESTCAUSES1REPEATEDANDPERMANENTSEIZURESCANDAMAGETHEBRAIN1SOITISIMPORTANTTOTAKEACTIVEANDEFFECTIVEMEASURESTOCONTROLSEIZUREANDHIGHFEVER1BECAUSEMOSTSEIZURESANDFEVERTAKEPLACEATHOMEOROUTOFHOSPITALANDITISDIFFICULTTOADMINISTERDRUGSINTRAVENOUSLY,ITISIMPORTANTTOEXPLOREANEASY,SAFE,QUICKANDEFFECTIVEWAYTOCONTROLANDPREVENTBOTHSEIZUREANDFEVER1THEPRESENTSTUDYAIMEDTOEXPLORETHEEFFICACYANDSAFETYOFRECTALADMINISTRATIONOFMIXEDIBUPROFENANDDIAZEPAMIBU2DZPSOLUTION1METHODS1ANIMALSTUDYONTHEPHARMACOKINETICSINRABBITSANDPHARMACODYNAMICSINRATSAFTERRECTALADMINISTRATIONWITHTHEMIXEDSOLUTIONANDONTHEIRRITABILITYOFTHEMIXEDSOLUTIONTORECTUM12CLINICALSTUDYPHARMACOKINETICSOFTHEMIXEDSOLUTIONINCHILDRENAFTERRECTALADMINISTRATIONWEREINVESTIGATED1RESULTS1ANIMALSTUDYIBUANDDZPWEREBOTHRAPIDLYABSORBEDFROMRECTUMWITHAPEAKBLOODLEVELOF1117112MINAND914217MININRABBITS,RESPECTIVLY1THEMIXEDSOLUTIONCOULDEFFECTIVELYPREVENTTHESEVERITYOFSEIZURESINDUCEDBYPENTETRAZOLEANDSIGNIFICANTLYSUPPRESSEDFEVERINDUCEDBYYEAST1THEREWERENOREMARKABLEPATHOLOGICALCHANGESINRECTALTISSUESAFTERREPEATEDRECTALADMINISTRATIONOFTHEMIXEDSOLUTION12CLINICALSTUDYIBUANDDZPRAPIDLYREACHEDTHEIRPEAKBLOODLEVELSATABOUT30MINAND15MINRESPECTIVELYAFTERRECTALADMINISTRATIONTOTHECHILDREN1THEPEAKVALUESWERE5718719MG/LAND4501115817ΜG/L,RESPECTIVELY1INFACT,BOTHOFTHEMREACHEDLEVELSTHATWEREMUCHHIGHERTHANTHEIRTHERAPEUTICLEVELSINSERUMJUSTAT5MINAFTERADMINISTRATION,THEIRBLOODLEVELSWERE4114515MG/LAND321185319ΜG/L,RESPECTIVELY1CONCLUSIONSIBU2DZPMIXEDSOLUTIONADMINISTEREDRECTALLYISANEASY,SAFE,QUICKANDEFFECTIVEWAYTOCONTROLANDPREVENTBOTHSEIZUREANDFEVER1【KEYWORDS】IBUPROFEN;DIAZEPAM;ADMINISTRATION,RECTAL;SEIZURE,FEBRILE惊厥是小儿时期常见急症,病因复杂,常与发热、感染并存,其中尤以热性惊厥最为常见,反复或持续的惊厥发作,可导致脑损伤1,2。积极有效的控制惊厥和退热是治疗伴有发热的惊厥的重要措施。然而,很多患儿的惊厥与发热发生在医院外。直肠给予止惊退热混合液具有止惊退热双管齐下的572中华儿科杂志2005年4月第43卷第4期CHINJPEDIATR,APRIL2005,VOL43,NO4疗效,且使用方便,是静脉或口服给药困难时重要的替代途径,能有效保证严重惊厥的及时抢救。布洛芬IBUPROFEN,IBU和安定DIAZEPAM,DZP是目前国内外临床实践中较常选用的退热剂和止惊剂。我们的前期研究已经表明两药相混后的外观及单位容积中的含量没有显著性变化,且该混合溶液在常温下保存2个月含量稳定。为进一步探讨IBU2DZP混合溶液对伴有发热的惊厥的急救价值,我们于20012003年通过动物和临床实验,对该混合溶液直肠给药的药动学、药效学及其对直肠的局部刺激作用进行了较系统的研究。该实验得到了本单位伦理委员会的批准。资料与方法一、动物实验1单剂IBU2DZP混合液直肠给药的药动学测定健康新西兰大白兔8只,体重215~310KG,采用双腔带气囊硅胶导尿管插入肛门2~3CM,缓慢注入IBU2DZP混合溶液本院自制,IBU50MG/KG,购自山东新华制药厂,批号0103199,DZP3MG/KG,购自上海旭东海普药业有限公司,批号020601。给药前和给药后5、15、30、60、90、120、180、240、300、360MIN从兔耳缘静脉取血115ML,分离血浆备测。使用美国WATERS高效液相仪系统,反向色谱法测定IBU、DZP血药浓度。两药标准品均购自SIGMA公司,其余试剂为分析纯制品。根据标准曲线获得各采血时点的血药浓度,用3P87药动学微机程序拟合,得到各平均药动学参数,包括滞后时间TLAG、达峰时间TMAX、峰值浓度CMAX、曲线下面积AUC、和血浆半衰期T1/2。2单剂IBU2DZP混合液直肠给药对大鼠实验性惊厥发作的疗效观察WISTAR大鼠16只,体重150~200G,随机分为惊厥对照组和IBU2DZP组,每组8只。IBU2DZP组大鼠先经直肠注入IBU2DZP混合液IBU100MG/KG,DZP6MG/KG,惊厥对照组直肠注入等容积生理盐水。10MIN后各组大鼠均腹腔注射80MG/KG戊四氮SIGMA公司致惊。参照王丽等3介绍的ONO7点评分法判断和分级,持续观察2H内的惊厥发作情况。31单剂IBU2DZP混合液直肠给药对大鼠发热模型的退热疗效观察健康WISTAR大鼠24只,体重150~200G,随机分为正常对照组、酵母对照组和IBU2DZP组,每组8只。除正常对照组背部皮下注射同等容量的生理盐水外,其余两组都予10酵母悬液10ML/KG致热。酵母致热后3H体温上升期直肠给混合液,正常对照组和酵母对照组直肠予以同等容量生理盐水,IBU2DZP组直肠予以IBU2DZP混合液。测温方法体温计插入直肠约4CM,3MIN后取出读数。实验前先测肛温2次,取平均值为基础体温,给药前和给药后每小时测1次肛温,持续8H。41IBU2DZP混合液直肠给药对直肠黏膜的局部刺激作用健康WISTAR大鼠11只,随机分为正常及插管对照组各3只、IBU2DZP给药组5只。给药组按小儿临床推荐剂量直肠注入IBU2DZP溶液IBU15MG/KG,DZP015MG/KG,2次/D,连续3D,插管对照组每天作2次相同导管直肠内插入但不注药。第4天处死大鼠,分离直肠,作肉眼观察,并将直肠用10福尔马林液固定,石蜡包埋切片,HE染色后显微镜检查。二、临床实验35例111~817317218岁住院患儿,体重912~31151511611KG,给药前至少1周内无腹泻史,未服用过退热剂及镇静剂,肝、肾、心、肺功能正常,无退热剂过敏史。直肠给药方法患儿取仰卧位,臀部抬高,将6CM长的12号氧气管头端甘油润滑后,插入肛门约3CM,经导管缓慢注入IBU2DZP混合液IBU15MG/KG,DZP015MG/KG,保留2~3MIN后拔出,继续仰卧30MIN。给药前和给药后5、15、30、60、120、180、300MIN取血115ML,但每个患儿仅根据情况选取1~3个时点取血其中有30个患儿仅取得1个时点,3个患儿取得2个时点,2个患儿取得3个时点,分离血浆待测。三、统计学方法采用SPSS1010统计软件包进行统计。计量资料两均数间比较采用T检验。计数资料用Χ2检验。非正态分布采用秩和检验。结果一、动物实验1单剂IBU2DZP混合液直肠给药在实验兔体内的药动学各药动学参数见表1。结果表明,该混合液直肠给药后,IBU与DZP都能无干扰地被直肠迅速吸收,无明显的滞后时间,且分别约在用药后1117MIN和914MIN即达到峰值。2单剂IBU2DZP混合液直肠给药对大鼠实验性惊厥发作的疗效观察表2与惊厥对照组比较,672中华儿科杂志2005年4月第43卷第4期CHINJPEDIATR,APRIL2005,VOL43,NO4IBU2DZP组惊厥的发生率和致死率,都有明显降低,且惊厥潜伏期显著延长,而持续时间明显缩短,表明IBU2DZP混合液有明显的预防和控制惊厥发作的疗效。表1IBU2DZP溶液经兔直肠给药后的药动学参数药物TLAGMINTMAXMINCMAXMG/LAUCMGH/LT1/2HIBU2160161117112203122516228152511116011DZP210016914217019012118014314017表2IBU2DZP溶液直肠用药对实验性惊厥的疗效组别鼠数只惊厥发生数总数≥5级死亡数惊厥时间MIN潜伏期XS持续时间M惊厥对照组8888016011517IBU2DZP组83202918811015两组比较P值01013010030100008T10120,P0101T36,P01013单剂IBU2DZP混合液直肠给药对大鼠发热模型的退热疗效观察表33组基础体温接近,给药前酵母对照组和IBU2DZP组体温上升高于正常,且前两者体温接近,说明发热模型制成。给药1~8HIBU2DZP组体温一直低于酵母对照组P0101或P0105。4IBU2DZP混合液直肠给药对直肠黏膜的局部刺激作用与正常对照组比较,无论插管对照组还是IBU2DZP给药组,其大鼠直肠肉眼观察均无明显水肿和溃疡。HE染色后显微镜下观察,插管对照组和IBU2DZP给药组的直肠局部黏膜上皮完整,无明显炎性细胞浸润、水肿或溃疡征象。表明IBU2DZP溶液直肠给药后对直肠没有明显的刺激性。表3IBU2DZP溶液直肠给药与酵母对照组直肠温度变化的比较XS,N8观察阶段直肠温度℃正常对照组1酵母对照组2IBU2DZP组32与3组比较T值基础体温3710001283619101153710001320172给药前0H3711001183812001563812501470119给药后1H37110012538125015236143014071853给药后2H36188011538150017136151013671073给药后3H371150134381850121371210139101473给药后4H37110013438195016437135016251083给药后5H36188011538175013537152015451413给药后6H37110011038195012837176014951963给药后7H3712001493816501503719401712131给药后8H37113012138190012837187013661393平均值3710601113814901623713801613161注3P0101,P0105二、IBU2DZP溶液直肠给药在儿童体内的血药浓度变化直肠给予IBU2DZP溶液后,被观测患儿各时点的IBU与DZP的平均血药浓度资料见表4。经直肠施用临床治疗剂量的IBU2DZP混合溶液后,5MIN时即可见IBU在患儿体内的血药浓度明显升高,达到4114515MG/L,远远超过该药在体内退热的最低有效血药浓度415MG/L4,并在施药后30MIN达高峰血药浓度5718719MG/L。同时,该混合液经直肠给药后约15MIN,安定就达高峰血药浓度4501115817ΜG/L,而在给药后5MIN的血药浓度321185410ΜG/L也远远超过其治疗血药浓度150~250ΜG/L5。表4IBU2DZP混合溶液直肠给药后IBU及DZP血浓度变化N6取血时间MINIBUMG/LDZPΜG/L54145532185391548911245011587305787936481455604468832711057120155662233176018010211170280630086111343643讨论长期以来,国内外对发作中惊厥的急救大多采用DZP溶液紧急静脉注射。近年的许多研究证实,单一DZP溶液经直肠注入后,同样能使90的惊厥得以迅速控制,疗效接近静脉注射,较口服和肌注止惊快而可靠,尚具有安全简便优点,呼吸抑制等不良反应的发生也明显低于静脉注射。因此主张以DZP溶液直肠注入剂作为家庭等惊厥现场急救和医院内静脉穿刺困难者惊厥发作的最佳替代措施6,7。IBU是目前国内外临床实践中较常选用的小儿退热剂,其口服给药的退热疗效比扑热息痛强且更持久8,9。有研究表明,退热剂经直肠给药能减少在肝脏的首过代谢和胃肠道副作用10,11。当前市场虽有退热栓剂出售,但栓剂在直肠内需待药物从基质中释放出来后才能被黏膜吸收,因而吸收比口服延迟且不完全。而以溶液制剂直肠给药,没有药物从基质释放的过程且扩散度较大,故吸收更快且更完全。ELLER等12发现该溶液直肠给药与口服的相对生物利用度可高达87121,因而建议IBU溶液直肠给药可作为口服给药的一种重要替代途径。772中华儿科杂志2005年4月第43卷第4期CHINJPEDIATR,APRIL2005,VOL43,NO4本研究结果表明,无论实验兔还是受试患儿,IBU2DZP混合溶液中IBU和DZP均能经直肠迅速吸收。混合液经兔直肠给药,两者分别在1117112MIN、914217MIN就迅速达到峰值血药浓度。而在受试患儿,该混合溶液直肠给药后5MIN,IBU的血药浓度就已明显上升,达到4114515MG/L,远远超过其治疗血药浓度415MG/L4,且在给药后30MIN达到峰值血浓度,即使在用药后5H,被试患儿的IBU血药浓度仍高于治疗血浓度,充分显示了经直肠给予IBU2DZP溶液后,IBU在体内吸收快、疗效确切、维持时间长等优点。同样,该混合溶液直肠给药后仅15MIN,DZP就在血中迅速达到峰浓度。事实上仅在给药后5MIN,该血药浓度已达到321185410ΜG/L,也远远超过其治疗血药浓度150~250ΜG/L5,说明该混合溶液直肠给药后,能在数分钟内即同时达到发挥止惊与退热双重药效的血药浓度。本研究的药效学结果进一步证实,IBU2DZP混合溶液直肠给药后,不仅明显降低大鼠实验性惊厥的发生率和致死率,同时还显著缩短惊厥发作的持续时间,后者也是使大鼠惊厥死亡率明显降低的主要原因。此外,IBU2DZP混合液还明显延长惊厥被诱发的潜伏期,表明该混合液直肠给药后,能明显增高惊厥发作阈值,这在发热性惊厥的预防中有重要意义。同样,经直肠给予该混合液后1H,实验性发热大鼠的体温即迅速回至正常,并至少维持了8H,进而从药效学证实了该混合溶液直肠给药后退热疗效确切,并维持长久时间。有研究表明直肠用药后,大鼠局部黏膜的改变可以反映药物对人体直肠黏膜的刺激6。本研究在3D内反复6次经大鼠直肠给予IBU2DZP混合溶液,肉眼及组织学检查均未发现明显病理学改变,表明该混合溶液对直肠黏膜没有明显刺激性,因而该混合液直肠给药是安全的。由于伦理原因,我们在该混合溶液儿童直肠给药的临床药动学研究中,采取在1个患儿只采血标本1~3次,即非同一个体的连续药动学观察,虽然不如同一个体的连续采样理想,但其测试结果不仅与国内外儿童DZP或IBU单药直肠给药后的药动学结果一致,而且,各时点平均血浓度标准差并不大,表明个体差异小,说明此次临床初步研究的结果是可信的。本研究将IBU与DZP混合,并以溶液制剂直肠给药,使用方便、起效快、疗效好、耐受性好,可对惊厥伴发热者起到止惊、退热双管齐下作用,因而具有实用价值。参考文献1BERKOVICSF,SCHEFFERIE1FEBRILESEIZURESGENETICSANDRELATIONSHIPTOOTHEREPILEPSYSYNDROMES1CURROPININNEUROL,1998,11129213412KNUDSENFU1FEBRILESEIZURESTREATMENTANDPROGNOSIS1EPILEPSIA,2000,4122913王丽,ONOJ,WALSONPD1大鼠戊四氮点燃模型的建立1药学学报,1993,28486248814DONBROWNR,WILSONJT,KEARNSGL,ETAL1SINGLE2DOSEPHARMACOKINETICSOFIBUPROFENANDACETAMINOPHENINFEBRILECHILDREN1JCLINPHARMACOL,1992,32231224115CLOYDJC,LALONDERL,BENIAKTE,ETAL1ASINGLE2BLIND,CROSSOVERCOMPARISONOFTHEPHARMACOKINETICSANDCOGNITIVEEFFECTSOFANEWDIAZEPAMRECTALGELWITHINTRAVENOUSDIAZEPAM1EPILEPSIA,1998,39520252616蒋莉,蔡方成1氯硝基安定溶液直肠给药的动物实验与临床研究1中华儿科杂志,1997,35202220517蒋莉,蔡方成,瞿平1氯硝基安定与安定溶液直肠给药用于惊厥急救的对照研究1中华儿科杂志,1998,36591259318RAINSFORDKD,ROBERTSSC,BROWNS1IBUPROENANDPARACETAMOLRECTALSAFETYINNON2PRESCIPTIONDOSAGES1JPHARMPHARMACOL,1997,49345237619BROWNRD,KEARNSGL,WILSONJT1INTEGRATEDPHARMACOKINETIC2PHARMACODYNAMICMODELFORACETAMINOPHEN,IBUPROFEN,ANDPLACEBOANTIPYRESISINCHILDREN1JPHARMACOKINETBIOPHARM,1998,265592579110GAUDREAULTP,GUAYJ,NICOLO,ETAL1PHARMACOKINETICSANDCLINICALEFFICACYOFINTRARECTALSOLUTIONOFACETAMINOPHEN1CANJANAESTH,1988,351492152111AVOUACB,TEULEM1KETOPROFENTHEEUROPEANEXPERIENCE1JCLINPHARMACOL,1988,28S22S7112ELLERMG,WRIGHTC3RD,DELLA2COLETTAAA1ABSORPTIONKINETICSOFRECTALLYANDORALLYADMINISTEREDIBUPROFEN1BIOPHARMDRUGDISPOS,1989,1026922781收稿日期2004212231本文编辑付晓霞872中华儿科杂志2005年4月第43卷第4期CHINJPEDIATR,APRIL2005,VOL43,NO4
编号:201312191525097613    类型:共享资源    大小:121.28KB    格式:PDF    上传时间:2013-12-19
  
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