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超滤去除清开灵注射液中热原的研究木.pdf超滤去除清开灵注射液中热原的研究木.pdf -- 5 元

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北京中医药大学学报第32卷第11期2009年11月776JournalofBeijingUnivemiUofTraditionalChineseMPdieineV01.32No.1tNov,2009中药制剂超滤去除清开灵注射液中热原的研究木姜翠莲1史新元2王耀1周海燕1乔延江21北京中医药大学药厂北京1013002北京中医药大学中药学院摘要目的选择适用于清开灵注射液除热原的超滤膜。方法采用鲎试剂凝胶法,在对超滤膜除细菌内毒素性能初步筛选后,确定一种膜孔径用于清开灵注射液除热原。用含有热原的清开灵注射液通过选定的膜过滤,以热原检查法检查热原,验证超滤膜的除热原效果,并以指标性成分黄芩苷的转移率和膜通量对膜工艺条件进行筛选。结果用灵敏度0.06EU/mL的鲎试剂检查,饮用水通过10KD和30KD的膜后符合注射用水内毒素标准要求,6批产品超滤前热原检查,3只家兔升温总和最低1.04℃,最高2.40℃,经过30KD膜超滤后升温总和最低0.43℃,最高0.88℃,明显低于1。0℃药液温度为40℃、泵转速250r/rain、操作压力为0。100。15MPa时超滤通量最大,效率最高。结论选择30KD的超滤膜能有效去除清开灵注射液中的热原,药液温度、泵转速对膜通量有显著影响,超滤后黄芩苷的转移率为97.15%,指标性成分含量符合清开灵质量标准。关键词超滤清开灵注射液细菌内毒素热原中图分类号R283RemoveofpyrogenbyultrafiltrationfromQingkailingInjectionJIANGCui.1ianl,SHIXinyuan2,WANGYa01,ZHOUHaiyahl,QIAOYanjian921PharmaceuticalFactory,BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing1013002SchoolofChinesePharmacy,BeijingUniversityofChineseMedicineAbstractObjectiveToselecttheuhrafihrationnlembraneforremovingpyrogenfromQingkailingInjection.MethodsThetachypleusamebodytelysate仉地一gelmethodwasusedtodetermineaporesizeofultrafiltrationIiKjlnbraneforremovingpyrogenfromQinekailingInjectionafterinitialscreeningofthecapabilityofthemembraneineliminationofbacterialendotoxin.ThepyrogenwagdetectedbypyrogentesttoverifytheeffectofpyrogeneliminationofthemembranewhenQingkailingInjectionp酬through.TheprocessingconditionofthemembraneWagscreenedbasedonthen旨ns{裔rateandmembranefluxofbaicalinindexconstituent.Results7n地withthesensitivityof0.06EU/mLwasusedinthemembraneexamination.r111ed而nkwaterwaschangedtomeetthestandardofinjectionwaterafterpassingthroughthemembralleof10KDand30KD.Inthepyrogenexaminationof6batchesofQingkailingInjectionbeforeuhrafihrationtheminimumSHillofelevatedtemperatureWag1.04℃andinaximulnwag2.40ocinthreerabbits.Afteruhrafiltrationbythemembraneof30KDtheminimumsamofelevatedtemperatureWag0.43℃andmaximulnwag0.88℃.whichWagsignificandylowerthan1.0℃.矾enthetemperatureofQingkamngInjectionwas40℃.pumpspeedWag250r/min,andworkingpressureWag0.104.15MPa,theuhrafiltraionfluxWagthehighestwithmaximumefficient.ConclusionTheuhrafiltrationmembraneof30KDCanbeusedtoeliminatepyrogenfromQi,O,.ilingInjectioneffectively.Thetemperatureandpmnpspeedhaveinfluencesonmembranefluxsignificantly.Thetransferrateofbaicalinis97.15%afteruhrafiltration,whichindicatesthatthecontentofindexconstituentmeetstheqllalitystandardofQingkailingInjection.KeywordsultrafihrationQingkailingInjectionbacterialendotoxinpymgen姜翠莲,女,硕士,副主任药师通讯作者乔延江,男,博士,教授,博士生导师,研究方向中药质量控制北京中医药大学校级课题万方数据第11期姜翠莲等超滤去除清开灵注射液中热原的研究777清开灵注射液属小容量注射剂,采用流通蒸气灭菌,其F0值小于8,达不到无菌保证的要求。因此,必须加强生产过程控制,使细菌和热原的污染降低,提高最终产品的无菌保证水平。现有的除热原方法为活性炭法,操作复杂,不利于清洁生产。超滤法除热原因其操作简单,药液无需反复加热等优点,已在制药工业中得到广泛应用∞1。本文采用鲎试剂凝胶试验法和热原检查法,对不同孔径的超滤膜去除细菌内毒素效果和除热原效果进行了评价,并对超滤工艺条件进行了研究,为合理使用超滤法除热原提供了依据。1材料1.1仪器超滤组件中国科学院生态环境研究中心提供蠕动泵、储液槽、压力表等,超滤膜孔径分别为10KD千道尔顿、30KD、50KD,过滤面积为0.16m2202A台式电热干燥箱中国天津泰斯特仪器有限公司电子恒温水浴箱中国天津泰斯特仪器有限公司旋涡混合器天津药典标准仪器厂。Agilent1100series高效液相色谱仪美国Agilent公司,包括四元泵、真空脱气泵、自动进样器、柱温箱、DAD二极管阵列检测器、HP数据处理工作站。WRY2000微机热原测温仪上海达亿实业有限公司肛门体温计精度为±0.1℃、烘箱、婴儿秤、注射器、兔子固定架。1.2药品与试剂鲎试剂标示灵敏度入0.25EU/mL,规格O.1mL/支,批号050932,厦门市鲎试剂实验厂生产鲎试剂入0.06EU/mL,规格0.1mL/支,批号20061120,湛江安度斯生物有限公司生产细菌内毒素工作标准品批号200610,规格100EU/支,购自中国药品生物制品鉴定所细菌内毒素检查用水规格10mL/支,批号W200609,内毒素含量小于0.005EU/mL,购自中国药品生物制品检定所。黄芩苷对照品批号110715200212,购自中国药品生物制品鉴定所甲醇、甲酸北京化学试剂厂,分析纯,纯化水75%乙醇甘油含热原的清开灵注射液批号1913、2009、2010、2313、2615、2702,由北京中医药大学药厂提供。1.3动物大耳白兔,体重1.73.0kg,合格证号为SXCK京20070002,由北京医科大学实验动物室提供。2方法2.1超滤组件去除细菌内毒素性能的评价2.1.1鲎试剂灵敏度入复核按中国药典一部附录细菌内毒素检查法3j附录79进行。2.1.2样品制备与检测分别采用膜孔径为10、30、50KD的超滤组件,饮用水冲洗23min以除去制膜时残留的溶剂,再用2%氢氧化钠溶液循环冲冼45rain,用超滤水冲洗至出水pH值为中性,然后连接到饮用水上,控制进口压力不超过0.10MPa,30min后用已消毒的三角瓶取超滤水和饮用水。分别检测其内毒素。2.2超滤组件去除热原性能的评价2.2.1样品制备按2.1.2方法将超滤组件消毒处理后,将含热原的八混液通过30KD的超滤膜,控制进口压力在O.100.15MPa范围内,用已消毒的三角瓶取超滤液,检测其热原。2.2.2热原检查按中华人民共和国药典一部附录热原检查法31附录66进行。2.3膜分离工艺条件筛选2.3.1样品制备按处方配比取水牛角、珍珠母水解液、板蓝根提取液、栀子提取液、猪去氧胆酸和牛胆酸混合液,经过醇处理后,加入银黄液适量,配成八混液,混匀,调pH7.5,0.45斗m的微孔滤膜过滤后,通过30KD超滤膜。以通量最大、黄芩苷转移率最高为原则,对泵转速、操作压力、药液温度3个因素,在3个水平下采用k34正交表进行条件优选。2.3.2黄芩苷含量测定分别测定超滤前后黄芩苷含量,计算有效成分转移率。黄芩苷色谱条件色谱柱为AgilentZorbaxsBC18色谱柱4.6mm250mm,5岬流动相甲醇一0.1%甲酸6040流速1.0mL/min检测波长280am柱温30℃。2.3.3膜平均通量测定在超滤开始、中间、结束前各测定1次透过液通量,取平均值,单位为L/n12h。2。3.4指标性成分测定按清开灵注射液质量标准对超滤后药液的含量进行测定。万方数据778北京中医药大学学报第32卷3结果3.1超滤组件去除细菌内毒素的结果3.1.1鲎试剂灵敏度入复核结果灵敏度入为0.25EU/mL复核结果最大浓度0.5EU/mL2入管均为阳性n4,最低浓度0。06EU/mL0.25入管均为阴性疗4,阴性对照管为阴性/7,2,复核值k为0.25EU/mL,在0.5入一2入之间,说明鲎试剂厦门市鲎试剂实验厂标示灵敏度符合要求,可用于实验。灵敏度入为0.06EU/mL复核结果最大浓度0.12EU/mL2入管均为阳性n4,最低浓度0.015EU/mL0.25入管均为阴性rt4,阴性对照管为阴性n2,复核值x。为0.06EU/mL,在0.5入一2入之间,说明鲎试剂湛江安度斯生物有限公司标示灵敏度符合要求,可用于实验。3.1.2样品检测结果超滤前饮用水细菌内毒素不合格经过不同孔径的膜过滤后,细菌内毒素0.25EU/mL,符合注射用水内毒素标准要求,说明10、30、50KD3种孔径的超滤膜均能去除细菌内毒素,但50KD的超滤膜效果稍差,用灵敏度0.06EU/mL的鲎试剂检查有阳性结果出现,说明除热原效果不可靠,可能存在风险。10KD和30KD的膜除热原效果可靠,从膜通量考虑,最终选择30KD的膜用于清开灵注射液除热原。3.2超滤膜组件去除热原的结果结果见表1。表1超滤前后各批号产品升温情况℃由表1可知,6批产品经过超滤后升温总和最低0.43℃,最高0.88℃,明显低于内控标准1.0℃,说明经过30KD聚砜共混膜超滤后能有效去除清开灵注射液中的热原,最终达到产品热原合格。3.3膜分离工艺条件筛选结果3。3.1除热原膜过滤最佳操作条件k34正交试验因素水平及结果见表2、表3、表4、表5,由直观分析和方差分析结果可知影响膜通量的因素由大到小分别是药液温度c、泵转速A、操作压力B,在O.100.15MPa范围内压力对实验结果影响不大,而药液温度和泵转速对通量有明显影响最佳试验条件为c,A,,即药液温度为40℃、泵转速为250r/min,操作压力为0.100.15MPa时,超滤通量最好,效率最高药液温度、泵转速和操作时的压力对黄芩苷的转移率影响不大。表2正交试验的因素水平表4以平均膜通量为指标时的方差分析表5以黄芩苷转移率为指标时的方差分析综合考虑膜通量和黄芩苷转移率的影响因素,实际操作时工艺条件选择药液温度为40℃、泵转速为250r/min,操作压力为0.10一O.15MPa。下转第785页万方数据第11期王少杰等温肾利湿、活血降浊法治疗慢性肾衰竭187例临床观察785摄,但若加重瘀浊内阻,则得不偿失。所以,我们将炭类药与活血药配伍运用,止血不留瘀,活血不破血。通过对患者用药前后PLT、PT、APrT指标的观察,证实本方剂对患者的出凝血系统无明显影响,未造成患者血液循环障碍。炭类药与活血药的应用比例应视患者情况而定。研究表明,大黄确能延缓CRF的发展,并能明显改善患者的营养状态怿J,增加Scr、Bun肠道排泄,起到保护肾单位的效果。但大黄药性寒凉,恐有伤阳之弊。临床应用大黄治疗CRF,建议辨证用药,若患者有便秘、尿黄、口疮、口干、咽痛等热象时,可加用大黄6~15g,若无上述表现,建议不用此药。总之,中草药治疗CRF疗效肯定,前景广阔,目前对于某些单味药的药理有了较深入的研究,为临床应用提供了可靠依据。但我们建议,应用中药治疗CRF,切不可拘泥于现代药理研究结果,单纯辨病论治,应以辨病、辨证相结合为要务。参考文献1王海燕,郑法雷.刘玉春,等.原发性肾小球疾病分型与治疗及诊断标准专题座谈会纪要J.中华内科杂志,1993,322131134.2郑筱萸.中药新药临床研究指导原则M.北京中国医药科技出版社,2002163168.3王永钧,刘文军,谢恬,等.活性炭治疗5/6肾切除所致慢性肾衰大鼠模型的实验研究J.中国现代应用药学,1997,1451114.4徐大基.单味中药治疗慢性肾功能衰竭的研究概况J.新中医,1999,31105859.5俞雨生,黎磊石,章旭.中药大黄治疗慢性肾衰的远期疗效观察J.肾脏病与透析肾移植杂志,1995,413335.收稿日期20094429■}●卜■}一f}叶一卜_一一。卜●_斗}呻}■}●一上接第778页3.2超滤后指标成分的含量按2.3.1样品制备配制八混液,在操作压力0.10~0.15MPa范围内,泵转速250r/min、药液温度40℃条件下超滤,平行做6次,超滤后清开灵注射液中的总氮含量为2.590i0.045g/L、胆酸含量为1.880±0.060g/L、栀子苷含量为0.780±0.062g/L、黄芩苷含量为4.710i0.188s/L,符合质量标准要求。4讨论用鲎试剂凝胶试验法评价中空纤维膜组件去除细菌内毒素的性能,该方法直接、可靠,研究结果表明,10、30、50KD均能不同程度地去除细菌内毒素,其中10、30KD去除效果较好。此方法既可筛选膜组件,又可推广至验证膜组件清洗消毒效果。为提高生产效率,采用大孔径膜通量相对较高,因此选用30KD的膜进行除热原过滤,经热原检查法验证,30KD的膜除热原效果肯定,并且超滤后药液的指标性成分符合质量标准。在超滤过程中,药液温度、流速、操作压力均会影响膜的过滤效果,最终影响超滤效率。因此,以黄芩苷转移率和膜通量为指标,对膜过滤工艺进行了正交试验,确定了最佳工艺条件,为超滤技术在清开灵注射剂除热原过程的应用提供了指导。参考文献1陈晓莉,赵慧玲.注射剂灭菌工艺研究存在的常见问题及几点思考J.中国新药杂志,2009,189780783.2孙跃进.用超滤技术除灭果糖二磷酸钠小输液的细菌内毒素J.中国药业,2003,121131.3国家药典委员会.中华人民共和国药典一部M.2005版.北京化学工业出版社,2005.收稿日期200904.10万方数据
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