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成体干细胞研究及其可能的临床应用.doc成体干细胞研究及其可能的临床应用.doc -- 5 元

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中华医学杂志2005年7月20日第85卷第27期专家论坛成体干细胞研究及其可能的临床应用付小兵程飞北京.解放军总医院基础医学研究所二O四临床部个军创伤修复重点实验室大多数成年脊椎动物的再生能力有限,仅在某些组织和器官有较强的修复和再生能力,其中成体干细胞acluItstemcellsASCs起着关键性的作用。一般来讲,成体干细胞具有相当的分化程度,如果不受外界条件的影响,组织的成体干细胞倾向于分化成自身组织的各种细胞,维持组织和器官生长与衰亡的动态平衡。以往认为,成体干细胞只属于造血系统,随着干细胞研究的深入,已发现在人体几乎所有组织中都能找到成体干细胞,包括皮肤、毛囊、脂肪组织、脑、肌肉等。特殊条件下,成体干细胞甚至具有转分化也称横向分化(transdifferentiation以及去分化dedifferentiation的能力。这给成体干细胞临床应用带来了可能。干细胞生物学和干细胞生物工程已成为继人类基因组大规模测序后最具活力、最有影响和充满前景的应用生命学科。一、成体干细胞研究的简要历史第一次世界大战后,由于原子弹爆炸造成的放射性损害,造血障碍成为一项亟需研究的项目。将骨髓来源的成体干细胞从一个个体移植到另一个体,并产生完整的血液再造过程,给人们带来巨大的惊喜。20世纪60年代后,由于在分离、鉴定和功能研究等方面的突破,包括对成体干细胞衍生物、免疫系统的研究,造血干细胞成功移植治疗疾病的范围明显增加,迎来了成体干细胞临床应用的第一次高峰。1995年有学者报道,源自成体骨髓的黏附细胞可分化成其他胚层的细胞类型,初步提出了成体组织干细胞具有可塑性plasticity,或横向分化潜能的概念。随后有关成体神经、肌肉、造血等不同部位的成体干细胞跨胚层横向分化,产生肝、肾、肺、肠、心、神经及骨骼肌等各种细胞类型的研究报道频繁出现在国际著名的学术期刊CellNatureScience上。上世纪末至本世纪初这类相关研究报道再一次将成体干细胞的研究推向了高潮。利用患者自身健康组织干细胞来修复病损组织,人类自己拯救自己正在逐步成为现实。一、成体干细胞可塑性及其临床应用的基础细胞分化是基因有序表达与关闭的结果,但这一过程并非自发产生,而是受细胞与细胞、细胞与环境相互作用的影响,并且这个动态的可逆过程能够程序性重调。成体干细胞更新分化的调控因素有内部调控信号与外部环境信号两方面,后者通过干细胞的内部调控信号起作用。内部调控信号包括细胞产生不对称分裂的蛋白质、调控基因表达和干细胞与干细胞系子代细胞中染色体修饰的核因子,以及决定转化放大细胞分裂次数的生物钟等。外部环境信号包括生长因子、细胞间膜蛋白的相互影响、整合素和细胞外基质等。目前对成体干细胞的可塑性虽有质疑,但还是得到大多数学者的认同。通常成体干细胞被限定在特殊的壁龛中,以不同的数量和方式存在于成熟器官或组织,在适当的条件或恰当的损伤adequatelesion时向不同组织表型转分化。组织内细胞增殖到多大程度以及向什么方向分化均取决于细胞与其周围环境不断的信息交流。在组织形态生成域tissuemorphogeneticfield里,细胞间通过不断的信息交流,逐渐获得其分化状态的形态与功能,形成和维持完整的组织结构。目前干细胞转分化研究出现了令人振奋的结果。从骨髓间质中分离出的干细胞以及从脐血中分离出的干细胞其分化潜能几乎可以和胚胎干细胞媲美,能够在体内外分化出机体的许多组织细胞,如成肌细胞、内皮细胞、肝脏、胆管、肺、小肠、甚至是神经组织等。这种转分化的分了机制一旦获得突破,就有望利用病人自身健康组织的干细胞,诱导分化成可替代病变组织的功能细胞来治疗各种疾病。这样既克服了由于异体细胞移植而引起的免疫排斥,又避免了由于胚胎细胞来源不足以及其他社会伦理问题。因此转分化的发现在干细胞研究中具有重要的意义,它为干细胞在临床治疗中的广泛应用奠定了基础。二、成体干细胞研究在疾病治疗中可能突破的几个方面1.组织损害类疾病在严重创伤和疾病条件下许多受损的组织和器官需及时的修复和替代。将成体干细胞直接移植给患者,如骨髓移植治疗白血病一样,这样驻留在成人骨髓中的干细胞便可参与受损组织修复并重编程序reprogranmed,能够分化成多种组织细胞类型,如脂肪细胞、表皮细胞、软骨细胞、骨形成细胞和造血细胞等。将成体干细胞注入冠状动脉,能加速和改进心肌梗死后斑痕的厚度和大小。有研究表明,将干细胞注入骨骼肌能持续表达分泌性基因产物,改变基质环境应对生物机械力作用,修复皮肤、角膜、肌健,韧带、关节盘和其他结缔组织等。而干细胞经神经生长因子NGF处理后,能形成神经样细胞,表达神经元或神经胶质分化的标志,即神经胶质酸性蛋白glialfibrillaryacilicproteinGFAP,可促进中枢和周围神经组织的再生与修复,也可治疗脑卒中。总之,利用成体干细胞可塑性能够治疗多种组织损伤和疾病。2活性因子缺乏性疾病如果掌握了干细胞分化的条件,就可以在体外对干细胞进行诱导,使之定向分化成所需要的细胞。对于某些遗传性疾病,还可以对干细胞进行基因修饰。将经过定向分化或基因修饰后的干细胞进行筛选,把合格的细胞移植给病人,这两种方法都属于细胞替代。细胞替代技术可望用于糖尿病、帕金森病等许多因某种原因导致细胞死亡而引起的活性因子缺乏性疾病。3器官替代对器官严重损坏的疾病应当进行器官替代治疗。干细胞技术的理想阶段就是在体外进行器官克隆以供病人移植。在体外形成一个具有空间结构,有正常血液供应、神经分布和正常生理功能的人体器官。与组织工程技术相结合,干细胞替代治疗的最终目标是利用患者自己的干细胞来制造替代器官,如皮肤、肝脏以及肾脏等。4肿瘤发生机制的研究由于微环境的破坏,诱导细胞成熟分化的信号分子出现异常或无法作用于靶细胞,导致增殖的细胞不能分化成熟,机体有功能的细胞数量减少。而机体又不断地产生刺激性增殖信号,从而使分化不成熟的细胞持续处于增殖状态,出现恶性增殖。科学家发现一种新的基因信号能阻止或允许干细胞发展成特定的细胞类型。芝加哥大学的Land等认为这一发现可能导致新的干细胞疗法,皮肤中的干细胞可能就是转变成皮肤恶性肿瘤如黑素瘤的细胞。因此,了解干细胞的作用方式也可能有助于癌症新疗法的研究。5延缓衰老方面的应用近来一个被命名为潘基因pangenes的新基因家族引起了人们的重视,该基因族既可以决定细胞类型,又可以控制分化,故将其命名为既能协调复杂活动又永远不会变老的希腊神的名字。这类叫做pangenes的基因既控制干细胞的命运,又为将来适时的分化装上了刹车。了解该基因的调控对延缓衰老、增长人类寿命可能具有重要意义。四、结论目前阻碍成体干细胞应用于疾病治疗的因素,首先是缺乏鉴定干细胞特异性的标,给成体干细胞鉴定与深入研究带来困难其次,用离体培养系统来处理纯系成体干细胞群,增加了外界因素对细胞的影响,常导致细胞的不稳定再次,一些急症治疗受到干细胞培养扩增时间长的限制而无法及时应用最后,成体干细胞在壁龛中的调节机制尚不完全清楚,具体讲就是成体干细胞如何转向另一个谱系它们在细胞周期的哪一阶段失去可塑性变化生长因子、物理或机械性的刺激、细胞密度、细胞细胞间的作用对分化的终末产物细胞表型和行为的影响如何这些细胞的命运涉及的信号通路是什么启动这些细胞逃逸发育限制和维持成体不分化的机制如何这些问题构成整个干细胞研究和临床应用的关键点。
编号:201312191603097766    大小:30.00KB    格式:DOC    上传时间:2013-12-19
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abaodong上传于2013-12-19

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