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肿瘤2009年1月第29卷第l期TumorVo1.29,No.1,Januau,2009DOI10.3781/j.issn.10007431.2009.01.001ExpertForum专家论坛从肝癌看癌症临床研究Perspectiveofclinicaloncologyfromtheviewpointoflivercancerstudies汤钊猷复旦大学1.肝癌研究所,2.中山医院,上海200032摘要不同的癌症固然有其个性,但癌症的共性可能更为重要,肝癌研究与其他许多实体肿瘤研究具有共通性。为此,本文从临床医师角度出发,从重视癌症研究背景的转变、重视癌症是全身性疾病、重视癌症最本质的问题转移、重视癌生物学特性的可逆性、重视癌的个体化治疗以及重视癌症研究必须坚持早期诊断和早期治疗等方面,讨论肝癌的临床研究,反思癌症研究中存在的一些共性问题。关键词肝肿瘤生物医学研究肿瘤转移肿瘤治疗方案早期诊断中图分类号R735.7文献标志码A文章编号1000743l2009ol一000104原发性肝癌在全球癌症病死率中已上升至第3位,在国内居第2位由此可见,肝癌研究在全球癌症研究中的重要性和迫切性。众所周知,不同的癌症其个性存在差异,但其共性可能更为重要,肝癌研究与其他许多实体肿瘤研究具有共通性。为此,本文从临床医师角度出发,通过讨论肝癌的临床研究,反思在癌症研究中存在的共性问题,以资同道借鉴。1重视癌症研究背景的转变同一事物,从不同角度来看会有不同的认识和发现。过去一个世纪以来的肝癌研究基本上是建立在病理学基础上的,病理学检查至今仍是肝癌诊断、治疗选择和判断预后的重要依据。因此,肝癌临床治疗的目标就是消灭肿瘤,治疗手段包括化学治疗、放射治疗、肝脏规则性切除、肝移植及局部治疗等。随着20世纪90年代以来分子生物学和系统生物学发展的突飞猛进,肝癌临床研究的背景已由病理学基础演变成病理生物学基础表1,由此导致了肝癌治疗格局的新变化,即治疗目标转向消灭肿瘤和调变肿瘤。表1从病理学和生物学角度看肝癌的不同不同点病理学生物学诊断重点形态学治疗目标消灭肿瘤细胞应用手段手术、放疗、化疗、局部治疗和介入治疗预后指标形态学相关生物学特征评价指标实体瘤评价标准完全缓解、部分缓解临床关注点关注肿瘤癌的侵袭和转移改变癌的侵袭性,降低癌的转移潜能分子靶向、免疫治疗、基因治疗、肿瘤疫苗、基因的反义抑制基因/蛋白质谱相关生物学特性总生存率含带瘤生存关注患者作者简介汤钊猷193O一,男汉族,教授,中国工程院院士CorrespondencetoTANGZhaoyou汤钊猷Emailzytangfudan.ao.cn2重视癌症是全身性疾病除了外界环境因素包括物理、化学和生物学因素致癌以外,从患者机体因素来看,病理学关注的只是癌细胞本身,而生物学关注的还包括机体的神经、内分泌、免疫和代谢等,以及癌组织的微环境及其周围的微环境。Thaker等¨报道,慢性疲劳可通过影响神经、内分泌和免疫系统,促进肿瘤生长和血管生长,提示全身性干预的重要。在免疫干预方面,Nieters等发现,细胞免疫反应的下降遗传调控是乙型肝炎患者发生原发性肝癌的重要危险因素Budhu等研究发现,应用癌周肝免疫相关标志含17个基因可预测原发性肝癌的转移。在内分泌干预方面,Lin等报道,男性血清睾丸酮水平高是无血管侵犯早期肝癌预后较差的危险因素。在代谢干预方面,Cucchetti等报道,肝癌患者术后血CO,浓度小于19.4mmol/L,即机体偏酸性者的预后较差Murata等发现,异亮氨酸可能具有预防癌症肝转移的作用。同时,炎症与癌症的关系也很密切,有研究指出血清HBeAg是小肝癌复发的高危因素,由此提示应重视抗炎和抗HBV/HCV的治疗。此外,还应重视对肿瘤组织血管内皮细胞的干预,有报道指出伊马替尼imatinib与干扰素联合可明显抑制肝癌裸鼠模型的肺转移J。由此可见,癌症是一种全身性疾病,应重视对癌症患者进行全身性的干预。3重视癌症最本质的问题转移所有实体瘤的手术切除、局部治疗或器官移植治疗均面临高转移率的问题,这是导致目前主要癌症患者生存率低的根本原因,因此转移研究是今后癌症研究的重点和难点。19582006年本所共2肿瘤2009年1月,第29卷8289例肝癌患者的生存分析显示,近10年来患者的生存率已不再提高此外,尽管近20年来本所小肝癌切除的患者人数增加了10倍以上,但5年生存率并无明显提高19741988年为55.2%,19892005年为58.0%。研究表明,转移不是癌症的晚期现象,小肝癌也可以有很高的侵袭转移潜能。癌症的转移研究应抓住干预这一核心,而进行干预研究必须有合适的模型,尤其是可供体内研究用的、具有不同转移潜能和靶向的人癌裸鼠模型此外,开展干预研究还需要有合适的靶点。在预防和治疗癌转移方面,既要研究分子靶向治疗,同时也要发挥现有治疗手段的作用。例如,对于肝癌根治术后肝内复发患者,尽管再切除仍是最好的办法,但包括射频治疗和用无水乙醇行肿瘤内注射在内的局部治疗与再切除的疗效相仿。此外,干扰素是治疗乙型肝炎的常用药物,一项包含236例肝癌患者的随机对照试验经过6年的随访,结果发现干扰素可以推迟肝癌的复发,提高肝癌切除后患者的生存率。4重视癌生物学特性的可逆性癌症的预后根本上取决于癌的生物学特性。在2002年版的TNM肝癌分期中,生物学特性已部分取代肿瘤大小成为疾病分期的重要依据,即删去所有肿瘤大于或小于2Onl的标准,而保留癌的血管侵犯作为分期依据。为此,要进一步提高肝癌切除的预后,必须从肝癌的生物学特性人手。值得注意的是,癌的生物学特性具有可逆性,癌的侵袭转移潜能可以变坏、也可以变好,因此患者有可能带瘤生存。诸多因素会影响癌的生物学特性,包括内源性神经、内分泌、免疫、代谢和微环境和外源性各种治疗方法,例如中医中药和饮食因素。中药小复方松友饮的研究¨结果显示,该方可降低肝癌的转移潜能,体外实验发现可抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡、下调基质金属蛋白酶2和血管内皮生长因子的表达,体内试验发现其具有抑制肿瘤生长、延长患者生存期、逆转肿瘤引起的体质量下降、减少肺转移以及降低肿瘤内微血管密度的作用。近年来,在国外核心期刊上也发表了不少与中医中药相关的癌症研究报道堙。。5重视癌的个体化治疗个体化治疗必须建立在一定的前提上,通过一定的途经来实现。首先,必须摸清不同个体的生物学特性,包括寻找预后指标以及针对亚型的分子分型其次,要寻找关键的相关分子癌、癌周和机体此外,分子靶向治疗目前尚处于初始阶段,多靶点可能是未来的研究方向中医中药辨证论治的整体思想在癌的个体化治疗中有其优势,与分子水平的个体化治疗相结合,可能开拓出具有中国特色的癌症个体化治疗之路。在原发性肝癌的预后指标方面,目前还无可常规用于临床的预后指标,因此在探索预后指标时视野要广阔,可以从癌细胞的侵袭陛、血管生成相关分子和乙型肝炎/丙型肝炎相关指标等多方面进行研究。例如,血浆骨桥蛋白与无瘤生存率呈负相关,因此如果能找到合适的亚型,应当可以应用于临床。此外,预后指标的重点应放在早期小肝癌上,对晚期肝癌而言,预测的意义已不大。在建立肝癌转移分子分型方面,本所与美国国立癌症研究院合作,确立了153个基因的预测模型,可用来识别具有转移倾向的肝癌患者,目前又继续筛选至56个基因,但其总体预测准确率也只有71%资料尚未发表。从临床实践来看,对预后指标的期望值不能过高,作者认为对肝癌的预测准确率达60%~70%,对亚型的预测准确率达70%~80%就不错了此外,选择针对不同环节的3~4个基因进行组合,未必比上百个基因要差许多同时,预测指标也具有共性多、特异性少的特点。从临床角度,应强调简便、易行、价廉以及易于推广的预测指标。在肝癌的分子靶向治疗方面,sorafenib是目前唯一经临床随机对照试验证实能够使不能切除肝癌患者的总生存率提高44%的药物¨。靶向治疗的新思路和新途径包括针对凋亡基因相关蛋白的抑制剂、DNA修复缺陷相关基因、使肿瘤血管正常化以及采用疫苗对抗新生血管等。6重视癌症研究两条腿走路癌症研究要强调生物学观念,并不意味着否定过去,必须重视两条腿走路,过去100年积累的经验还要发扬和提高。6.1早期诊断和早期治疗仍然重要本所对7732例肝癌患者的随访研究结果表明,肿瘤大小与切除后的生存率呈负相关肿瘤直径小于2cm者的5年生存率为69%,肿瘤直径大于10cm者的5年生存率只有21%。早期诊断和早期治疗仍然十分重要,其理论基础主要是早期阶段癌的转移较少,因此消灭肿瘤可能较为彻底,而并非是由于其恶性程第1期.汤钊猷.从肝癌看癌症I临床研究度较低。今后的研究方向应包括研究甲胎蛋白阴性肝癌患者的早期诊断、从病理学角度研究更多消灭肿瘤的新疗法以及从生物学角度研究调变残癌的方法。在诊断指标方面,出现了不少新的诊断指标,但对肝癌而言,特异性均不强,且存在如何加速临床转化的问题。在治疗方面,局部治疗和肝移植均扩大了早期治疗的受益面,可使更多患者从局部治疗中获益。6.2综合治疗长远方向鉴于癌症的复杂性,不同地区存在不同的外在致癌因素,不同患者具有不同的遗传背景,同时癌的形成又是一个多基因参与、多阶段形成的过程,涉及多个环节,因此必须强调综合治疗。此外,从生物学角度来看,癌症既是局部病变,更是全身病变,因此也须重视全身的综合治疗。同时,癌的侵袭和转移的生物学特性可以受到调控,因此针对改邪归正的综合治疗也将得到重视。综合治疗包括多种不同的模式。从病理学角度来看,综合治疗模式就是旧疗法的综合与序贯应用从生物学角度来看,就是生物治疗联合常规疗法、生物治疗剂的综合应用、合并抗炎和抗HBV/HCV的治疗以及中医中药的治疗。降期后切除就是从病理学角度进行综合治疗的典型例子,可改善不能切除肝癌患者的预后。本所的临床数据表明,经肝动脉化疗栓塞联合无水乙醇肿瘤内注射5年生存率为31.3%或射频消融治疗5年生存率为36.4%的疗效,要优于单纯的经肝动脉化疗栓塞的疗效5年生存率为23.6%。在生物治疗联合常规疗法方面,联合干扰素的疗效颇引人注意。此外,在综合治疗方面,鉴于糖复合物与癌转移关系密切,因此也要重视针对糖复合物以干预转移。值得一提的是,应用绿脓杆菌制剂针对甘露糖表达的肿瘤也可诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤的生长与肺转移。6.3现有疗法补其不足现有疗法包括放疗、化疗和局部治疗,但任何疗法都有可能存在正负两方面的效应,包括分子靶向治疗。癌症疗法可以治疗癌症,也可以导致癌症或使其恶性程度更高¨。放疗和化疗均可诱导新的恶性肿瘤发生,放疗对残癌的转移潜能具有双向作用,近期抑制肺转移,远期促进肺转移化疗的生物学效应包括化疗增强转移潜能、化疗耐药诱导上皮间质转变。抗血管生成治疗通过乏氧可能诱导产生更多的血管生成因子。姑息性切除可能会促进残癌的侵袭和转移。经肝动脉化疗栓塞的生物学效应包括促进肺转移、上调与转移相关的胰岛素样生长因子2、激活HBV的复制,以及采用常规化疗剂量导致肝损害等。因此,从生物学角度来看肝癌治疗的趋势,应当注意对任何治疗都要一分为二进行评价。例如,抗血管生成剂不仅本身可供癌症治疗之用,而且还可能是化疗的增敏剂但也有学者提出,抗血管生成治疗是否会促进癌转移。从临床实践来看,生物治疗的疗效未必比化疗差。Smith等的结肠癌术后化疗与生物治疗随机对照试验,10年随访结果发现,术后化疗组的无病生存率和总生存率均较好,但10年时这些获益均不复存在术后卡介苗治疗组的5年总生存率较好,但5年无病生存率不如术后化疗组,然而其10年的总生存率却依然较好。Fisher等报道,随着年龄的增长,乳腺癌联合化疔的获益有所降低,单纯手术组要优于联合化疗组。综上所述,2l世纪初生物学将是影响肝癌临床研究进展的关键因素。消灭肿瘤仍然是主要的、基本的目标但是对残癌的调变降低恶性程度,争取改邪归正则是进一步提高疗效的关键所在同时,必须继续坚持早期诊断和早期治疗。2l世纪的肝癌临床研究任重而道远,攻克肝癌依然面临着巨大的困难,但是并非没有可能。参考文献1THAKERPH,HANLY,KAMATAA,eta1.ChronicstresspromotestumorgrowthandangiogenesisinamousemodelofovariancarcinomaJ.NatMed,2006,128939944.2JNIETERSA,YUANJM,SUNCL,eta1.EffectofcytokinegenotypesonthehepatitisBvirushepatocellularcarcinomaassociationJ.Cancer,2005,1034740748.3BUDHUA,FORGUESM,YEQH,eta1.Predictionofvenousmetastases,recurrence,andprognosisinhepatocellularcarcinomabasedonauniqueimmuneresponsesignatureofthelivermicroenvironmentJ.CancerCell,2006,10299111.4LINMC,wuCC,CHENGSB,eta1.TheinfluenceofhighserunltestosteronelevelsonthelongtermprognosisinmalepatientsundergoinghepateetomyforearlystagehepatocellularcarcinomawithoutvassularinvasionJ.WorldJSurg,2007,31714691473.5CUCCHETYIA,SINISCALCHIA,ERCOLANIG,eta1.ModificationofacidbasebalanceincirrhoticpatientsundergoingliverresectionforhepatocellularcarcinomaJ.AnnSurg,2007,2456902908.6MURATAK,MORIYAMAM.Isoleucine,anessentialaminoacid,preventsliveruletastasesofcoloncancerbyantiangiogenesisJ.CancerRes,2007,67732633268.7SUNHC,ZHANGW,QINLX,eta1.PositivescrunlhepatitisBeantigenisassociatedwithhigherriskofearlyrecurrenceandpoorersurvivalinpatientsaftercurativeresectionofhepatitisBrelatedhepatocellularcarcinomaJ.JHepatol,2007,475684690.4肿瘤2009年1月,第29卷8ZHANGT,SUNHC,XUY,eta1.Overexpressionofplatelet.de.rivedgrowthfactorreceptoralphainendothelialcellsofhepatocellularcarcinomaassociatedwithhighmetastaticpotential『j.ClinCancerRes,2005,1124Pt185578563.9YEQH,QINLX,FORGUESM,ela1.PredictinghepatitisBviruspositivemetastatichepatocellularcarcinomasusinggeneexpressionprofilingandsupervisedmachinelearningJ.NatMed,2003,94416423.10SUNHC,TANGZY,WANGL,eta1.PostoperativeinterferonalphatreatmentpostponedrecurrenceandimprovedoverallsurvivalinpatientsaftercurativeresectionofHBVrelatedhepatocellularcarcinomaarandomizedclinicaltrial『J.JCancerResClinOn.col,2006,1327458465.11黄修燕,黄自丽,晁愚,等.中药松友饮对高转移人肝癌侵袭性及小鼠免疫功能的影响J1.肿瘤,2008,286489.493.12TAICHMANRS,LOBERGRD,MEHRAR,eta1.TheevolvingbiologyandtreatmentofprostatecancerJ.JClinInvest,2007,117923512361.13LlM,ZHANGZ,HILLDL,eta1.Curcumin,adietarycomponent,hasanticancer,chemosensitization,andradiosensitizationectsbydownregulatingtheMDM2oncogenethroughthePI3K/mTOR/ETS2pathwayJ.CancerRes,2007,6751988一l996.14KUNNUMAKKARAAB,GUHAS,KRISHNANS,eta1.Curcuminpotentiatesantitumoractivityofgemcitabineinanorthotopicmodelofpancreaticcancerthroughsuppressionofproliferation,angiogenesis,andinhibitionofnuclearfactorkappaBregulatedgeneproductsJ.CancerRes,2007,67838533861.15TAMVAKOPOULOSC,DIMASK,SOFIANOSZD,eta1.Me..H。HHHHH工工Z.H.卜{.H.H.卜{.H.tabolismandanticanceractivityofthecureuminanalogue,dimethoxycurcuminJ.ClinCancerRes,2007,13412691277.16TIANH,IPL,LUOH,eta1.AhighthroughputdrugscreenbasedonfluorescenceresonanceenergytransferFRETf0ranticanceractivityofcompoundsfromherbalmedicineJ.JPharmacol,2007,1503321.334.17LLOVERTJM,RICCIS,MAZZAFERROV,eta1.SorafenibinadvancedhepatocellularcarcinmnaJ.EnglJMed,2008,3594378.390.18CHAORC,PYZELU,FRIDLYANDJ.eta1.TherapyinducedmalignantneoplasmsinNilmutantmiceJ.CancerCell,2005,84337348.19KERBELRS.TherapeuticimplicationsofintrinsicorinducedangiogenicgrowthfactorredundancyintumorsrevealedrJ_Cancerll,2005,84269271.2OKERBELRS.AntiangiogenictherapyauniversalchemosensitizationstrategyforcancerJ.Science,2006,31257771171.1175.121JSMITHRE,COLANGELOL,WIEANDHS,eta1.Randomizedtrialofadjuvanttherapyincoloncarcinoma10yearresultsofNSABPprotocolCO1J.JNatlCancerInst,2004,9615l128.1l32.22FISHERB,JEONGJH,ANDERSONS.eta1.Treatmentofaxilladlymphnodenegative,estrogenreceptornegativebreastcancerupdatedfindingsfromNationalSurgicalAdjuvantBreastandBowelProjectclinicaltrialsJ.JNatlCancerlust,2004,962418231831.收稿丑期20081221修阐日期20090102本文编辑黄文华.r卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜士士.}_{士士士.H.H.}_{士士.卜{士.HH一所一
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