灯盏细辛注射液对心梗后大鼠TNF-a, PAI-1 及tPA 表达的影响.pdf灯盏细辛注射液对心梗后大鼠TNF-a, PAI-1 及tPA 表达的影响.pdf

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[4]曹建国,周军民,唐小卿,等绞股蓝总皂甙诱导人肝癌HEPG2A16细胞程序性死亡[J]癌症,1999,SUPPLS17S19[5]梁军,汤小芳,魏小龙绞股蓝总皂甙对LEWIS肺癌荷瘤小鼠肿瘤生长及免疫功能的影响[J]药学实践杂志,1999,175279281[6]孙万森,吴喜利,乔成林,等绞股蓝总皂苷防治多脏器损伤的药理研究进展[J]中药材,2007,302241244[7]罗明志,齐浩,陈文芳,等彗星实验检测紫外线诱导的K562细胞DNA损伤[J]癌变突变畸变,2006,185400403[8]OLIVEPL,BANNERPB,TICERR,ETALHETEROGENEITYINRADIATIONINDUCEDDNADAMAGEANDREPAIRINTUMORANDNORMALCELLSMEASUREDUSINGTHE“COMET”ASSAY[J]RADIATRES,199012218694[9]覃章铮,徐正兰,苏成端,等绞股蓝的抗肿瘤作用[J]天然产物研究与开发,1994,626974[10]姜彬慧,杨万春,赵余庆绞股蓝抗肿瘤作用研究现状[J]中药材,2003,926683685[11]JUNGCHOUCHEN,KUNGWENLU,MINGLITSAI,ETALGYPENOSIDESINDUCEDG0/G1ARRESTVIACHK2ANDAPOPTOSISTHROUGHENDOPLASMICRETICULUMSTRESSANDMITOCHONDRIADEPENDENTPATHWAYSINHUMANTONGUECANCERSCC4CELLS[J]ORALONCOLOGY,2009,453273283[12]WDROGEFREERADICALSINTHEPHYSIOLOGICALCONTROLOFCELLFUNCTION[J]PHYSIOLREV,2002,8214795[13]HWISEMAN,BHALLIWELLDAMAGETODNABYREACTIVEOXYGENANDNITROGENSPECIESROLEININFLAMMATORYDISEASEANDPROGRESSIONTOCANCER[J]BIOCHEM,1996,313PT11729[14]沈方,沈倩,夏强细胞凋亡与线粒体通透性转变孔的研究进展[J]浙江大学学报医学版,2005,342100105收稿日期20091104基金项目广东省社会发展领域科技计划项目83100;广东省中医药管理局基金资助项目2008005;广东省医院药学研究基金2009A008作者简介黄凯文1968,女,副主任药师,在读博士,主要从事天然药物开发与临床药学研究;TEL075722318557,EMAILHKWEN21CN.COM。通讯作者郭洁文,TEL02081226262,EMAILGUO774SINA.COM。灯盏细辛注射液对心梗后大鼠TNFΑ、PAI1及TPA表达的影响黄凯文1,郭洁文2,陈剑梅2,邱光清3,邓志军2,李丽明2,符永恒41佛山市顺德区第一人民医院,广东佛山528300;2广州市中医医院,广东广州510130;3广东省药物研究所,广东广州510405;4广东省人民医院医学研究中心,广东广州510080摘要目的观察灯盏细辛注射液EBI对大鼠急性心肌梗塞AMI后肿瘤坏死因子TNFΑ及纤溶酶原激活物抑制剂1PAI1、组织纤维蛋白溶酶原激活剂TPA的影响。方法通过结扎大鼠左冠状动脉前降支形成AMI模型,术后24H后随机分为对照组和实验组,持续1W每天分别腹腔注射生理盐水、EBI低、中、高剂量,观察EBI对病鼠左心室舒张末期压LVEDP,升高颈动脉平均动脉压MAP、左室最大收缩压LVPMAX和左室内压最大上升和下降速率DP/DT、TNFΑ含量、TPA及PAI1表达的影响。结果EBI能显著抑制病鼠TNFΑ及PAI1表达P<005,刺激TPA表达的升高P<005,LVEDP显著降低P<005,显著升高MAP、LVPMAX和DP/DTP<005,作用与剂量呈正相关。结论EBI可通过抑制TNFΑ的过度表达,调节PAI1与TPA的平衡,减缓血栓形成,改善AMI后心脏的血流动力学。关键词灯盏细辛注射液;急性心肌梗塞;血流动力学;TNFΑ;PAI1;TPA中图分类号R2855文献标识码A文章编号10014454201010159204EFFECTSOFERIGERONBREVISCAPUSINJECTIONONTNFΑ,PAI1ANDTPAINRATSWITHACUTEMYOCARDIALINFARCTIONHUANGKAIWEN1,GUOJIEWEN2,CHENJIANMEI2,QIUGUANGQING3,DENGZHIJUN2,LILIMING1,FUYONGHENG41THEFIRSTPEOPLESHOSPITALOFSHUNDE,FOSHAN528300,CHINA;2GUANGZHOUHOSPITALOFTRADITIONALCHINESEMEDICINE,GUANGZHOU510130,CHINA;3GUANGDONGPROVINCIALINSTITUTEOFMATERIAMEDICA,GUANGZHOU510405,CHINA;4RESEARCHCENTEROFMEDICALSCIENCE,GUANGDONGPROVINCIALPEOPLESHOSPITAL,GUANGZHOU510080,CHINA2951JOURNALOFCHINESEMEDICINALMATERIALS第33卷第10期2010年10月ABSTRACTOBJECTIVETORESEARCHTHEEFFECTSOFERIGERONBREVISCAPUSINJECTIONEBIONTNFΑ,PAI1ANDTPAINRATSWITHACUTEMYOCARDIALINFARCTIONMETHODSMODELSOFACUTEMYOCARDIALINFARCTIONAMIWEREPRODUCEDBYLIGATIONOFLEFTANTERIORDESCENDINGCORONARYARTERY,THENRATSWERERANDOMLYDIVIDEDINTOCONTROLANDEXPERIMENTALGROUPS,THENRESPECTIVELYGAVAGEDNS,ANDTHELOW,MIDDLEANDHIGHDOSAGEOFEBIFORONEWEEKTHECARDIACFUNCTIONINDEXANDTHEEXPRESSIONOFTNFΑ,TPAANDPAI1WEREMEASUREDRESULTSCOMPAREDWITHTHENSGROUP,THECARDIACFUNCTIONLVEDP,MAP,LVPMAX,DP/DTOFAMIRATWASIMPROVEDBYEBIINALLDOSAGERANGE,ANDTHEEXPRESSIONOFTNFΑANDPAI1,LVEDPWEREDECREASEDP<005,THEEXPRESSIONOFTPA,MAP,LVPMAXANDDP/DTWEREINCREASEDOBVIOUSLYP<005ANDHADADOSEEFFECTRELATIONSHIPCONCLUSIONEBICANINHIBITTHEEXPRESSIONOFTNFΑANDPAI1,INCREASETHEEXPRESSIONOFTPA,WHICHCANPREVENTTHEONGOINGTHROMBOPOIESISAFTERAMIANDIMPROVETHECARDIACFUNCTIONTHISMAYBEATTRIBUTESTOTHEINHIBITIONOFTHEOVEREXPRESSIONOFTNFΑKEYWORDSERIGERONBREVISCAPUSINJECTIONEBI;ACUTEMYOCARDIALINFARCTIONAMI;TNFΑ;PAI1;TPA灯盏细辛ERIGERONBREVISCAPUS是菊科飞蓬属植物,主要成分是灯盏花素总黄酮〔1〕。现代药理研究〔2〕证实其可舒张血管、改善微循环、降低血液黏稠度、改善血液流变学、抑制血小板及红细胞聚集、促进纤溶活性、清除氧自由基、对抗脂质过氧化及缺血再灌注损伤等。本实验通过结扎大鼠左冠状动脉前降支形成急性心肌梗死AMI模型,观察灯盏细辛注射液EBI对病鼠血流动力学及肿瘤坏死因子TNFΑ、纤溶酶原激活物抑制剂1PAI1和组织纤维蛋白溶酶原激活剂TPA等方面的影响,研究EB是否通过干预心肌TNFΑ、PAI1、TPA的表达而改善心功能。1材料与仪器11实验动物雄性SD大鼠,合格证号SCXK粤20070034,体质量22525G,动物及饲料均购自广东省医学实验动物中心;饲养条件温度242℃,湿度50~55,进风60,出风30,分笼饲养。12药物及试剂灯盏细辛注射液云南生物谷灯盏花药业有限公司,批号20090941;TNFΑ试剂盒美国TPI公司;TPA、PAI1试剂盒美国DSL公司。13主要仪器BIOLAB生物信号采集与处理系统;TKR200C小动物呼吸机;7170全自动生化分析仪日立产品。2方法21实验性AMI大鼠模型制备SD大鼠60只,随机分为EBI低、中、高剂量组,模型组和假手术组,每组12只,大鼠以10水合氯醛3ML/KG腹腔麻醉后,仰卧位固定,经口呼吸机辅助呼吸;胸部正中纵切口,逐层分离,沿第四肋间开胸,分离心包,暴露心脏,在肺动脉圆锥和左心耳之间找到左冠状动脉,于左心耳下缘1MM处以70线结扎左冠状动脉,数分钟内左心室肌即出现青紫,造成心肌梗死模型;假手术组仅在相应部位穿线但不结扎。术后EBI低、中、高剂量治疗组每天分别给予EBI10、30、50ML/KG腹腔注射,模型组和假手术组则用生理盐水代替,持续1W后对各组大鼠行血流动力学检测。22血流动力学测定大鼠经乌拉坦600MG/KG腹腔麻醉后,分离右颈总动脉并插管,应用BIOLAB生物信号采集与处理系统记录颈动脉的压力变化,稳定10MIN后测定并计算出MAP。然后将导管送入左室,记录左室内压,同样稳定10MIN后,测定LVPMAX、LVEDP、DP/DT,测定时各数值均为连续10个心搏的平均值。23血浆TNFΑ、TPA及PAI1浓度的测定大鼠造成心肌梗死模型前及治疗1W后,分别经尾静脉采血1ML,注入含有乙二胺四乙酸EDTA、2巯基乙醇、8羟基喹啉的抗凝管中,4℃3000R/MIN离心15MIN,分离血清。用放射免疫法测定血清TNFΑ及TPA、PAI1浓度。24统计学处理采用SPSS110软件包进行处理,组间差异采用ANOVA或Χ2检验,实验数据以珋XS表示,P<005认为差异有统计学意义。3结果31EBI对病鼠病死率的影响60只大鼠均分6组,并行结扎冠状动脉前降支手术,术中及术后共死亡9只,其中室颤2只、心力衰竭2只,喂养过程中死亡3只,严重感染死亡2只,最后存活大鼠数量为模型组9只,假手术组11只,EBI低剂量组10只,EBI中剂量组10只,EBI高剂量组11只,其死亡率分别为25、833、1667、1667、833。32实验前大鼠血浆TNFΑ、PAI1、TPA浓度水平结果如表1所示,各组大鼠实验前血浆TNFΑ、PAI1、TPA的浓度水平两两比较无显著差异P>005。33EBI对AMI大鼠MAP、LVPMAX、DP/DT和LVEDP的影响结果如表2所示,与假手术组比较,模型组的LVPMAX和DP/DT显著降低,LVEDP显著升高P<001;EBI低、中、高剂量组的MAP、LVPMAX和DP/DT显著降低,LVEDP显著升高P<3951JOURNALOFCHINESEMEDICINALMATERIALS第33卷第10期2010年10月005;与模型组比较,EBI低、中、高剂量组MAP、LVPMAX和DP/DT显著升高,LVEDP显著降低P<005,作用与剂量呈正相关。34EBI对AMI大鼠TNFΑ、PAI1及TPA的影响结果如表3所示,与假手术组比较,EBI低、中、高剂量组血浆TNFΑ及PAI1显著升高,TPA浓度显著降低P<005;与模型组比较,EBI低、中、高剂量组血浆TNFΑ及PAI1显著降低,而TPA浓度显著升高P<005,作用与剂量呈显著正相关。表1实验前大鼠血浆TNFΑ、PAI1、TPA浓度水平珔XS,N12组别剂量/ML/KGTNFΑ/NG/MLPAI1/NG/MLTPA/PMOL/L假手术组-091020299043280062530模型组-088032307059276531288EBI低剂量组10093027310047283591940EBI中剂量组30103057300036293872134EBI高剂量组50085047308036300122751表2灯盏细辛注射液EBI对AMI大鼠MAP、LVPMAX、DP/DT和LVEDP的影响珔XS组别N/只剂量/ML/KGMAP/MMHGLVPMAX/MMHGDP/DT/MMHG/S-DP/DT/MMHG/SLVEDP/MMHG假手术组11-952033712464904676010-430014-016043模型组9-75177767870930**291035**-167055**299050**EBI低剂量组10108076921*△9310410*△406018*△-249085*△190017*△EBI中剂量组10308505801*△9890567*△451020*△-302063*△160015*△EBI高剂量组11508936727*△▲10354632*△▲496023*△▲-389077*△▲113019*△▲注与假手术组比较,P<005,**P<001;与模型组比较,△P<005;与EBI低剂量组比较,P<005;与EBI中剂量组比较,▲P<005表3灯盏细辛注射液EBI对AMI大鼠TNFΑ、PAI1及TPA的影响珔XS组别N/只剂量/ML/KGTNFΑ/NG/MLPAI1/NG/MLTPA/PMOL/L假手术组11-112030367051286362060模型组9-302041977130166501098**EBI低剂量组1010236027*△715090*△192571510*△EBI中剂量组1030192024*△602075*△214091467*△EBI高剂量组1150146021*△▲487062*△▲254241710*△▲注与假手术组比较,P<005,**P<001;与模型组比较,△P<005;与EBI低剂量组比较,P<005;与EBI中剂量组比较,▲P<0054讨论AMI的主要病因为粥样硬化斑块破裂及急性血栓形成,故其发病与血栓的形成关系密切,即由于血管内皮表面凝血与抗凝系统平衡失调导致血栓形成〔3〕。肿瘤坏死因子是一类具有多种生物活性的前炎性细胞因子,在急性心梗患者中显著升高。TNFΑ可通过多种机制促进血栓的形成,其中最主要的是其对PAI和TPA之间平衡的影响,TPA是纤维蛋白溶解系统的重要组成部分,由血管内皮细胞分泌,能转化纤溶酶原成为具有催化作用的纤溶酶,PAI1主要由血管内皮细胞分泌,抑制纤溶,与TPA结合后可抑制纤溶酶原转化为活性的纤溶酶,由于局部的纤溶系统平衡取决于局部TPA和PAI1的浓度,两者在体内以相等的比例形成稳定的复合物,纤溶系统维持平衡〔46〕。研究〔79〕证实灯盏细辛对急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和慢性心力衰竭具有良好疗效,广泛应用于缺血性心血管疾病的治疗,它能显著抑制外周血单个核细胞产生的白细胞介素Β进而减少TNFΑ产生,减轻其对脑组织的损害,但灯盏细辛对AMI中TNFΑ水平的影响则鲜有报道。赵佩琪等〔10〕报道灯盏细辛能降低犬急性心肌缺血后PAI1的浓度,TPA浓度升高,心肌梗死面积减少。XU等〔11〕认为TNFΑ可增强PAI1活性、降低TPA分泌,PAI1与TPA是以1∶1比例结合,通过降低机体的纤溶活性而促进血栓的形成。既往研究发现〔12,13〕大量中药复方制剂、中药注射剂及各种治疗方法可起到预防或逆转AMI后左室重构的作用,“梗死后心室重构”是病变修复和心室整体代偿及继发的、心梗发展为心衰的重要病理生理反应过程,影响AMI近远期预后,引起心室重构的主要刺激因素为力学超载即压力或容量负荷超载和神经激素系统激活,主要表现为室壁应力和血液供需比的不协调及诸如TNFΑ等炎性细胞因子的激活。本实验发现EBI能显著升高病鼠的MAP、LVPMAX和DP/DT,显著降低LVEDP,心脏冠脉4951JOURNALOFCHINESEMEDICINALMATERIALS第33卷第10期2010年10月流量增加,室壁的顺应性得到调整,证实EBI能改善AMI后左室收缩与舒张功能,它在降低TNFΑ表达水平的同时,能显著降低PAI1浓度,升高TPA,故推测EBI可能通过抑制TNFΑ的过度表达,调节PAI1与TPA的平衡,减缓血栓形成,改善AMI后心肌的血流动力学。参考文献[1]杨生超,杨建文,潘应花,等灯盏花新品学选育及农艺与品质性状比较[J]中国中药杂志,2010,355554557[2]YIMINGL,WEIH,AIHUAL,ETALNEUROPROTECTIVEEFFECTSOFBREVISCAPINEAGAINSTAPOPTOSISINDUCEDBYTRANSIENTFOCALCEREBRALISCHAEMIAINRATS[J]JPHARMPHARMACOL,2008,603349355[3]BANKI,LIBOURELEJ,MIDDELDORPS,ETALELEVATEDLEVELSOFFVIIICWITHINFAMILIESAREASSOCIATEDWITHANINCREASEDRISKFORVENOUSANDARTERIALTHROMBOSIS[J]JTHROMBHAEMOST,2005,317984[4]HEBERLEINKR,STRAUBAC,BESTAK,ETALPLASMINOGENACTIVATORINHIBITOR1REGULATESMYOENDOTHELIALJUNCTIONFORMATION[J]CIRCRES,2010,106610921102[5]IZUHARAY,YAMAOKAN,KODAMAH,ETALANOVELINHIBITOROFPLASMINOGENACTIVATORINHIBITOR1PROVIDESANTITHROMBOTICBENEFITSDEVOIDOFBLEEDINGEFFECTINNONHUMANPRIMATES[J]JCEREBBLOODFLOWMETAB,2010,305904912[6]DOUGLASEVAUGHANANGIOTENSIN,FIBRINOLYSIS,ANDVASCULARHOMEOSTASIS[J]AMJCARDIOL,2001,87SUPPL18C24C[7]邢红云,王伟,王永志灯盏细辛对不稳定型心绞痛及慢性心力衰竭的影响[J]广东医学,2009,30913781379[8]PANZW,ZHANGY,MEIDH,ETALSCUTELLARINEXERTSITSANTIHYPERTROPHICEFFECTSVIASUPPRESSINGTHECA2MEDIATEDCALCINEURINANDCAMKIISIGNALINGPATHWAYS[J]NAUNYNSCHMIEDEBERGSARCHPHARMACOL,2010,3812137145[9]詹三华,宋玉丽,季燕,等灯盏细辛对急性脑梗死患者血浆内皮素及肿瘤坏死因子的影响及意义[J]广东医学,2006,271120121[10]赵佩琪,徐济民,盛静,等灯盏细辛对犬急性心肌缺血时ATⅢ活性、TPA和PAI的影响[J]上海第二医科大学学报,1996,1612628[11]XUZ,CASTELLINOFJ,PLOPLISVAPLASMINOGENACTIVATORINHIBITOR1PAI1ISCARDIOPROTECTIVEINMICEBYMAINTAININGMICROVASCULARINTEGRITYANDCARDIACARCHITECTURE[J]BLOOD,2010,1151020382047[12]郭洁文,邓志军,符永恒,等三七总苷对心梗后心室重构大鼠血流动力学作用[J]中药材,2008,311218621865[13]郭洁文,邓志军,符永恒,等三七总皂苷对心梗后心室重构大鼠TNFΑ与MMP2的表达影响及其作用机制[J]南方医科大学学报,2009,291020482050收稿日期20091104基金项目江苏省教育厅自然科学基金项目03KJD360098作者简介徐建亚1980,女,助理研究员,主要从事肿瘤、传染病相关中药药理研究;TEL02585811146;EMAILJIANYAXU126.COM。通讯作者顾勤,EMAILGQ840701YAHOO.COM.CN。鸡血藤对黑色素瘤细胞黏附、侵袭、运动和转移能力的影响徐建亚,顾勤,夏卫军南京中医药大学第一临床医学院,江苏南京210046摘要目的研究活血化瘀中药鸡血藤对小鼠黑色素瘤高转移细胞B16BL6生长、黏附、侵袭、运动、转移能力的影响,并初步探讨其作用机制。方法采用MTT法测定鸡血藤对B16BL6细胞增殖能力的影响,采用细胞黏附实验、重组基底膜侵袭实验、趋化性运动能力实验以及小鼠黑色素瘤自发性转移模型,观察鸡血藤对B16BL6细胞生长、黏附、侵袭、运动及转移能力的影响。结果鸡血藤水提液在最高无毒浓度下,对B16BL6细胞与基底膜成分LN的黏附及侵袭基底膜能力具有显著的抑制作用,但对穿越基底膜的运动能力无显著作用;高剂量鸡血藤能显著减少小鼠肺转移结节数目与直径,减轻肺转移程度。结论鸡血藤提取液能抑制B16BL6的转移,该作用可能与其抑制B16BL6细胞与细胞外基质的黏附以及对基底膜的侵袭能力有关。关键词鸡血藤;B16BL6黑色素瘤;侵袭;黏附;运动;转移中图分类号R2855文献标识码A文章编号100144542010101595055951JOURNALOFCHINESEMEDICINALMATERIALS第33卷第10期2010年10月
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