地卓西平单次和连续给药诱导精神分裂症样行为的比较.pdf

基础研究地卓西平单次和连续给药诱导精神分裂症样行为的比较左代英曹悦张亚宏吴英良作者单位：!#沈阳，沈阳药科大学（左代英、张亚宏、吴英良）；辽宁省药品检验所（曹悦）通讯作者：吴英良，$%&：（(）)*+#,+【摘要】目的对地卓西平（-./+!）单次和连续给药所诱导的精神分裂症样行为进行比较。方法小鼠(只，随机分为(组，分别给予生理盐水（01）和-./+!（2)、2#和!2345675），892，连续给药+:。于给药的第!，)，3，+天评价小鼠的自主活动、定型行为、爬杆行为和悬吊行为。结果-./+!不同剂量单次给药均可不同程度地诱导小鼠产生精神分裂症样症状，其中在较低剂量时仅有运动亢进（*#；(）分表现比较明显，中剂量时既有明显的运动亢进（)；!3）分和定型行为（#2,；!2)）分又有较明显的共济失调爬杆：（)2；2(）分；悬吊：（!2!；2)）分出现，而较高剂量时则以定型行为（,23；!2(）分和共济失调爬杆：（)2；2）分；悬吊：（!2；2）分的表现比较明显。两种药物不同剂量连续给药+:时间内，小鼠各种行为表现的变化趋势有所不同，各剂量组的爬杆和悬吊行为能力明显下降，出现更明显的共济失调；低剂量组小鼠的自主活动随给药时间的延长明显增加，而中、高剂量组则随给药时间的延长而有所减少；-./+!各剂量组在连续给药+:时间内小鼠定型行为的得分随给药时间的延长均有所升高。结论-./+!以不同剂量单次和连续给药所诱导的精神分裂症样行为表现和变化趋势有所不同，提示可能存在不同的作用机制。【关键词】地卓西平；精神分裂症；行为!#$%&()*+,-*-.+(*()/0-%)1&-$-%+-1%1#)(+&%+)*234+!)(.,5$,&-).6-,%7&(*#.-!#$%&(&)*，+,#-./，!0,12-%34)*，/5%6783/)(%)*93%:；%/.5&5(，83/)(%)*!#，+3&)%【86(+&%.+】96:-.+7-$=?%A%BB%=CD:?%9%:48D8C?8DB-./+!DC=A8EG8?CB48=%22-+,1(HD:4&I:8G8:%:8DBK?5?D:J%?%58G%DC&8D%D:!2345675）?%C9%=8G%&IBIC2$A%F%AG8?C8D&=48D%C，C%?/%I9%:%C，9D:CKC9%D:8D5%CJ%?%CK:8%:D:%85AA:I2；-(%:A:8BB%?%D:5%C=K%:48D8C?8D=K&:8D:K=%C=A8E9A?%D8=CI494CB48=%2$A%AI9%?&=48CC85D8B8=D8DA%&J:5%5?K92LDA%48:&%:5%5?K9，A%AI9%?&=48D（)；!3），C%?%G8D:M8（9&C85D8B8=D2$A%C%?%G8D:M8（9D8DA%A85A:5%5?%:48D8C?8D，A%C=?%C8DA%9D:CKC9%D:8D5%CBA?%5?&C85D8B8=D&I:%=?%C%:=?%:J8AA%=D?&5?K92$A%&=48DDK4F%?CB&J:5%5?C%:=D=D&IJ8AA%84%:48D8C?8D2OD:A85A:5%5?K9CJ%?%99C8%2$A%C=?%CBC%?%G8:K&I8D=?%C%:=D=D&IJ8AA%84%:48D8C?8D2!).0?%:8BB%?%DF%AG8D:?%9%:48D8C/?8DB:8BB%?%D:5%C-./+!，JA8=ACK55%CCA%?%M8C:8BB%?%D4%=AD8C4C2【3-=&1(】P8E=8&98D%；1=A8E；Q%AG8公司）。二、实验方法!2分组与给药：小鼠(只，随机分为(组，每组!只，分别给予生理盐水（01）、-./+!（2)45675、#!中国行为医学科学,年月第!#卷第期USA8DVG8&-%:1=8，H%F?K?I,，W&!#，02!#$%&%和()$%&%），*+，给药容量为!($,&(!%体质量，连续给药-.。于给药的第(，/，)，-天评价小鼠的自主活动、定型行为、爬杆行为和悬吊行为。0自主活动：给药(!$*1后立即将小鼠放于2!3$4/!3$40!3$的洁净塑料的旷野箱中，箱底部均分为0!个等格，上部放置有佳能摄像系统，适应(!$*1后采用摄像系统记录小鼠(!$*1内的行为活动。实验结束后，请对给药方案不知情者对小鼠的自主活动进行记数，以小鼠四肢走到同一格内才算走动了一格。/定型行为实验：在测定自主活动的同时参考文献方法0评价小鼠的定型行为，每只小鼠在(!$*1内评价)次，每隔($*1评价(次，每次观察时间为($*1，取)次的平均值作为定型行为最后得分。2爬杆实验/：将一直径为0)3$的塑料小球固定于一根长)!3$粗(3$的木杆顶端，木杆上缠0层纱布以防止打滑。将小鼠放到球顶，记录以下/个时间：(）小鼠爬完杆长的上半部分所需时间；0）小鼠爬完杆长的下半部分所需的时间；/）小鼠爬完杆长的全长所需的时间。然后按以下的标准打分：/5内完成上述某一动作记/分；#5内完成记0分；超过#5记(分。将这三个时间的得分相加即为被测小鼠本次爬杆实验的最后得分。各组小鼠于实验前2.每日进行0次爬杆行为训练。)悬吊实验：将小鼠双前肢悬挂于一水平电线上，如小鼠用双后肢抓住电线记/分；仅用一只后肢抓住电线记0分；两后肢均抓不住电线记(分。各组小鼠于实验前2.每日进行0次悬吊行为训练。三、统计学处理用6766(0!软件包进行单因素方差分析。方差齐者组间比较用689.:18；:9,5检验，方差不齐者用?=$:5AC-!(单次或连续给药对小鼠自主活动的影响BC-!(以不同剂量单次给药后，大约)$*1左右即出现自主活动增加、反复摇头、转圈等行为表现，/!$*1左右最明显，症状的程度和持续时间随给药剂量有所不同。BC-!(以!/$%&%和!#$%&%的剂量单次给药后，小鼠的自主活动均较对照组明显增加，其中以!#$%&%组最显著（!D!(），()$%&%组虽然自主活动高于生理盐水对照组，但已出现一些行为抑制效应。BC-!(!/$%&%组在连续给药-.的时间内，小鼠的自主活动随给药时间的延长明显增加，而!#$%&%和()$%&%剂量组则随给药时间的延长自主活动有所减少。给药-.后，BC-!(!/$%&%和!#$%&%组自主活动与生理盐水对照组相比差异有显著性（!D!(）。见表(。表(不同剂量BC-!(单次或连续给药对小鼠自主活动的影响（E(!，分，#$%）组别剂量第(天第/天第)天第-天；6/F!G(#!00!G(F!0H!G(-!/0!G()!BC-!(!/$%&%H#!G2!H/!G)/!(/-!G)!(20!G#!#$%&%/00!G(!)!0)/!G(!H!0/H!G-)!0/2!GF0!()$%&%(0/!G#-!-#!G2#!H!G)#!F(!G)H!注：与生理盐水对照组比较，!D!)，!D!(二、不同剂量BC-!(单次给药对小鼠定型行为的影响BC-!(以不同剂量单次给药后小鼠的定型行为评分均较对照组有所增加，其中以!#$%&%和()$%&%组明显，与生理盐水对照组有显著性差异（!D!(）。BC-!(各剂量组在连续给药-.期间内小鼠定型行为的得分随给药时间的延长均有所升高。给药-.后，各剂量组定型行为得分均显著高于生理盐水对照组（!D!(）。见表0。表0不同剂量BC-!(单次或连续给药对小鼠定型行为的影响（E(!，分，#$%）组别剂量第(天第/天第)天第-天；602G(!0)G(002G!-0/G!HBC-!(!/$%&%/HG!H2#G!-!)/G(!)#G(0!#$%&%#FG(/!#-G(0!F/G!2!FFG(0!()$%&%F)G(2!F-G!H!-!G!-!-#G!F!注：与生理盐水对照组比较，!D!(三、不同剂量BC-!(单次或连续给药对小鼠爬杆行为的影响BC-!(各剂量组单次给药后小鼠的爬杆行为最后得分均低于生理盐水对照组，其中!#$%&%和()$%&%两个剂量组与生理盐水对照组相比具有显著性差异（!D!(）。BC-!(!/$%&%组在连续给药-.时间内小鼠爬杆行为的最后得分随给药时间的延长明显下降，而中、高剂量组的得分均在单次给药时即已达到较低水平，随给药时间延长得分的变化较小。给药-.后，各剂量组爬杆行为的最后得分均显著低于生理盐水对照组（!D!(）。见表/。表/不同剂量BC-!(单次或连续给药对小鼠爬杆行为的影响（E(!，分，#$%）组别剂量第(天第/天第)天第-天；6FHG(!F)G(F#G(F-G(0BC-!(!/$%&%#G(/)!G(/!20G!-!/#G!F!#$%&%/0G!2!/(G!/!/!G!/!G!()$%&%/!G!/!G!/!G!/!G!注：与生理盐水对照组比较，!D!)，!D!(四、不同剂量BC-!(单次或连续给药对小鼠悬吊行为的影响BC-!(以不同剂量单次给药后，小鼠出现明显的F!(中国行为医学科学0!F年0月第(#卷第0期IJK*1LAMN:K=O*AP=,B:.63*，Q:RP9=PS0!F，TA,(#，；A0非自主性刻板行为，四肢明显无力，不能如正常小鼠那样迅速抓住水平电线，悬吊行为的评分明显低于生理盐水对照组，而且随着剂量的增加表现更加明显。!#$%&%组在连续给药()期间内小鼠悬吊行为的得分随给药时间的延长明显降低，而!*$%&%和+,$%&%组的得分均在单次给药时即已达到较低水平，随给药时间延长得分的变化较小。给药()后，各剂量组最后得分均显著低于对照组（!-!+）。见表.。表.不同剂量/01(!+单次或连续给药对小鼠悬吊行为的影响（2+!，分，#$%）组别剂量第+天第#天第,天第(天34#!5!#!5!#!5!#!5!/01(!+!#$%&%6+5!7!+*5!7!+.5!,!+5!#!*$%&%+5!#!+!5!+!5!+!5!+,$%&%+!5!+!5!+!5!+!5!注：与生理盐水对照组比较，!-!+讨论精神分裂症一直是医学界的一个治疗难题，建立精神分裂症的实验动物模型并对其行为表现进行系统研究，是研究精神分裂症复杂的病因和发病机理以及治疗方法的重要基础。现有的研究表明，多种药物能够导致精神分裂症样症状，如基于多巴胺功能亢进假说的苯丙胺，基于谷氨酸功能低下假说的898和/01(!+。研究认为：基于谷氨酸功能低下假说的精神分裂症模拟药物可以模拟精神分裂症的阳性和阴性症状，而基于多巴胺功能亢进假说的苯丙胺只能模拟精神分裂症的阳性症状.。/01(!+是3/:；受体的非竞争性拮抗剂，其所诱发的运动亢进和定型行为是众多研究者公认的精神分裂症动物模型的两大特征,，而这二者与精神分裂症的阳性症状相关*；爬杆行为和悬吊行为的改变能够说明动物是否出现共济失调，也是比较重要的指标7。此外，曾有研究表明/01(!+能诱发小鼠产生社交戒断，与精神分裂症的阴性症状有联系(。/01(!+还能够使动物的学习记忆能力下降，与精神分裂症的认知功能障碍有关?ABC和DEC认为，3/:；受体拮抗剂重复给药比单次给药所诱导的精神分裂症模型要更加可靠和稳定，给健康受试者单次使用3/:；受体拮抗剂氯胺酮仅能出现轻微而不稳定的症状+!；与此相反，长期898滥用的病人则会出现严重且持续的精神症状.。因此，我们采用昆明种小鼠对/01(!+不同剂量及不同给药时间诱导小鼠产生精神分裂症样症状的症状F效应关系进行了系统的比较研究。实验结果表明，/01(!+单次给药与连续给药所诱导的精神分裂症样行为表现有所不同，较低剂量单次给药时症状表现不是十分稳定，较高剂量则出现行为抑制效应。连续给药后，较低剂量的行为表现趋于稳定，较高剂量可能会出现较严重的行为抑制效应和相应的毒性反应。鉴于小鼠基因的高度保守性以及与人类基因的大量同源性，用小鼠建立人类疾病的动物模型，对于进一步研究其发病机制以及治疗方法是非常重要的。相信我们的实验会为以后的深入研究提供可靠的参考。参考文献+GH$I?%H9；4BCIJEKCL?IHH?)%MNH$HL%IBLH?A$IAAIE?9LIDO3NLEPIEM，+?%9=，HM；$KCH$I?I?)NBACT)LEUTMLH)IBHMVEL$HIE?I?CALIHN$EVLHAWIV4BI，+7，*+：66+1666HM/EELVN?BIE?I?C+1$CTM1.1KCTM1+，6，#，*1LHCT)LEKTLI)I?1LH)$ENA=3NLEM4BI，+(7，77：+(,1+=GXMNH$HL%IB$BCH?IA$AI?ABCIJEKCL?IH；?NDO8CHL$HBEMGEUIBEM，6!6，.6：+*,1+7D，9H$HBCES，REE)A；G，HM；?IKATBCEIBH%?AH?H%E1?IJ?E?1BE$KIIO31$CTM1:1HAKHLHH?H%E?IA1I?)NB)PCHOIELA8ATBCEKCHL$HBEME%T，+OLAHMEVKC?BTBMI)I?VVBAPTH%LENKZZ$HPELEKIB%MNH$HLBKELH%E?IAI?LHA4BI?B，+(，6(+：+#.8，RI)L$HL3，；UMAAE?D，HM9CHLHBLIJHIE?EV/01(!+1I?)NB)PCHOIELHAHKNHIOLH$E)MEVKATBCEAIA=8CHL$H