多西他赛治疗晚期乳腺癌的临床研究.pdf多西他赛治疗晚期乳腺癌的临床研究.pdf

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468中华肿瘤杂志2006年6月第28卷第6期CHINJONEOL,JUNE2006,VOL28,NO.6多西他赛治疗晚期乳腺癌的临床研究王子平孙燕张湘茹张茂宏王秀问于学军南克俊李恩孝刘基巍高亚杰关小倩宋恕平盛立军王东林王志新【摘要】目的观察国产多西他赛注射液对一线治疗后失败的晚期乳腺癌患者的临床疗效及毒副反应,并对安全性进行评估。方法以国产多西他赛对44例既往治疗后进展的乳腺癌患者进行70MS/M静脉滴注,每3周1次,单药治疗。试验中不预防使用粒细胞集落刺激因子。用世界卫生组织WHO的疗效及抗肿瘤药急性及亚急性毒性反应分度标准评价疗效及毒性,用卡式评分评价身体状况变化。结果在4L例可评价疗效的患者中,4例达到完全缓解,L4例部分缓解,有效率达43.9%,临床获益率85.4%。不良反应主要表现为Ⅲ、Ⅳ度白细胞下降42.9%、脱发7.1%和消化道反应4.8%。未出现水钠潴留。结论使用多西他赛注射液治疗化疗后进展的晚期乳腺癌患者,疗效显著,耐受性良好,可作为该类患者的治疗选择。【主题词】多西他赛;乳腺肿瘤DOCETAXELINTHETREATMENTOFADVANCEDBREASTCANCERWANGZPING‘.SUNYAN.ZHANGXIANGRU.ZHANGMAO,ⅣGXIUWEN,ⅢXUEJUN,MRKEJUN,LIENXIAO,LIUJIWEI,GAOYAJIE,GRXIAOQIAN,SONGSHUPING。SHENGLIJUN,WANGDONGLIN,WANGZXIN.’DEPARTMENTOFMEDICALONCOLOGY,CANCERHOSPITALINSTITUTE,CHINESEACADEMYOFMEDICALSCIENCES,PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGE.BEIJING100021,CHINACORRESPONDINGAUTRⅣGZIPING,EMAILPINGZIWANGYAHOO.CORN【ABSTRACT】OBJECTIVETOEVALUATETHEEFFICACY,TOXICITYANDSAFETYOFANNEWDOMESTICDOCETAXELINTHETREATMENTOFPRETREATEDADVANCEDBREASTCANCER.METHODSFOURTY.FOURBREASTCANCERPATIENTSWHOHADFAILEDINFIRST.1INECHEMOTHERAPYWEREINCLUDEDINTHISTRIA1.THEYRECEIVEDDOCETAXELASTHESECOND.1INECHEMOTHERAPY.DOCETAXELWASADMINISTEREDALONEATADOSEOF70MG/MEVERY3WEEKS.THEUSEOFGRANULOCYTECOLONYSTIMULATINGFACTORTOPREVENTGRANULOCYTOPENIAWASNOTPERMITTED.,I1LERESPONSERATEANDTOXICITYWEREEVALUATEDBYⅥRLDHEALTHORGANIZATIONTOXICITYSCALEANDPERFORMANCESTATUSBYKARNOFSKYSCALE.RESULTSOFTHE41EVALUABLEPATIENTS.4ACHIEVEDCOMPLETERESPONSEAND14PARTIALREMISSION,WITHARESPONSERATEANDCLINICALBENEFITRATEOF43.9%AND85.4%.RESPECTIVELY.GRADE3ORGRADE4NEUTROPENIADEVELOPEDIN42.9%.ALOPECIAIN7.1%ANDVOMITINGIN4.8%OFTHESEPATIENTS.FLUIDRETENTIONWASNOTOBSERVEDINTHISSERIES.CONDUSIONTHREE.WEEKADMINISTRATIONOFDETAXELALONEATADOSEOF70MG/MISEFFECTIVEANDTOLERABLE.ITPROVIDESANALTERNATIVEFORTHEPRETREATEDADVANCEDBREASTCANCERPATIENTS.【SUBJECTWORDS】DOCETAXEL;BREASTNEOPLASMS多西他赛由法国罗纳普朗克乐安公司研制开发生产,于1995年在法国上市,被批准用于治疗晚期乳腺癌和非小细胞肺癌等恶性肿瘤。齐鲁制药厂和北京浦洋恒丰科技发展有限公司联合开发了多西他赛注射液。根据国家药品监督管理局临床研究批件批件号2001XL0581,由中国医学科学院肿瘤作者单位100021北京,中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤研究所肿瘤医院内科王子平、孙燕、张湘茹;山东大学齐鲁医院内科张茂宏、王秀问、于学军;西安交通大学第一医院南克俊、李恩孝;大连医科大学第一附属医院刘基巍、高亚杰、关小倩;山东省肿瘤防治研究院宋恕平、盛立军;第三军医大学附属新桥医院王东林、王志新通讯作者王子平,EMAILPINGZIWANGYAHOO.COM.临床应用.医院作为组长单位,山东大学齐鲁医院、西安交通大学第一医院、大连医科大学第一附属医院、山东省肿瘤防治研究院、第三军医大学附属新桥医院作为参加单位,对多西他赛注射液进行了临床疗效及毒副反应的观察,评价其治疗乳腺癌的有效性、不良反应及安全性。临床资料一、一般资料1.试验人选标准经组织学和或细胞学检查确诊为乳腺癌一线治疗后进展的患者,年龄L8~75岁;KPS评分170分,预期生存期≥3个月;有可测量或可评价的肿瘤病灶,体检测量病变直径≥维普资讯HTTP//WWWCQVIPCOMCDDCDDCDDCDD中华肿瘤杂志2006年6月第28卷第6期CHINJONEOL。JUNE2006,VOL28,NO.61.0CM。CT或B超可测病变直径≥1.5CM;肝功能测量值≤1.5倍正常值上限;血常规、肾功能、心电图在正常范围;入组前,至少1个月内未应用抗肿瘤治疗;签署知情同意书。2.排除标准孕妇或哺乳期妇女;有活动性感染者或其他严重潜在性疾患;有症状的脑转移;脑转移为惟一可观察指标;骨转移为惟一可观察指标;按美国国家癌症研究所NCI标准,存在2度以上有症状的周围神经疾病;预先接受过多西他赛治疗;过去或现在患有恶性肿瘤除去黑色素瘤外的皮肤癌或宫颈原位癌;已被控制的充血性心力衰竭或心绞痛;不能控制的高血压或心律失常;心肌梗塞病史;消化性溃疡;不稳定的糖尿病或使用皮质激素的其他禁忌证;肝功能测量值1.5倍正常值上限,同时合并其他试验性药物或正在参加其他临床试验者;不能表达或理解知情同意者。3.试验药品齐鲁制药厂生产的多西他赛注射液,20MG/支,批号20011130。二、试验设计单用国产多西他赛注射液70MG/M生理盐水250ML,第1天静脉滴注,60MIN用药前24H开始口服地塞米松8MG,2次/D,连服3D,21D为1周期。全部病例不预防性使用粒细胞集落刺激因子G.GSF类药物进行升白治疗,但出现Ⅱ度以上的血液学毒性时,可以使用GGSF治疗。在接受研究药物治疗前24H内,根据白细胞、血小板计数及非血液毒性的临床评估进行剂量调整。止吐药根据研究者的经验使用。三、检查与评价1.观察指标按照世界卫生组织WHO实体瘤近期客观疗效标准进行疗效评价,分为完全缓解CR、部分缓解PR、稳定NC和进展PD。有效率RR为CRPR,临床获益率CBR为CRPRNC。2周期后含2周期评价疗效,CR或PR于4周后进行确定。治疗1周期后出现明显进展者,作为早期进展病例,停止使用临床药品,但要统计疗效和毒性。同时,采用国际通用的卡氏评分KAMOFSKY评价生活质量,将治疗前后情况进行比较。2.安全性评价本组评价标准主要为WHO的抗肿瘤药急性及亚急性毒性反应分度标准,同时参考加拿大国家癌症研究所的常见毒性标准NCIC.CTC。四、统计分析本研究按意向性治疗I1TR和按计划完成治疗PP进行统计分析。2周期后包括2周期进行疗效评价。治疗1周期后出现明显进展者,按PD统计疗效。进行RI,I’分析时,脱落病例的疗效按PD统计。安全性分析的总体包括至少使用1次药物的全部病例。完全性数据包括治疗前后所记录的不良反应及实验室数据。计量资料用元S描述,通过T检验进行分析。结果1.治疗前患者基本情况本临床研究共入选病例44例,与方案入选标准不符剔除3例由于治疗前谷氨酸转氨酶、血红蛋白、血小板数指标不符合入选标准,可进行疗效评价者共4L例。4L例患者均为女性复治病例,年龄为50.09.4岁,KPS评分为78.57.6,心电图均正常。临床分期为Ⅳ期39例95.1%,IIA和IIB期各1例。2.疗效I1TR和PP的分析相同。可进行评价者4L例,其中CR4例,PR14例,NC17例,PD6例,总有效率为43.9%,临床获益率为85.4%。3.KPS评分变化情况;治疗后KPS评分比治疗前略有增加,但差异无统计学意义P0.05。4.安全性入组的44例,可评价不良反应者42例。全组Ⅲ、Ⅳ度不良反应为白细胞减少42.9%、粒细胞减少54.8%、血小板减少2.4%、脱发7.1%、呕吐4.8%和腹泻2.4%,未见水钠潴留发生表1。对呕吐、腹泻、口腔炎、感染及非感染性发热等,均采取了对症治疗措施。表142例乳腺癌不良反应发生情况5.实验室指标变化情况治疗后,患者各周期维普资讯HTTP//WWWCQVIPCOMCDDCDDCDDCDD中华肿瘤杂志2006年6月第28卷第6期CHINJONEOL,JUNE2006,VOL28,NO.6血红蛋白测量值均低于治疗前,但均在正常范围内。第1、2、3周期与治疗前相比,差异有统计学意义P0.05,表明多西他赛可能有减低血红蛋白的趋向。患者白细胞和粒细胞第1、2周期检测平均值均高于治疗前,且粒细胞第1周期值与治疗前相比,差异有统计学意义P0.0177,这与患者在治疗后应用升白药物有关。此外,天冬氨酸转氨酶第3周期检测、谷氨酸转氨酶第2、3周期检测、总胆红素第2、4周期检测、碱性磷酸酶第2周期检测、总蛋白第1、2、3周期检测、尿素氮第3周期检测等指标,治疗后平均值均低于治疗前水平,且差异有统计学意义P0.05,但因治疗前、后值均在正常范围内,从L临床角度来看,应视为无临床意义的改变。讨论多西他赛是新一代人工半合成的抗肿瘤药物。1996年在我国进行了相关临床研究J。其作用机理系通过作用于微管或微管蛋白系统,促进微管双聚体装配成微管,并且防止去多聚化过程,从而使微管稳定,阻滞细胞于G和M期,抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。多西他赛在细胞内浓度比紫杉醇高3倍,并且在细胞内滞留时间长。在体内试验中,对小鼠的结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢肿瘤移植物等有效;对顺铂、足叶乙甙、氟脲嘧啶、或紫杉醇耐药的细胞株,不产生交叉耐药J。本品可临床用于治疗经化疗后进展的乳腺癌和铂制剂治疗后进展的非小细胞肺癌。晚期乳腺癌的预后不佳,中位生存时间仅2年左右,所以多为姑息性治疗。本试验结果与文献报道一致。既往,国内研究使用泰索帝联合阿霉素治疗晚期乳腺癌包括初治和复治有效率达55.2%一88.9%L2,SJ;国外研究显示,单药治疗一线失败的乳腺癌,疗效达23%一65%。多西他赛与紫杉醇没有完全交叉耐药反应L2J。循证医学的证据证明,作为二线用药,多西他赛单药治疗可以延长乳腺癌患者的生存期,且疗效优于含有阿霉素的联合化疗。本研究用多西他赛注射液,单药治疗化疗后进展的乳腺癌患者。在可评价疗效的4L例中,CR4例,PR14例,PD6例,有效率为43.9%,临床获益率为85.4%。主要不良反应为粒细胞减少、白细胞减少、脱发、呕吐、腹泻、血小板减少等,未见感染、出血、口腔炎、体液潴留及过敏。有文献报道,使用多西他赛治疗后,有57%的患者出现骨髓抑制,且为剂量限制性毒性1J。我们所做的L临床研究,重复了有关结果。本研究所用多西他赛注射液,其临床疗效、安全性和不良反应,均与国内、外研究报道I7相似,可用于治疗化疗后进展的乳腺癌。参考文献L冯刚,张湘茹.紫杉类药物治疗卵巢癌.中国新药杂志,1998,7273276.2孙燕,李维廉,管忠震.泰索帝治疗晚期乳腺癌和肺癌.中国新药杂志,1998,7165167.3HANAUSKEAR,DEGEND,HILSENBECKSG,ETA1.EFFECTSOFTAXOTEREANDTAXOLONINVITROCOLONYFORMATIONOFFRESHLYEXPLANTEDHUMANTUMORCELLS.ANTIEANEERDRUGS,1992。3L21.124.4KELLANDLR,ABELG.COMPATIVEINVITROEYTOTOXIEITYOFTAXOLANDTAXOTEREAGAINSTEISPLATIN..SENSITIVEAND..RESISTANTHUMANOVARIANCARCINOMACELLLINES.CANCERCHEMOTHERPHARMACOL,1992,30444.450.5李丽,邹杨,关小倩,等.泰索帝治疗晚期非小细胞肺癌及乳腺癌的临床观察.中华肿瘤杂志,2000,22168169.6FIGGITTDP,WISEMANLR.DOCETAXELANUPDATEOFITSUSEINADVANCBREASTCANCER.DRUGS,2000,59621651.7SPARANOJA.TAXANESFORBREASTCANCERANEVIDENCE.BASEDREVIEWOFRANDOMIZEDPHASEIIANDPHASEMTRIALS.CLINBREASTCANCER,2000,L32.8FULTONB,SPENCERCM.DOCETAXELAREVIEWOFITSPHARMAEODYNAMIEANDPHARMACOKINETIEPROPERTIESANDTHERAPEUTICEFFICACYINTHEMANAGEMENTOFMETASTATICBREASTCANCER.DRUGS,1996,5LL075LO92.9KRUIJTZERCMF,VERWEIJJ,SCHELLENSJH,ETA1.DOCETAXELIN253PREVIOUSLYTREATEDPATIENTSWITL1PROGRESSIVELOCALLYADVANCEDORMETASTATICBREASTCANCERRESUITSOFACOMPASSIONATEUSEPMGTAMINTHENETHERLANDS.ANTIEANEERDRUGS。2000,LL249255.10BRODOWIEZT,KOESTLERWJ,TOMEKS,ETA1.MONOTHERAPYWITHDOCETAXELINSECONDORTHIRDLINETREATMENTOFANTHRAEYELINE.RESISTANTMETASTATICBREASTCANCER.ANTIEANEERDRUGS,2000。LL149153.1LSALMINENE,BERGMANM,HUHTALAS。ETA1.DOCETAXELSTANDARDRECOMMENDEDDOSEOF100MS/MISEFFECTIVEBUTNOTFEASIBLEFORSOMEMETASTATICBREASTCANCERPATIENTSHEAVILYPRETREATEDWITHCHEMOTHERAPYAPHASEIISINGLECENTERSTUDY.JCO,1999。17LL27.12吴世凯宋三泰等.泰索帝过敏反应一例.中华肿瘤杂志,2001,23329.收稿日期20060330维普资讯HTTP//WWWCQVIPCOMCDDCDDCDDCDD
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