多中心, 随机, 开放, 平行临床研究评价甘舒霖50R 和诺和灵50R 治疗糖尿病的有效性和安全性.pdf多中心, 随机, 开放, 平行临床研究评价甘舒霖50R 和诺和灵50R 治疗糖尿病的有效性和安全性.pdf

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中国糖尿病杂志2008年第16卷第LO期CHINJDIABETES,OCTOBER2008,VOL16,NO10多中心、随机、开放、平行临床研究评价甘舒霖50R和诺和灵50R治疗糖尿病的有效性和安全性杨国庆潘长玉杨文英许樟荣高鑫贾伟平王长江薛耀明林丽香姬秋和陆菊明629药品评价【摘要】目的多中心、随机、开放、平行、阳性药物对照的三期临床研究比较两种预混人胰岛素甘舒霖50R与诺和灵50R治疗1型和2型糖尿病的有效性和安全性。方法拟入选480例1型和2型糖尿病患者,按31的比例随机进入甘舒霖50R组360例或诺和灵50R组120例,比较治疗12周前后受试者HBA1C、FPG、2HPG水平以及低血糖事件和不良事件的发生率。结果治疗12周后,甘舒霖50R组与诺和灵50R组HBAC分别下降了0.91%和0.92,FPG分别从10.05MMOL/L和10.20MMOL/L降至8.44MMOL/L和8.64MMOL/L,2HPG分别从14.72MMOL/L和15.35MMOL/L降至11.38MMOL/L和11.81MMOL/L。两组各指标治疗前后比较P均D0.01,但组问比较差异均无统计学意义P均O.05。两组低血糖事件31.94和3O.25、夜间低血糖事件13.33和12.61及不良事件发生率19.17和23.53差异均无统计学意义P均0.05。结论诺和灵50R与甘舒霖50R在治疗1型和2型糖尿病方面有相同的安全性和有效性,并均有良好的耐受性。【关键词】糖尿病;甘舒霖50R;有效性;安全性EVALUATIONOFEFFICACYANDSAFETYOFGANSULIN50RVERSUSNOVOLIN50RINTREATMENTOFDIABETICPATIENTSAMULTICENTER,RANDOMIZED,OPENEDANDCONTROLLEDCLINICALTRIALYANGGUOQING,LUJUMING,PANCHANGYU,ETA1.DEPARTMENTOFENDOCRINOLOGY,CHINESEPLAGENERALHOSPITAL,BEIJING100853,CHINACORRESPONDINGAUTHORPANCHANGYU,EMAILPANCHYYAHOO.COTZ.CNABSTRACTOBJECTIVEAMULTICENTER,RANDOMIZED,OPENEDANDCONTROLLEDCLINICALTRIALWASPERFORMEDTOCOMPARETHEEFFICACYANDSAFETYOFGANSULIN50RANDNOVOLIN50RINTYPE1ANDTYPE2DIABETES.METHODS480CASESWERERANDOMIZEDINTOTWOGROUPS31TREATEDWITHGANSULIN50RVERSUSNOVOLIN50RFOR12WEEKSRESPECTIVELY.RESULTSCOMPAREDWITHPRETREATMENT,ATTHEENDOF12WEEKSTREATMENT,THEDECREASEDVALUESOFHBA1C0.91VS0.94,FPG1.56MMOL/LVS1.61MMOL/LAND2HPG3.35MMOL/LVS3.53MMOL/LWEREALLPROVEDSIGNIFICANTLYINBOTHGANSULIN50RGROUPANDNOVOLIN50RGROUPALLPO.05.ANDTHECHANGESOFHBA1CFROMBASELINETOENDPOINTWERESIMILARBETWEENTHETWOTREATMENTGROUPSP0.05.OVERALL,ALLADVERSEEVENTS,INCLUDINGHYPOGLYCEMICEVENTSANDTHEINCIDENCEOFNOCTURNALHYPOGLYCEMIAWERESIMILARBETWEENBOTHGROUPSP0.05.CONCLUSIONSGANSULIN50RANDNOVOLIN50RHAVESIMILAREFFICACYANDSAFTYPROFILESINTHETREATMENTOFDIABETICPATIENTS.KEYWORDSGANSULIN50R;EFFICACY;SAFETY;DIABETESMELLITUS作者单位100853北京,解放军总医院内分泌科杨国庆、潘长玉、陆菊明;中日友好医院内分泌科杨文英;解放军306医院内分泌科许樟荣;上海复旦大学附属中山医院内分泌科高鑫;上海交通大学附属第六人民医院内分泌科贾伟平;安徽医科大学附属第一医院内分泌科王长江;南方医科大学附属南方医院内分泌科薛耀明;福建省立医院内分泌科林丽香;第四军医大学西京医院内分泌科姬秋和通讯作者潘长玉,EMAILPANCHYYAHOO.CORN.CN中国糖尿病杂志2008年第16卷第1O期CHINJDIABETES,OCTOBER2008,VOL16,NO10与自混胰岛素相比,预混胰岛素有许多优点,除可改善糖尿病患者的血糖控制外,而且使用方便、剂量准确,能提高患者的依从性。但不同糖尿病患者的血糖良好控制要求不同比例的预混胰岛素配方。本研究对国产50/50混合重组人胰岛素注射液甘舒霖50R,通化东宝药业公司生产进行三期临床研究,以评价其在糖尿病治疗方面的有效性和安全性。对象与方法一、研究设计采用多中心、随机、开放、平行、阳性药物对照试验设计。共有9个临床研究中心参加。研究时间为13周,包括1周的筛选期和L2周的治疗期筛选合格的受试者,分别接受甘舒霖50R或诺和灵50R皮下注射治疗,比较两种药物在1型和2型糖尿病治疗方面的有效性和安全性。二、研究对象服用口服降糖药和或使用胰岛素血糖控制不佳的1型或2型糖尿病患者480例,按31的比例随机进入甘舒霖50R组360例或诺和灵50R组120例。入选标准1年龄为18~70岁,性别不限;2BMI为18.O~30.0KG/M;3明确诊断的1型糖尿病患者,或确诊3个月以上的2型糖尿病患者;4筛选前服用口服降糖药和或使用胰岛素治疗,用药方法和药物剂量稳定1个月以上,且血糖控制不佳;5FPG为7.5~15.0MMOL/L6能够并愿意利用血糖仪进行空腹、餐后和睡前血糖测定。排除标准1对胰岛素过敏;2继发性糖尿病;3有严重的低血糖病史;43个月内有糖尿病急性并发症;5血清肌酐大于正常值上限1.5倍;6肝功能受损,谷丙转氨酶或谷草转氨酶较正常值上限高出2倍以上;7已经妊娠首次访视时经尿妊娠试验确定,试验期问准备妊娠,正在哺乳的女性。研究方案获得主要研究单位解放军总医院伦理委员会的批准,所有患者均签署知情同意书。三、研究方法受试者早餐前和晚餐前30RAIN皮下注射甘舒霖5OR通化东宝药业公司,批号0506001或诺和灵50R诺和诺德中国制药公司,批号RW50873。起始剂量为0.3~0.5UKGD_。,按早餐前用量占全天用量的7O50,晚餐前用量占全天用量的3O50进行剂量分配;如患者以前合用或单用胰岛素治疗,则采取等量替换的原则;所有受试者在随机人组后停用原有降糖药。根据空腹指尖血糖调整胰岛素用量,如不达标则每次随访增加4~6U;在治疗第1、2、4、8、12周时对受试者随访。入组时和治疗12周后检测HBAC,入组时、治疗8周和12周时测FPG和2HPG。每次随访均进行体格检查,筛选期及12周治疗结束后检测血尿常规、肝肾功能、血脂和血电解质,做心电图,据此进行安全性评价。四、统计学分析对试验数据进行意向性分析ITT和符合方案数据分析PP。采用方差分析评估有效性指标。统计推断为计算两组在终点时主要疗效指标相对基线变化的95%CI,如其下限高于一0.3时,可以判定甘舒霖50R的疗效非劣于诺和灵50R。结果一、入组和完成情况共筛选受试者547例,随机人组480例,试验过程中有1O例入选后因故退出研究脱落,其中甘舒霖50R组8例,诺和灵50R组2例。按照研究方案要求完成观察的470例中有5例不符合入选标准,进入PP分析有465例,甘舒霖50R组350例,诺和灵50R组115例。二、人口学资料和基线情况表1入选时两组受试者的身高、体重、BMI、性别构成均无统计学差异P均0.05,但甘舒霖50R组平均年龄较诺和灵50R组低P一0.0044。入选时两组应用双胍类、磺酰脲类、格列酮类和胰岛素情况均无统计学差异P均0.05,甘舒霖50R组应用A一糖苷酶抑制剂P一0.0457和其他类口服降糖药P一0.0491患者比例比诺和灵50R组低。三、有效性评价1.治疗前后两组HBAC的比较表2ITT结果显示,经过12周的治疗,甘舒霖50R组和诺和灵50R组的HBAC分别由开始治疗时的8.45和8.51降至7.54%和7.59,两组降低HBAC的作用相似,PP人群结果相似。2.治疗前后两组FPG、2HPG和胰岛素剂量的比较在ITT人群中,治疗L2周后甘舒霖50R组和诺和灵50R组的FPG和2HPG明显下降,且两组降低FPG和2HPG的作用相似表3。治疗12周后,中国糖尿病杂志2008年第16卷第1O期CHINJDIABETES,OCTOBER2008,VOL16,NO10甘舒霖50R组和诺和灵50R组的胰岛素每日平均剂量分别从开始治疗时的31.76U剂量范围8~110U和31.30U剂量范围14~66U增至43.84U剂量范围9~L12U和43.99U剂量范围14~LO6U,两组不同阶段的胰岛素使用剂量比较,差异均无统计学意义P均O.05。表1人选糖尿病病例基线特征IS,N,ITTTAB1BASELINECHARACTERISTICSOFTHECHOSENDIABETICPATIENTSS,,ITT项目ITEM甘舒霖50R组诺和灵50R组GANSULIN5ORNOVOLIN5ORP360一119表2两组治疗前后HBAC的比较STAB2COMPARISONOFHBA1CBEFOREANDAFTERTREATMENTBETWEENTWOGROUPS4_S基线值BASELINE&45土1.5612周末7.541.00ENDOF12WEEKS较基线的变化QAMTAAMD0.911.27THBASELINE校正后的平均变化ADJUSTEDN92N_肌CHANGES&511.617.59Q95&441.557.53LO0&551.6L7.6L0.940.921.44~0.9O1.26一O.941.460.89一N92一Q88两组间差值95CDBIFFERENCEBETWEENNO3~O.14,N20O.O4一N13,0.21THETWOGROUPS均数及其95%可信区间采用最小二乘估计已按模型调整MEANAND95%CONFIDENCEINTERVALAREESTIMATEDUSINGLEAST一631SQUARESMODELHASBEENADJUSTED;ITTINTENTIONTOTREAT;PPPERPROTOCALPOPULATION表3两组治疗前后FPG和2HPG的比较.4S,ITTTAB3COMPARISONOFFPGAND2HPGBEFOREANDAFTERTREATMENTBETWEENTWOGROUPSIS,ITTFPGMMOL/L2HPGRETOOL/L甘舒霖50R诺和灵50R组甘舒霖50R诺和灵50R组GANSULIN50RNOVOLIN50RGANSULIN50RNOVOLIN50R一360一119一360一115基线值BASEL10.05士2.4110.172.7714.724.0215.29士4.27B8N1DMOF8W诎S8.412.348.71士2.3211.65士3.8711.983.52。K8S.44Z..66扭Z㈨.SE3.8E11.94S.E较基线的变化Q1AR驿S∞RD一1.612.841.513.09一3614.933.355.05WITHBASELINE校正后的平均变化ADJUSTED一1.631.433.493.00MEANCHANGES均数及其95%可信区间采用最小二乘估计已按模型调整MEANAND95CONFIDENCEINTERVALAREESTIMATEDUSINGLEASTSQUARESMODETHASBEENADJUSTED四、安全性评价L_两组临床及生化指标比较治疗12周后,甘舒霖50R组和诺和灵50R组的体重分另U平均增加1.86KG和1.62KG,BMI平均增加0.69KG/M和0.60KG/M,两组问差异均无统计学意义P均0.05。两组血、尿常规和血生化的各项参数的改变中异常且有临床意义的例数相似。2.两组不良事件发生率比较甘舒霖50R组和诺和灵50R组共97例20.29受试者出现了124例次不良事件,分别有69例19.17发生9O例次和28例23。53发生34例次不良事件,组间比较不良事件发生率无统计学差异P0.05。不良事件以轻度为主,两组中度和重度不良事件的发生率相似。所有的不良事件中,经研究者判断可能与研究药物相关的有8例甘舒霖50R组7例,诺和灵50R组1例。其中甘舒霖50R组出现皮疹1例,经研究者判断可能与研究药物有关,血脂异常2例、肝功能异常2例、腹痛1例、隐性黄疸1例,与研究药物的关系至观察结束时尚无法判定。诺和灵50R组出现血脂异常1例,与研究药物的关系至观察结束时中国糖尿病杂志2008年第16卷第1O期CHINJDIABETES,OCTOBER2008,VOL16,NO10亦无法判定。因不良事件而退出研究的受试者共4例,甘舒霖50R组和诺和灵50R组各2例。甘舒霖50R组2例因发生严重不良事件分别因脑梗塞、冠心病住院退出研究,诺和灵50R组1例因发生严重不良事件因高血压病住院退出研究。诺和灵50R组另有1例于治疗第8天发生不良事件糖尿病酮症退出研究。研究者判断上述导致退出研究的不良事件均与研究药物无关。3.两组低血糖事件比较在整个研究中,151例31.52受试者发生了306例次低血糖事件,其中发生夜问低血糖事件的受试者为63例13.15共81例次,无严重低血糖事件发生。甘舒霖50R组和诺和灵50R组发生低血糖事件的受试者分别为115例31.94和36例30.25,发生夜问低血糖事件的受试者分别为48例13.33和15例12.61。低血糖事件大多为轻度,两组低血糖事件和夜间低血糖事件的发生率均无统计学差异P均0.05。讨论DCCT和UKPDS研究表明,无论1型还是2型糖尿病患者血糖控制不佳是糖尿病慢性并发症发生发展的重要因素之一,而糖尿病慢性并发症是糖尿病患者致死致残的主要原因,因此严格控制血糖是预防和延缓糖尿病并发症的重要手段_1。预混的双时相胰岛素剂型既含有控制2HPG的正规胰岛素又含有控制FPG的基础胰岛素NPH,可以较好地模拟生理性胰岛素分泌,从而比较理想地控制FPG和2HPGT。目前广泛应用的预混胰岛素大多为30正规胰岛素和70NPH混合的剂型。为适应不同的糖尿病患者的血糖谱,需要不同正规胰岛素和NPH配比的剂型。甘舒霖50R是含正规胰岛素和NPH各50的新型双时相预混胰岛素剂型,正规胰岛素比例增加更有益于针对餐后高血糖,更适合中国糖尿病患者以碳水化合物为主的饮食习惯。本研究结果显示,甘舒霖50R与诺和灵50R治疗糖尿病12周后均能有效改善HBAE水平P均0.05,治疗前后两组HBA112分别平均下降0.91%和0.92,两组下降差值比较无统计学意义;同样两组FPG和2HPG的下降差值也无统计学意义;而且两组在治疗的各个阶段胰岛素的用量也非常接近。同时,甘舒霖50R组各项安全性指标均与诺和灵50R组相近。低血糖事件、夜间低血糖事件的发生率,两组间均无统计学差异;两组不良事件的发生率、严重不良事件发生率、与研究药物相关的不良事件发生率及导致患者退出的不良事件发生率均无统计学差异。治疗12周后,体重和BMI的变化在两组问也无统计学差异,甘舒霖50R与诺和灵50R在本研究中引起的体重增加的趋势与以往同类性质药物的影响相似。因此,本研究结果证明甘舒霖50R对于糖尿病患者具有良好的疗效、安全性和耐受性。本研究中两组基线时受试者年龄、1型和2型糖尿病的分布及既往服用A一糖苷酶抑制剂和其他类口服降糖药的比例不均衡,这可能是由于本研究采用31的随机,存在选择偏倚,但对本研究结果分析没有影响。因此,甘舒霖50R每日注射两次可有效、安全地控制糖尿病患者的餐后和空腹血糖,可作为临床医生治疗糖尿病的又一选择。参考文献1UKPROSPECTIVEDIABETESSTUDYUKPDSGROUP.INTENSIVEBLOODGLUCOSECONTROLWITHSULPHONYLUREASORINSULINCOMPAREDWITHCONVENTIONALTREATMENTANDRISKOFCOMPLICATIONSINPATIENTSWITHTYPE2DIABETESUKPDS33.LANCET,1998,352837853.2THEWRITINGTEAMFORTHEDIABETESCONTROLANDCOMPLICATIONTRIAL/EPIDEMIOLOGYOFDIABETESINTERVENTIONANDCOMPLICATIONRESEATCHGROUP.EFFECTOFINTENSIVETHERAPYONTHEMICROVASCULARCOMPLICATIONSOFTYPE1DIABETESMDLITUS.JAMA,2002,28725632569.3KILOC,MEZITISN,JAINR,ETA1.STARTINGPATIENTSWITHTYPE2DIABETESONINSULINTHERAPYUSINGONCEDAILYINJECTIONSOFBIPHANCINSUFINASPART70/30,BIPHASICHURNANINSULIN70/30,ORNPHINSULININCOMBINATIONWITHMEFFORMIN.JDIABETESCOMPLICAT,2003,17307313.收稿日期20080403本文编辑王方
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