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沈阳市科技计划项目可行性报告——科技攻关计划.doc沈阳市科技计划项目可行性报告——科技攻关计划.doc -- 5 元

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1说明3沈阳市科技计划项目可行性报告科技攻关计划一、申请单位基本情况1、申请单位和协作单位概况(包括企业规模、技术力量、设备和配套情况、企业资产及负债情况)沈阳药科大学集教学和科研于一身,目前已发展成为多学科、多层次、多形式的高等药学学府。学校科研能力雄厚,原国家医药管理局新药研究管理中心、药物动力学和药物代谢国家重点实验室及中成药质量控制与研究重点实验室均设在我校,我校是国家中成药工程技术中心、沈阳国家新药安全性评价研究中心的重要组成单位,具有国内乃至国际领先的科研水平。九五以来,承担各级各类科研项目800余项,获各级各类科技成果奖120余项次,我校主办的沈阳药科大学学报和中国药物化学杂志现已成为国家药学类核心期刊。学校仪器设备先进,图书馆藏丰富。学校测试中心拥有国内先进的检测仪器,除红外、紫外等中、小型分析仪器外,还拥有可供教学科研使用的300Hz核磁共振波谱仪、液质联用仪及气质联用仪等现代高精设备若干,完全可以满足校内科研检测工作得需要核磁共振波谱仪操作人员在进行常规测试的基础上,又开发了二维谱及磷、氟等高级谱的测试技术,在国内处于领先水平。学校图书馆建筑面积11000平方米,现有藏书35万余册,电子图书2万余册,国内外重要期刊2300余种。目前已建立了数字图书馆,通过与Internet联网,使师生们能很快了解国内外最新科技信息。这些高等专业学校所独有的优势,可为我校开展创新药物研究开发的前期工作提供难得的客观条件。沈阳管城制药有限责任公司拥有职工700余人,其中专业技术人员100余人,有三个固体制剂车间、一个原料车间,两条粉针生产线,均已通过国家GMP认证,现有各品种严格按照GMP要求组织生产。2003年该厂销售额为近6000万元,实现利润660万元。目前,该厂主要生产粉针剂、片剂、胶囊剂等,先后对联苯双酯片、速效感冒片、新喘静(AEA)片、硬脂酸红霉素胶囊、氨苄青霉素胶囊、脑络通胶囊、冻疮未溃膏等多个品种进行研究开发,现有注册品种46个,其中有国家级四类以上新药品种10个。该厂拥有完善的质量检测中心,各种分析检2验仪器齐备,先进,可为新药研制提供及时、准确的检验分析工作工厂新建了中试车间,有较齐全的中试设备,可满足新药中试放大的需要,弥补了高校及科研院所不具备新药中试放大条件的不足,为实验室工艺向工业化工艺的迅速转化提供了必需的硬件基础。2、项目的组织形式和详细分工,以及项目的组织管理及相关保障措施宫平教授作为新型碳青霉烯类抗生素美罗培南研究项目的负责人,在项目的总体进程中主要起管理、策划及协调作用,其下设五个平行的课题研究方向,每一方向由专人负责,各方向之间相互借鉴,相辅相成,形成有机的整体,共同完成美罗培南的临床前研究工作。宫平教授主要负责该项目的立题、化合物合成工艺的选择与优化、项目总体进度安排、资金来源以及科研工作的协调等工作。张杰工程师总体负责原料药及制剂的中试放大研究,张占涛博士负责辅助进行中试放大研究并负责其技术咨询工作王钝讲师负责化合物的结构确证工作化合物原料的合成工艺研究工作由博士生赵燕芳和硕士生张勇完成制剂工艺研究由硕士生罗阳进行稳定性研究工作由博士生翟鑫负责质量标准研究工作由博士生李娟负责。在项目的进行过程中,沈阳药科大学将给予参加研究人员的时间及工作条件的支持,并且保证提供课题研究所需的实验室、水电、燃料、环保等条件。课题组实验仪器齐全,设备先进,完全可以满足制备工艺研究的需要。沈阳药科大学图书馆馆藏丰富,并已建立了计算机检索系统,可更快了解国内外最新科技信息沈阳药科大学分析测试中心拥有国内先进的测试仪器,为新药的创制开发提供了良好的客观条件和一流保证。沈阳管城制药有限责任公司有原料车间和粉针制剂生产线,工厂新建了中试车间,有较齐全的中试设备,可满足新药中试放大的需要,弥补了高校及科研院所不具备新药中试放大条件的不足,为实验室工艺向工业化工艺的迅速转化提供了必需的硬件基础。3、项目负责人背景资料及主要参加人员项目负责人宫平背景资料宫平,男,教授,博士,博士研究生导师,1964年出生,新疆乌鲁木齐市人,1987年于沈阳药学院药物化学专业硕士研究生毕业,留校任教于沈阳药科大学药物合成教研室至今。现任制药工程学院化学制药系主任,沈阳市创新药物3重点实验室实验室主任,兼任中国药物化学杂志编委,沈阳药学会第九届理事会药物化学专业委员会委员,主要从事抗感染药物及抗肿瘤药物的研究。主要科研成果1国家级科技计划项目抗糖尿病新化合物AD的研究,课题来源国家新药研究基金课题,辽宁省科技厅课题,专题计划编码9690105216项目负责人。2辽宁省科技计划项目治疗肝炎一类新药阿地福韦双特戊酰氧甲酯的开发课题来源辽宁省科技攻关计划重大项目项目编码2001226002项目负责人。3国家级科技计划项目抗流感病毒化合物AIV-018的研究与开发,课题来源国家十五重大科技专项创新药物和中药现代化项目合同编号2002AA2Z3106项目负责人。4辽宁省科技计划项目治疗乙型肝炎一类新药阿地福韦双特戊酰氧甲酯的开发,课题来源辽宁省教育厅高等学校科学研究项目计划编号202043235,项目负责人。5国家级科技计划项目N-取代-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸酯类新化合物抗流感病毒构效关系研究,课题来源国家自然科学基金项目批准号20372047,项目负责人。6辽宁省自然科学基金吡唑并嘧啶酮类化合物的构效关系研究,项目编号20032043,项目负责人7二类新药研制开发项目治疗前列腺肥大药物萘哌地尔的研究、治疗糖尿病新药那格列奈的研究,均为项目负责人。8四类新药研制开发项目β内酰胺类抗生素头孢泊肟酯、盐酸头孢他美酯、头孢地嗪钠、盐酸头孢吡肟的研究,均为项目负责人。9基础研究项目选择性磷酸二酯酶抑制剂吡唑并嘧啶酮类化合物的研究抗流感新药5羟基3羧酸酯吲哚类化合物的研究10获新药证书四个头孢泊肟酯(证书编号国药证字H20020485)头孢泊肟酯片(证书编号国药证字H20020486)盐酸头孢他美酯(证书编号国药证字H20030985)盐酸头孢他美酯片(证书编号国药证字H20030986)。4申请专利情况1发明名称新颖的5羟基3羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法,申请号03110803.22新的5羟基3羧酸酯吲哚类衍生物,PCT/CN03/004813草酸阿地福韦酯及其晶型和制备方法及用途,申请号200310104835.34新的5羟基吲哚3羧酸酯类衍生物,申请号为200410021013.3主要发表性文章1宫平,王伟,周晓明.匹莫苯的合成研究.沈阳药科大学学报,1998,152125-1272宫平,王钝,李雯.头孢泊肟酯侧链的合成1氯乙基异丙基碳酸酯的制备.沈阳药科大学学报,1998,153206-2073宫平,王钝,邹鹏,王燕鹏.头孢他美特戊酰氧甲酯的合成研究.中国药化杂志,1998,82139-1404宫平,宫凤仙,王钝.22氨基4噻唑Z2羟亚基乙酸乙酯的合成.沈阳药科大学学报,1998,154283-2845赵临襄,宫平,姚庆祥.7βN2芳基三嗪酰基苯乙酰胺基3亚甲基杂环头孢烯酸衍生物的合成及其抗菌活性.中国药物化学杂志,1999,911-66王钝,宫平,丁亚平.6硫辛酸的新合成方法.中国药物化学杂志,1999,94304-305.7宫平,赵燕芳,余德胜.6,7二氢5H环戊烷并b吡啶的合成.沈阳药科大学学报,2001,182102-1038张勇,李欣,宫平,汪玉梅.92膦酰甲氧乙基腺嘌呤及其口服前药阿地福韦双特戊酰氧甲酯的合成.沈阳药科大学学报,2001,18295-979宫平,赵燕芳,刘兴君,王钝.磷酸二酯酶抑制剂吡唑并4,3d嘧啶7酮类衍生物的研究.中国药物化学杂志,2002,12273-7710王钝,梁益衡,宫平,赵燕芳.抗糖尿病药物那格列奈的合成.中国药物化学杂志,2002,12294-96511宫平,王立新,周华明,宋艳玲.柠檬酸西地那非的合成.沈阳药科大学学报,2002,122173-17512PingGONG,YanFangZHAO,DunWANG.SynrhesisandvasodilatoryactivitiesofnewPyrazolo3,4-dpyrimidin4onederivatives.ChineseChemicalLetter,2002,137613-61613宫平,王立新,吴秀静,洪伟.2R羟甲基5S(5氟胞嘧啶1)1,3氧硫杂环戊烷的合成.中国药物化学杂志,2002,12134-3614宫平,赵燕芳,冯润良,张占涛.盐酸头孢吡肟的合成.中国药物化学杂志,2002,126350-351,36215DunWANG,DeShengYu,FangQin,PingGONG.Synthesisandinvitroantiviralactivitiesofsomenew2arylthiomethyl4dimethylaminomethylsubstitutedderivativesof6bromo3ethoxycarbonyl5hydroxyindoles.ChineseChemicalLetter,2003,1316DunWANG,YanFangZHAO,DeShengYU,PingGONG.Synthesisandbronchodilatoryactivitiesofnewpyrazolo4,3dpyrimidin7ones.ChineseChemicalLetter,2003,13课题组主要参加人员情况姓名性别年龄专业技术职务从事专业工作单位课题分工宫平男40教授药物化学沈阳药科大学课题负责人张杰男43高级工程师药物制剂沈阳管城制药有限责任公司原料药、制剂中试放大王钝女31讲师药物化学沈阳药科大学结构确证张占涛男26博士生药物化学沈阳药科大学原料药中试放大赵燕芳女30博士生药物化学沈阳药科大学合成工艺研究张勇男27硕士生药物化学沈阳药科大学合成工艺研究罗阳男25硕士生药物制剂沈阳药科大学制剂工艺研究翟鑫女26博士生药物化学沈阳药科大学稳定性研究李娟女27博士生药物分析沈阳药科大学质量标准研究6二、项目基本情况1、项目的总体目标本课题组设立的总体目标如下1按照药品注册管理办法及国家有关规定,完成美罗培南的临床前研究工作2总结所有研究资料,递交国家食品药品监督管理局,申请生产3获得美罗培南原料药、制剂的新药证书及生产批件。2、项目主要攻关点本课题组自2002年起,致力于新型碳青霉烯类抗生素美罗培南的研究与开发。在详细查阅了国内外文献的基础上,对美罗培南现有的合成方法进行剖析。经不断的摸索,克服了现有文献中高成本、合成工艺难度大的缺点,以低成本、高收率为目的,自行设计了一条适合工业生产的全新的合成路线。目前合成路线已确定,课题组按照药品注册管理办法对申报国家级新药的要求,对美罗培南进行研究开发,主要攻关点为1优化美罗培南原料药制备工艺,进行工艺条件考察并开展制备工艺的中试放大研究,完成原料药制备工艺向大规模生产的过渡。2进行美罗培南制剂研究工作,包括处方筛选、辅料的选择、辅料与主药的相互作用考察、处方工艺优化及中试放大,完成制剂实验室制备工艺向大规模生产的过渡。3美罗培南结构确证工作,对自制品进行元素分析、热重分析、红外光谱、紫外光谱、核磁共振谱、质谱、粉末X射线衍射谱等各光谱分析,确证其结构及结晶状态。4原料药、制剂的质量研究工作,对自制品进行理化性质测定、纯度检查、溶出度、鉴别、含量测定等,并制定原料药及制剂的质量标准草案。5原料药、制剂的稳定性研究工作,进行影响因素实验、加速实验、室温留样实验等研究,为药品投产后包装材料的选择、生产工艺参数的控制提供试验依据。6按照药品注册管理办法有关规定,总结整理材料,申请生产,获得7美罗培南原料药、片剂的新药证书和生产批件。3、项目主要技术难点和创新点美罗培南的结构如下SCOOHCH3HHOHCH3ONNHCOONMe2碳青霉烯母核可以在国内外市场直接购买得到,剖析美罗培南的结构,则该化合物的合成关键是碳青霉烯母核和取代吡咯烷环侧链的连接以及在侧链的吡咯烷环上引入二甲胺基取代基。由此可以看出,该化合物的制备工艺研究存在很大难度。在原料药的制备过程中有以下几项技术难点1取代吡咯烷环侧链的合成。对于侧链的合成以及脱保护基方法我们进行了尝试性摸索。我们发现,碳酸二叔丁酯是氨基的专属性保护基,但下一步甲烷磺酰氯的引入会使得保护基部分脱落,致使反应收率大大降低氯甲酸烯丙酯活性较好,但该保护基离去时需要在四(三苯膦)钯作用下,四(三苯膦)钯极不稳定,需现用现制,不利于大规模生产氨基、羧基分别保护还会使合成路线过长,导致反应收率降低个别反应使用有毒的硫化氢气体以及易发生爆炸的偶氮二羧酸二乙酯做催化剂,操作困难,不利于安全生产。因此,选择安全性高、反应性好的取代基尤为重要。2原料药的精制方法及其纯度的提高。在该原料药制备工艺中,由于催化氢化过程中缓冲盐的引入使得最终产品为油状物,其固化结晶困难,不易纯化。目前采取的方法主要是用反相HP20P的色谱柱进行分离纯化。但此方法会直接导致收率的大幅度下降。3原料药晶体的合成研究。目前,最早的化合物专利EP126578A中报道的美罗培南为非结晶形式,其它文献报道已合成的最终产物也多为无定形粉末。文献中对原料稳定性的研究中发现,这种非结晶形式不稳定、易分解,难以进行纯化,而且在长时间放置后会降低其抗菌活性。将原料药美罗培南制成晶体对其保存、纯化及其理化性质的加强有重要意义。84整体反应收率低。综合现有文献资料所述,侧链合成收率约为66.5,但在最终产物为无定形粉末的前提下,反应的总体收率却只有19.8,若进一步精制成为晶体,则收率还会大幅度下降。针对以上所述的技术难点,在原料药的制备过程中,课题组采用了与国外文献不同的合成路线,对其工艺进行了大幅度的改进制得目标化合物。以反式4羟基L脯胺酸和碳青霉烯母核为原料,经酰化反应、磺酰化反应、硫代乙酰化反应、水解反应、缩合反应、催化氢化反应共六步反应制备得到产品。该制备工艺创新点主要有1原料合成工艺的设计。该工艺原料价廉易得,可显著降低生产成本合成路线短,独特的工艺路线大大减少了反应步骤,仅六步反应便可制得最终产物,减少了操作难度整个反应过程中反应条件温和,具有较好的工业化可行性。2取代吡咯烷环侧链制备工艺的优化,反应中保护基的选择。对硝基氯甲酸苄酯PNZ活性好,容易离去,国内货源充足。我们在保护基的选择上进行了深入的探索,最终确定采用对硝基氯甲酸苄酯PNZ来保护氨基。3碳青霉烯母核与取代吡咯烷环侧链缩合反应工艺条件的优化。文献中该反应的反应条件为零下2025C,氮气保护条件下反应45小时,在工艺点摸索过程中将该反应条件改为室温,氮气保护条件下反应2小时。在质量检测过程中发现在新的反应条件下产物没有发生消旋化,则该反应条件可用。该制备工艺的优化不仅能降低操作难度,还可以节约能源,从而降低成本,创造更大的经济效益。4优化纯化方法,制备美罗培南晶体。现有文献对产品的后处理方法简单,所得到的美罗培南无定性粉末不稳定、易分解,难以进行纯化,而且在长时间放置后会降低其抗菌活性。针对这一缺点,我们采取了柱层析与冷冻干燥相结合的方法,并对最终原料进行重结晶,从而制得了美罗培南晶体。美罗培南制成晶体后易于保存和纯化,且性质更加稳定。4、项目完成对本行业、本地区促进作用β内酰胺抗生素一直是各国医药研究和开发的重点之一。但由于该类药品对酸及β内酰胺酶等不稳定的自身特点以及耐药菌株的形成发展,导致现有的抗生素已不能满足治疗上的需要。因此,如何阻止耐药菌的蔓延和研制新兴抗菌9药物已是迫在眉睫,研究开发新的高效抗耐药菌的药物已成为当前主要的研究方向。美罗培南具有优良的抗菌谱,对β内酰胺酶及DPHⅠ稳定,临床疗效较为理想,作为新型抗感染药物,它提高了全民用药水平,已成为化疗药物中不可忽视的一支新生力量,具有广阔的开发前景。但在我国,美罗培南的生产仅处于起步阶段,主要依靠进口,240元/支的市场价格让人们望而却步。为此,在国内自行研制开发美罗培南原料药及其制剂势在必行。课题组自行设计的美罗培南合成工艺原料立足国内,价廉易得,若成功开发上市,则产品价格可大幅度下降,预计仅为现有价格的四分之一,适中的价格将吸引大批的用药人群,从而得到全国范围内的广泛应用,在为生产企业创造巨额利润的同时,将推动本行业、本地区的经济发展同时,美罗培南作为抗感染治疗的一线药物,高效抑制多数菌群,可提升广大感染病患者的生活质量,兼具显著的社会效益。5、相关领域国内外技术、产业现状和发展趋势碳青霉烯类抗生素是20世纪70年代发展起来的新型结构的β内酰胺类化合物。这类抗生素不仅抗菌谱广,对革兰氏阳性菌和阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有很强的抗菌活性,且对β内酰胺酶稳定,其独特的作用机制和临床应用价值,致使这类药物日益受到人们关注。自1976年发现第一个碳青霉烯类抗生素硫霉素以来,新品种不断涌现,在临床上受到很高的评价。已经上市的有亚胺培南/西司他丁、帕尼培南/倍他米隆及美罗培南。美罗培南是继亚胺培南/西司他丁联合给药后的又一个新型碳青霉烯类抗生素,是由日本住友制药公司和英国ICI制药公司开发的,现已在意大利、瑞典、英国、德国、日本及美国上市。美罗培南在碳青霉烯环的1ß位导入了甲基,获得了对人体肾脱氢肽酶的稳定性,由此开创了单方碳青霉烯类制剂的新纪元在硫霉素的2位侧链导人了二甲基氨基甲酰吡咯烷基,不仅降低了该侧链的pH值,而且还进一步改变了空间结构和理化特性,增强了其抗革兰阴性杆菌,特别是抗绿脓杆菌的抗菌能力。它既具有亚胺培南的优势,同时又克服了亚胺培南的缺点,是一个安全性及抗菌活性更强的碳青霉烯类制剂。国外对它的作用机制、药效学、药理毒理学及临床研究较为详尽。
编号:201401032138316461    大小:148.00KB    格式:DOC    上传时间:2014-01-03
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追风少年上传于2014-01-03

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