蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性临床指标的相关性研究

硕士专业学位论文 论文题目 蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性 临床指标的相关性研究 研究生姓名 管丽君 指导教师姓名 严文华 专 业 名 称 儿科学 研 究 方 向 小儿心血管 论文提交日期 2013 年 4 月 蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性临床指标的相关性研究 中文摘要 I 蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性临床指标的相关性研究 中文摘要 目的： 在蒽环类药物（ Anthracyline, ANT）化疗前后，同时检测外周血肌酸激酶同工酶（ Creatine Kinase-MB, CK-MB），心肌钙蛋白 I（ Cardiac Troponin I, cTNI） 、 B型利钠肽 （ Brain natriuretic peptide, BNP）及 心电图 （ Electrocardiography, ECG） 、心脏超声（ Ultrasonic Cardiogram, UCG）的检查，观察其变化 ， 探讨分析和评价 ANT心脏毒性的临床敏感指标。 方法： 选取 80 例在苏州大学附属儿童医院血液科住院治疗的急性白血病患儿，根据蒽环类药物累积剂量 (Accumulatived dose of anthracycline, ANTH)大小分为二组， 100mg/ m2 组 21 例， 100mg/ m2 组 59 例。进行临床评价 ANT 相关疗程前后的心脏各指标变化，采用 SPSS16.0 对各项监测指标进行相关性分析。 结果： 1.ANTH 与 cTNI 升 高的关 系 （ 1）检测 cTNI 的对象 80 例，根据 ANTH 分为二组， 100mg/ m2 组 21 例，100mg/ m2 组 59 例。所有患儿化疗前血清 cTNI 值均 0.04ug/L。 （ 2）对不同 ANTH 引起 cTNI 值 升高 （ 0.04ug/L） 例数进行统计：其中 100mg/ m2 组 1 例， 100mg/ m2 组 15 例。 （ 2）不同 ANTH 下， cTNI 的升高无统计学差异（ P=0.056 0.05）。 2.ANTH 与 CK-MB 升高的关系 （ 1）检测 CK-MB 的对象 77 例，根据 ANTH 分为二组，其中 100mg/ m2 组 18例， 100mg/ m2 组 59 例。 （ 2）对不同 ANTH 引起 CK-MB 值 升高 （ 26U/L） 例数进行统计：其中 100mg/ m2 组 1 例， 100mg/ m2 组 7 例。 （ 3）不同 ANTH 下 CK-MB 的升高无统计学差异（ P=0.67 0.05）。 3.ANTH 与 BNP 升高 的关 系 中文摘要 蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性临床指标的相关性研究 II （ 1）检测 BNP 的对象 75 例，根据 ANTH 分为二组，其中 100mg/ m2 组 18 例， 100mg/ m2 组 57 例。 （ 2）计算不同 ANTH 化疗前后 BNP 值变化 ： 100mg/ m2 组，疗程前后 BNP 值分别为（ 27.37.52）、（ 42.316.98） ； 100mg/ m2 组，疗程前后 BNP 值分别为（ 29.78.06）、（ 46.315.38） ；（ 单位 ： pg/ml） （ 3）不同 ANTH 化疗前后 BNP 水平变化均有统计学差异 （ 100mg/ m2 组 P=0.0016 0.05； 100mg/ m2 组 P=0.001 0.05） 。 4.ANTH 疗程前后与左室射血分数（ Left ventricular ejection fraction, LVEF）、左室短轴缩短率 (Left ventricular shortening fraction, LVFS),左室舒张末期内径 (Left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD), 左室收缩末期内径 (Left Ventricular End Systolic Diameter,LVESD)的关系。 （ 1）化疗前后 进行 UCG 检查 57 例，根据 ANTH 分为二组，其中 100mg/ m2 组11 例， 100mg/ m2 组 46 例。 （ 2）计算不同 ANTH 化疗前后 LVEF、 LVFS、 LVEDD、 LVESD 值变化。（以 XS表示） （ 3）不同 ANTH 化疗前后 LVFS、 LVEDD、 LVESD 水平变化无统计学差异。（ P 0.05）， LVEF 在 ANTH 100mg/ m2 组中，疗程前后 无统计学差异（ P 0.05） ,在100mg/ m2 组 中，（ P=0.039 0.05），有统计学差异。 5.BNP 水平变化与 LVEF、 LVFS 变化的相关性分析 。 （ 1）化疗前后 UCG 检查 57 例，根据 ANTH 分为二组，其中 100mg/ m2 组 11 例， 100mg/ m2 组 46 例。同时检测 BNP 疗程前后变化。 （ 2）不同 ANTH 化疗后 ， 将 BNP 化疗前后 变化 与 化疗前后 UCG 记录的 LVEF、LVFS 做相关性分析。采用 SPSS16.0，进行直线相关分析统计。 （ 3）不同 ANTH 组，疗程前后 BNP 水平变化与 LVEF、 LVFS 变化无统计学意义（各组 P 0.05）。 结论： 1.CK-MB， cTNI 在 ANT 治疗期间 个别例数 有升高， 说明该指标具有一定的临床监测价值 。 蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性临床指标的相关性研究 中文摘要 III 2.BNP 在不同 ANTH 疗程中，均有升高， 说明 BNP 可作为 ANT 化疗过程中心脏毒性的观察指标。 3.EF 改变与 ANTH 存在相关性，提示 EF 改变可作为部分 ANTH 较高患者的早期监测 预警 指标。 关键词： 蒽环类药物；心脏毒性；白血病；脑利钠肽 作 者： 管丽君 指导教师： 严文华 英文摘要 蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性临床指标的相关性研究 IV Research on Cardiotoxicity Clinical Index of Anthracyline Abstract Objective To detect the creatine kinase-MB (CK-MB) , cardiac troponin I (cTNI), brain natriuretic peptide (BNP) in peripheral blood, and electrocardiography(ECG), ultrasonic cardiogram (UCG) changes before and after ANT chemotherapy, then discuss and evaluate the sensitive cardiotoxicity clinical index of ANT. Method 80 acute leukemia patients who were hospitalized in Soochow University Affiliated Childrens Hospital were recruited for this study. They were divided into two group according accumulated dose of anthracycline (ANTH): 21patients in Group 100mg/m2,59 patients in Group 100mg/m2. Index changes before and after ANT chemotherapy were evaluated, SPSS16.0 was used for correlation analysis. Results 1. Relationship between ANTH and cTNI elevation (1) 80 cTNI results were detected, 21 patients in Group 100mg/m2, 59 patients in Group 100mg/m2. Serum cTNI were all 0.04ug/L before chenmotherapy. (2) Statistic on cTNI elevation cases of different ANTH: 1 case in Group 100mg/m2, 15 cases in Group 100mg/m2. (3) There were no differences of cTNI elevation between different ANTH（ P=0.056, P 0.05） . 2. Relationship between ANTH and CK-MB elevation (1) 77 cTNI results were detected, 18 patients in Group 100mg/m2,59 patients in Group 100mg/m2. (2) Statistic on CK-MB elevation cases of different ANTH: 1 case in Group 100mg/m2, 7 cases in Group 100mg/m2. (3) There were no differences of CK-MB elevation between different ANTH（ P=0.67, P 0.05） . 蒽环类抗肿瘤药物的心 脏毒性临床指标的相关性研究 英文摘要 V 3. Relationship between ANTH and BNP elevation (1) 75 BNP results were detected, 18 patients in Group 100mg/m2, 57 patients in Group 100mg/m2. (2) BNP changes were detected before and after chemotherapy. In Group 100mg/m2, BNP were (27.37.52), (42.316.98) respectively； while in Group 100mg/m2, they were (29.78.06), (46.315.38) pg/mL. (3) There were significant differences of CK-MB elevation between different ANTH.（ Group 100mg/m2: P=0.0016 0.05 ， Group 100mg/m2: P=0.001 0.05). 4. Relationship of LVEF（ Left ventricular ejection fraction） ,LVFS(Left ventricular shortening fraction),LVEDD(Left ventricular end-diastolic dimension) ,LVESD (Left Ventricular End Systolic Diameter) before and after chenmotherapy (1) 57 UCGs were examed before and after chemotherapy, 11 patients in Group 100mg/m2, 46 patients in Group 100mg/m2. (2) Changes of LVEF、 LVFS、 LVEDD、 LVESD before and after chemotherapy were calculated. (3) There were no differences of LVFS、 LVEDD、 LVESD (P 0.05). In Group 100mg/m2, LVEF showed no statistical differences before and after chemotherapy, while there were differences in Group 100mg/m2(P=0.039, P 0.05). 5. Correlation analysis of BNP changes and LVEF、 LVFS. (1) 57 UCGs were examed before and after chemotherapy, 11 patients in Group 100mg/m2, 46 patients in Group 100mg/m2. Changes of BNP before and after chemotherapy were detected. (2) SPSS 16.0 were used to study for relationship of BNP changes and LVEF、 LVFS in each group. (3) There were no differences of BNP changes and LVFS in each group (P 0.05). Conclusion 1、 CK-MB， cTNI elevate in several cases during the treatment of ANT， indicating their clinical monitoring value. 2、 BNP rises in all ANTH treatment courses， which means it could act as an indicator of cardiotoxicity in the treatment with ANT. 英文摘要 蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性临床指标的相关性研究 VI 3、 The fact that the change of EF correlates with ANTH hints that it could act as an early stage indicator of ANTH. Keywods: Anthracylines； Cardiotoxicity； Leukemia； BNP； Written by: Guan Lijun Supervised by: Yan Wenhua 目 录 前 言 . 1 资料与 方法 . 3 结果与分析 . 6 讨 论 . 10 结 论 . 14 参考文献 . 15 综 述 . 19 英文缩略词表 . 27 致 谢 . 28 蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性临床指标的相关性研究 前 言 1 前 言 蒽环类药物（ Anthracyline, ANT）主要通过插入 脱氧核糖核酸（ Deoxyribonucleic acid, DNA）双链，抑制拓扑异构酶 II 和细胞凋亡作用杀死肿瘤细胞 1，是一类目前治疗血液肿瘤和实体肿瘤的一线药物，主要包括（阿霉素，柔红霉素等，尤其在儿童血液肿瘤 治疗 方面，疗效肯定，目前儿童急性淋巴细胞性白血病（ Acute lymphocytic leukemia, ALL） 进行化疗后患者 的长期 复 发 率低 并生存率已近 80%2-4， 但由于 ANT其有骨髓抑制 、 心脏毒性等副作用 。 尤其是心脏毒性作用，不仅限制了 ANT 在临床上的广泛应用，还影响了患者长期生存质量。 GreenDM 等 5报道指出：在接受 ANT药物治疗的儿童患者中，约 50%以上的患儿其心脏相关死亡事件的风险是正常人的 8倍。临床观察和研究显示 : ANT 对心肌毒性往往呈进 行 性和不可逆性。目前，根据心脏毒性的发生时间，可分为急性、慢 性和迟发性心肌毒性三类 6-7。关于 ANT 诱导心脏毒性的确切机制尚不明确。目前，研究较多的有 氧自由基 （ Oxy