急性白血病患儿MTHFR基因多态性的相关研究急性白血病患儿MTHFR基因多态性的相关研究

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遵义医学院硕士研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。学位论文中除了特别加以标注和致谢的地方外,不包含其他人或其它机构已经发表或撰写过的研究成果。其他同志对本研究的启发和所做的贡献均已在学位论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名关节询询签字日期≯哆年厂月加EL遵义医学院学位论文版权使用授权书本人完全了解遵义医学院有关保留、使用学位论文的规定,即遵义医学院有权保留并向有关部门或机构送交学位论文的复印件和磁盘,允许论文被查阅和借阅。本人授权遵义医学院可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以公布学位论文的全部或部分内容,可以采用影印、缩印或其它复制手段保存学位论文,即遵义医学院具有学位论文的数字化制品复制权,信息网络传播权和汇编权。保密的学位论文在解密后适用本授权书。学位论文作者签名欤户扬翻签字日期伽哆年F月7/OEL导师签名;‘麟签字日期刃膨年5月矽ET遵义医学院硕士学位论文英文缩略表英文缩略词表缩略词英文全称AGVHDACUTEGRAFTVERSUSHOSTDISEASEALACUTELEUKEMIAALLACUTELYMPHOBLASTICLEUKEMIAALLOHSCTALLOGEELCHE麟响POIETICSTEMCEUTRANSDLANTAUONAN几ACUTEMYELOIDLEUKAEMIAASPCRALLELESPECIFICPCRASOALLELESPECIFICOLIGONUCLEOTIDCGVHDCHRONICGRAFTVERSUSHOSTDISEASEC/CONFIDENCEINTERVALSCLLCHRONICLYMPHOBLASTICLEUKEMIACMLCHRONICMYELOGENOUSLEUKAEMIACSNPSCO攀NG栽G..IONSINGLENUCLEOTIDEPOWMOMMSMDFSDISEASE.FREESURVIVALDGGEDENATUREDGRADIENTGELELECTROPHORESISEFSEVENT.FREESURVIVALGVHDGRAFTVERSUSHOSTDISEASEHDMTXHIGHDOSEMETHOTREXATEHR.HIGHRISKHSCTHEMATOPOIETICSTEMCELLTRANSPLANTATIONMRMEDIUMRISKMTHFRMETHYRLENETETRAHYDROFOLATEREDUCTASEM盯XMETHOTREXATENCI.CTC瑚IJIOMLCANC盯‘N妇TU。TECOMINONTOXICITYD足ODDSRATIOORFOPENREADINGFRAMEOSOVERALLSURVIVALPCRPOLYMERASECHAINREACTION/F㈣W|J|RIIIII螋ILLLLIILLLLY234。08312。中文全称急性移植物抗宿主病急性白血病急性淋巴细胞白血病异基因造血干细胞移植急性髓细胞白血病等位基因特异性PCR等位基因特异性寡核苷酸探针杂交慢性移植物抗宿主病可信区间慢性淋巴细胞白血病慢性粒细胞白血病基因编码区单核苷酸多态性无病生存变性梯度凝胶电泳无事件生存率移植物抗宿主病大剂量甲氨蝶呤高危造血干细胞移植中危亚甲基四氢叶酸还原酶甲氨蝶呤国立癌症研究所常规毒性判定标准比值比开放阅读框总生存聚合酶链式反应III遵义医学院硕士学位论文英文缩略词表RFLPRTSAMSNPSRSSCPSTRIVRESTRICTIONFRAGMENTLENGTHPOLYMORPHISMREVERSETRANSCRIPTASESADENOSYLLMETHIONINESINGLENUCLEOTIDEPOLYMORPHISMSTANDARDRISKTINGLESTRANDCONFORMATIONPOLYMORPHISMSHORTTANDEMREPEATS限制性片段长度多态性逆转录S.腺苷甲硫氨酸单核苷酸多态性标危单链构象多态性短串联重复序列遵义医学院硕士学位论文目录目录1.论文急性白血病患儿亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性的相关研究...........................................................I英文缩略词表.............III中文摘要..........1英文摘要...................3前言.........。.6刚看一材料和方法.。.。.。.。......8结果√........20讨论................42结论..........47参考文献.........482.综述亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与白血病的相关性研究进展...................533.致谢..................704.作者简介.....................7LV遵义医学院硕士学位论文中文摘要急性白血病患儿亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性的相关研究中文摘要目的通过检测急性白血病ACUTELEUKEMIA,AL儿童和对照组儿童中亚甲基四氢叶酸还原酶METHYLENETETRAHYRDROFOLATEREDUCTASE,MTHFR基因多态性,了解其等位基因频率和基因型分布特点,探讨基因多态性与AL、急性淋巴性白血病ACUTELYMPHOBLASTICLEUKEMIA,ALL和急性髓细胞白血病ACUTEMYELOIDLEUKAEMIA,触儿易感性的关系;回顾性分析ALL患者使用大剂量甲氨蝶呤HIGHDOSEMETHOTREXATE,HD.MX化疗期间的临床资料,探讨MTHFR基因多态性对ALL儿童使用HDMTX化疗后毒副反应的影响。方法从109例AL87例ALL和22例AML儿童的骨髓及120例正常儿童的外周血中提取总RNA,逆转录聚合酶链式反应REVERSETRANSCRIPTASEPOLYMERASECHAINREACTION,RTPCR制备EDNA,采用变性梯度凝胶电泳DENATUREDGRADIENTGELELECTROPHORETIS,DGOE结合DNA测序技术,对全部标本进行MTHFR基因编码区单核苷酸多态性CODINGREGIONSINGLENUCLEOTIDEPOLYMORPHISM,CSNPS筛查与鉴定。用X2检验或FISHER’S精确概率法比较各组间MTHFR各基因型及等位基因频率分布的差异,采用非条件LOGISTIC回归模型计算比值比ODDSRATIO,OR及95%可信区间CONFIDENCEINTERVALS,C/,用经年龄、性别校正的OR和95%7/表示各基因型与AL、ALL和AML发病风险的相关性。按照美国国立癌症研究所常规毒性判定标准NATIONALCANCELINSTITUTE.COMMONTOXICITYCRITERIA,NCICTC对52例化疗组患儿HDMTX化疗后的不良反应进行统一评价,采用上述统计方法分析MTHFR各单核苷酸多态性TINGLENUCLEOTIDEPOLYMORPHISM,SNP对HDMTX化疗后发生毒副反应影响的差异。结果1.全部229例标本中MTHFR677T等位基因总频率为31.9%,在对照组、AL组、ALL组和AML组T等位基因频率分别为30.8%、33%、34.5%和27.3%,等位基因分布频率在AL组、ALL组和AML组分别与对照组之间的分布差异无统计学意义尸0.05O但各基因型的分布差异有统计学意义尸值分别为0.015,0.044和0.038。在AL组和AML组中,677CT杂合突变型相对于野生型677CC其疾病发病风险分别1遵义医学院硕士学位论文中文摘要降低了2倍和3.9倍D足0.492,95%CI0.2670.906,P0.023;OR0.257,95%CI0.0760.868,P0.029,差异有统计学意义。2.MTHFR1298C等位基因总频率为16.8%,在对照组、AL组、ALL组和AML组等位基因频率分别为15.4%、18.3%、19%和15.9%,等位基因分布频率及各基因型在AL组、ALL组和ABFL组分别与对照组之间的分布差异无统计学意义尸0.05,A1298C基因多态性与儿童AL、ALL、ALVLL的易感性无显著相关P0.05。3.MTHFR1793位点A等位基因总频率为7.9%,在对照组、AL组、ALL组和AML组等位基因频率分别为7.1%、8.7%、9.2%和6.8%,等位基因分布频率及各基因型在AL组、ALL组和AML组分别与对照组之间的分布差异无统计学意义胗0.05,G1793A基因多态性对白血病发病的风险不存在显著相关性胗O.05。4.本次研究汉族儿童的MTHFR1793A等位基因频率分布与伊朗人、德国犹太人、非裔美国人、奥地利人及巴西人的差异具有统计学意义氏0.05。1793各基因型与国外的伊朗、德国犹太人、奥地利及巴西人群的差异具有统计学意义氏0.05。5.MTHFR的此3个ESNP位点各基因型在标危STANDARDRISK,SR、中危MEDIUMRISK,MR和高危HIGHRISK,HR各临床分组中分布差异无统计学意义黔0.05。相对于从野生型,1298AC基因型个体发生血小板减少的风险提高了13.72倍锨13.72,95%C,1.183159.364,P0.036。而C677T和G1793A各基因型发生各类化疗毒副反应差异无统计学意义尸0.05。6.C677T、A1298C和G1793A位点各基因型在标危中危SRMR组MTX应用剂量均为2.09/M2和高危胍组MTX应用剂量为5.09/M2两组问分布差异无统计学意义黔0.05。但血小板减少和血红蛋白降低发生的差异具有统计学意义PO.05。这3个SNP位点在SR和HRMTX应用剂量均为2.09/M2中各位点基因型分布及其发生各类HDMTX临床相关毒副反应的差异无统计学意义跏.05。结论1.MTHFR基因C677T位点碱基变异可能是儿童AML遗传易感因素。2.MTHFRA1298C多态性可能与ALL患儿HDMTX化疗后血小板减少的毒副反应相关。3.MTHFRG1793A基因多态性分布具有种族差异性。关键词亚甲基四氢叶酸还原酶;基因多态性;白血病;儿童甲氨蝶呤2遵义医学院硕士学位论文英文摘要IIANALYSISOFSINGLENUCLEOTIDEPOLYMORPHISMOFMETHYLENETETRAHYDROFOLATEREDUCTASEGENEINCHILDRENWITHACUTELEUKEMIAABSTRACTOBJECTIVETODETECTTHEFREQUENCIESOFALLELEANDGENOTYPEPOLYMORPHISMOFMETHYLENETETRAHYDROFOLATEREDUCTASEMTHFRGENINACUTELEUKEMIAALPATIENTSANDCONTROLGROUP,TOINVESTIGATEWHETHERTHEPOLYMORPHISMSINTHEMTHFRGENEMAYHAVEAROLEINALTERINGSUSCEPTIBILITYTOAL,ACUTELYMPHOBLASTICLEUKAEMIAALLANDACUTEMYELOIDLEUKAEMIAAML.RETROSPECTIVEANALYSISOFCLINICALDATAOFCHILDRENRECEIVEDHIGHDOSEMETHOTREXATEHDMTX,TOINVESTIGATETHEASSOCIATIONBETWEENMTHFRGENEPOLYMORPHISMSANDTOXICITIESAFTERHDMTXINFUSIONINCHILDHOODALL.METHODSTHECDNASFROM109CHILDHOODACUTELEUKEMIA87CHILDHOODALLAND22CHILDHOODAMLPATIEMSBONEMARROWANDFROM120CONTROLCHILDREN’SPERIPHERALBLOODWEREPREPAREDBYREVERSETRANSCRIPTASERT一POLYMERASECHAINREACTIONPCR.THEMTHFRWASANALYZEDFORCODINGREGIONSINGLENUCLEOTIDEPOLYMORPHISMSCSNPSBYDENATURINGGRADIEMGELELECTROPHORESISANDSEQUENCINGASSAY.X‘TESTANDFISHEREXACTTESTWEREUSEDTODETERMINEPOSSIBLEDIFFERENCESINTHEGENOTYPEANDALLELEFREQUENCIES.THEODDSRATIOSORANDTHEIR95%CONFIDENCEINTERVALS95%CIWERECALCULATEDBYUNCONDITIONALLOGISTICRE黟ESSMNANALYSISWIMADJUSTMENTFORDIAGNOSISAGEANDGENDERTOQUANTIFYTHEASSOCIATIONOFMTHFRPOLYMORPHISMSANDRISKORAL,ALLANDAML.TOXICITIESOF52CHILDRENRECEIVEDHDMTXCHEMOTHERAPYWEREGRADEDACCORDINGTOTHENATIONALCANCERINSTITUTECOMMONTOXICITYCRITERIANCICTC.TOINVESTIGATETHEASSOCIATIONBETWEENMTHFRSINGLENUCLEOTIDEPOLYMORPHISMSSNPSANDTOXICITIESAFTERLLI曲.DO辩METHOTREXATEHDMTXBYTHESAMESTATISTICALANALYSISASABOVEMENTIONED.3遵义医学院硕士学位论文英文摘要RESULTSI.THE677TALLELEFREQUENCYINTHESTUDYWAS31.9%,ANDWERE30.8%,33%,34.5%AND27.3%AMONGCONTROLS,AL,ALLANDAML,RESPECTIVELY,ANDNOSIGNIFICANTDIFFERENCEWASOBSERVEDBETWEENTHEPATIENTSANDCONTROLS.胗0.05.BUTSTATISTICALLYSIGNIFICANTDIFFERENCESWEREOBSERVEDINMTHFRC677TGENOTYPESAMONGAL,ALL,AMLANDCONTROLSPVALUESWERE0.015,0.044AND0.038,RESPECTIVELY.THEMTHFR677CTGENOTYPEWASASSOCIATEDWITHSTATISTICALLYSIGNIFICANTLYDECREASEDRISKOFALANDAML0贝0.492,95%CI0.2670.906,卢0.023OR0.257,95%CI0.076~0.868,P0.029.2.WHILETHECALLELEFREQUENCYOFMTHFRA1298CINTHESTUDYWAS16.8%,ANDWERE15.4%,18.3%,19.O%AND15.9%AMONGCONTROLS,AL,ALLANDAML,RESPECTIVELY.ALLELEFREQUENCIESANDGENOTYPEDISTRIBUTIONWASNOSIGNIFICANTDIFFERENCEBETWEENEACHGROUP晰MTHECONTROLGROUPPO.05,ANDMTHFR1298GENVARIANTSHAVENOSIGNIFICANTINFLUENCEONSUSCEPTIBIL埘TOEACHDISEASE.3.THE1793AALLELEFREQUENCYINTHESTUDYWAS7.9%,ANDWERE7.1%,8.7%,9.2%AND6.8%AMONGCONTROLS,AL,ALLANDAML,RESPECTIVELY,NOSIGNIFICANTDIFFERENCEWASOBSERVEDINMTHFRGI793AGENOTYPESORAALLELEFREQUENCYBETWEENTHEPATIENTSANDCONTROLS.THEMTHFRPOLYMORPHISMSGI793ADONOTSIGNIFICANTLYCONTRIBUTETOANINHERITEDGENETICSUSCEPTIBILITYTOAL,ALLANDAML.4.THE1793AALLELEFREQUENCYINTHESTUDYSIGNIFICANTLYDIFFERENTFROMTHOSEREPORTEDINIRAN,ASHKENAZIJEWISH,AFRICANAMERICAN,AUSTRIANANDBRAZILIANP0.05.ANDTHEPOLYMORPHISMSINTHESTUDYSIGNIFICANTLYDIFFERENTFROMTHOSEREPORTEDINIRART,ASHKENAZIJEWISH,AUSTRIANANDBRAZILIAN尸.O.05.5.NOSTATISTICALLYSIGNIFICANTDIFFERENCESWEREOBSERVEDINGENOTYPCPOLYMORPHISMOFMTHFRC677T,A1298CANDGI793AAMONGSTANDARDRISKSRGROUP,MEDIUMRISK㈣GROUPANDHIGHRISKHRGROUP.PATIENTSCARRYINGMTHFR1298ACHADAHIGHERRISKOFDEVELOPINGTHROMBOCYTOPENIAWHENCOMPAREDWITHGALTIERSOFTHE1298CCGENOTYPEORI3.72,950/,6/1.183159.364,P0.036.THEREWASRIOSIGNIFICANTINFLUENCEOFMTHFRC677TORG1793AGENOTYPEONTOXICITY.4遵义医学院硕士学位论文英文摘要6.NOSIGNIFICANTDIFFERENCESWEREOBSERVEDINTHETHREESNPSGENOTYPESBETWEENTHESRANDMRGROUPDOSESOFM盯XIS2.09/M2ANDHRGROUPDOSESOFN盯XIS2.09/M2.HOWEVER,THEREWERESIGNIFICANTDIFFERENCESINTHEHEMOGLOBINANDTHROMBOCYTOPENIA.NOSIGNIFICANTRELATIONWASFOUNDGENOTYPEPOLYMORPHISMSOFMTHFRC677T,A1298CANDG1793A.THEREWASNOINFLUENCEOFTHREESNPSGENOTYPESONTOXICITYBETWEENSRGROUPANDMRGROUP,WHICHRECEIVED2.09/MZ.CONCLUSION1.C677TPOLYMORPHISMINMTHFRCOULDMEDIATERISKOFCHILDHOODAML.2.MTHFRA1298CPOLYMOROHISMMAYASSOCIATEWITHTHETOXICITYOFHDM盯XCHEMOTHERAPYINCHILDHOODALL.3.MTHFRG1793AMAYEXISTANETHNICDIFFERENCE.KEYWORDSMETHY7LENETE仃AHYDROFOLATEREDUETASE;SINGLENUCLEOTIDEPOLYMORPHISM;LEUKEMIA;CHILDHOOD;METHOTREXATE5
编号:201403191655180551    类型:共享资源    大小:4.72MB    格式:PDF    上传时间:2014-03-19
  
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本文标题:急性白血病患儿MTHFR基因多态性的相关研究
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