2009肝癌NCCN解读

2009肝癌 NCCN指南解读 普外科微创肝胆外科组 吴海林 前 言 原发性肝癌 （ PLC） 为恶性肿瘤发病率的第五位 ， PLC在我国高发 ， 占全球的 55%；在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌 ， 位居第二 。 PLC中大多数为肝细胞癌 （ HCC） ， 本指南主要针对HCC。 近二十年来肝癌的治疗效果无明显进步 ， 疗效的提高主要得益于诊断水平的提高 ， 特别是影像学技术的发展 ， 使得部分病例能够在早期发现 ， 得以根治 。 但对于大多数中晚期肝癌来说 ， 如何提高疗效对于各个国家来说都是难题 。 因此除了手术 、 放疗 、 介入等常规治疗外 ， 肝癌的治疗手段相对来说比较多 ， 包括射频消融 、 瘤内无水酒精注射 、 聚焦超声热疗等局部治疗手段 ， 这些新的治疗方法使部分病人获益 。 另外 ， 近 5年来肿瘤界最大的进展当属分子靶向治疗 ， 索拉非尼的上市给肝癌的药物治疗带来一线曙光 。 一、检测、诊断与分期 检测与筛查： HCC的检测指标主要包括血清甲胎蛋白 （ AFP） 和肝脏超声 检查 两项 。 对于 35岁的男性 ， 具有 HBV和 （ 或 ） HCV感染 ， 嗜酒的高危人群 ， 一般是每隔 6个月进行 1次检查 。 对 AFP 400 g/L而超声检查未发现肝脏占位者 ， 应注意排除妊娠 、 活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤；如能排除 ， 应作 CT和 （ 或 ） MRI等检查 。 如 AFP升高但未达到诊断水平 ，除了应该排除上述可能引起 AFP增高的情况外 ， 还应密切追踪 AFP的动态变化 ， 将超声检查间隔缩短至 1-2个月 ， 需要时进行 CT和 （ 或 ） MRI检查 。 若高度怀疑肝癌 ， 建议做 DSA肝动脉碘油造影检查 。 诊断 HCC的诊断包括病理学诊断标准和临床诊断标准 。 对于无法手术病人的病理诊断建议超声引导下的肝穿刺活检 ， 可大大提高阳性诊断率 。 肝癌临床诊断标准： AFP400g/L， 能排除妊娠 、 生殖系胚胎源性肿瘤 、 活动性肝病及转移性肝癌 ， CT/MRI检查有肝癌特征的占位性病变者 。 AFP 400g/L能排除妊娠 、 生殖系胚胎源性肿瘤 、 活动性肝病及转移性肝癌 ， 并有两种影像学检查有肝癌特征的占位性病变或有病理确诊的肝外转移病灶 （ 包括肉眼可见的血性腹水或在其中发现癌细胞 ） 。 诊断 分期 分期标准包括 NCCN的 TNM分期；巴塞罗那 （ BCLC） 分期；我国的广州分期；日本的 Okuda分期等 。 由于 BCLC分期考虑了肿瘤 、 肝功能和全身情况 ， 且有较多循证医学依据 。 故本指南采用 BCLC分期标准 。 巴塞罗那分期 分期 PST 肿瘤情况 Okuda分期 肝功能 StageA（早期肝癌） A1 0 单个肿瘤 I 无门脉高压，胆红素正常 A2 0 单个肿瘤 I 门脉高压，胆红素正常 A3 0 单个肿瘤 I-II 门脉高压，胆红素不正常 A4 0 3个小于 3cm I-II Child-PughA-B StageB（中期肝癌） 0 大，多个结节 I-II Child-PughA-B StageC（晚期肝癌） 1-2 血管侵犯或肝外转移 I-II Child-PughA-B StageD（末期肝癌） 3-4 任何情况 Child-Pugh C Stage A和 Stage B：符合所有标准 Stage C：至少符合一项标准； PST： 1-2或血管侵犯或肝外转移 Stage D：至少符合一项标准； PST： 3-4或 Okuda III/Child-Pugh C PST： Performance status test ：行为状态检查 分期 第 6版 TNM分期： Stage I T1 N0 M0 Stage II T2 N0 M0 Stage IIIA T3 N0 M0 Stage IIIB T4 N0 M0 Stage IIIC 任何 T N1 M0 Stage IV 任何 T 任何 N M1 分期 T1：孤立肿瘤 ， 不伴血管侵犯 。 T2： 1)孤立肿瘤 ， 伴血管侵犯； 2)多发性肿瘤 ， 最大直径 5cm。 T3: 1） 多发性肿瘤 ， 最大直径 5cm； 2)肿瘤侵犯门静脉或肝静脉一级分支 。 T4： 1） 肿瘤侵犯除胆囊以外其他临近器官； 2)肿瘤穿透肝脏包膜 。 N0: 无局部淋巴结侵犯 。 N1: 有局部淋巴结侵犯 。 M0: 无远处转移 。 M1: 有远处转移 。 分期 第 6版 TNM分期较第 5版最大变化在于根据预后不同将 T分类作了简化：所有孤立肿瘤 ，无论大小 ， 只要无血管侵犯 ， 均归于 T1；所有孤立肿瘤 ， 无论大小 ， 只要有血管侵犯 ， 则和最大直径 5cm的多发性肿瘤一起归于 T2；最大直径 5cm的多发性肿瘤和肿瘤侵犯门静脉或肝静脉一级分支归于 T3；肿瘤侵犯除胆囊以外其他临近器官和肿瘤穿透肝脏包膜归于T4；取消了侵犯双叶的多发性肿瘤亚类； stage IV定义为只要有远处转移 ， 取消了原有的stageIVA及 stageIVB分级 。 改进后的第 6版 TNM分期能更有效的对预后进行评估 ， 尤其重要的是它适合各地的患者 。 治疗原则 一 、 手术治疗原则： （ 1） 手术切除原则 对临床肝癌或大肝癌 ， 如患者全身情况和肝功能代偿良好 ， 无肝硬化者 ， 规则性肝切除仍为主要术式 。 对合并肝硬化的亚临床肝癌或小肝癌 ， 非规则性肝切除成为主要术式； 对肿瘤包膜完整者 ， 倾向于非规则性肝切除；对肿瘤包膜不完整者 ， 多考虑较为广泛的切除； 从部位来说 ， 左侧肝癌 ， 以力求根治为原则 ， 尽可能选用规则性半肝切除或左三叶切除 。 右侧肝癌 ， 既要照顾根治原则 ， 也要考虑安全性 ， 不强求右半肝切除 ， 一般行非规则性肝肝切除 。 位于肝中叶 ， 特别是左内叶肿瘤主要施行非规则性肝切除 ， 特殊情况下施行左半肝或左三叶切除术 。 治疗原则 （ 2） 肝移植术 目前认为肝移植如用以治疗小肝癌特别是伴有肝硬化者 ， 疗效较好 ， 优于根治性切除术 。 治疗原则 （ 3） 二期切除 病人选择： 右叶或肝门区单个大肝癌 ， 包膜较完整 ， 因伴有肝硬化特别是小结节性肝硬化而不能切除者； 右叶大肝癌伴卫星结节 ， 但仍局限于右肝者； 主瘤在右叶而左叶有 12个小的可切除结节者 。 二期切除指征：肿瘤直径缩小至原先的 50%以上 ， 对 AFP阳性肝癌而言 ， 肿瘤缩小应伴 AFP显著下降 。 白球蛋白比例恢复正常 。 综合治疗后副反应消失 ， 病人体重上升 。 各种影像学检查提示技术上有切除可能 。 治疗原则 二 、 肝动脉化疗栓塞 （ TACE） 原则 对于不能根治切除的肝癌 ， 首选肝动脉化疗栓塞 ；介入术前应取得病理学依据 ， 如难于取得病理诊断 ， 须符合肝癌临床诊断标准 。 适应症 : 不能手术切除的肝癌 对手术切除有困难的肝癌 ， 化疗栓塞可使瘤体缩小 ， 创造二期手术切除机会 肝癌手术不彻底或术后复发者 控制肝肿瘤破裂出血和较大的动静脉短路 禁忌症 : 肝功能 Child C 肿瘤体积超过全肝 70%（ 若肝功能正常 ， 可采用少量分次栓塞 ） 广泛转移者 门静脉主干癌栓完全阻塞应视侧支循环 、 肿瘤大小及食管静脉曲张程度酌定 。 治疗原则 三 、 原发性肝癌的消融治疗 适应证：对直径 5 cm的单发肿瘤或最大直径 3 cm的 3个以内多发结节 ， 无血管 、 胆管侵犯或远处转移 ， 肝功能 Child-Pugh A或 B级的早期肝癌患者 ， 射频或微波消融是外科手术以外的最好选择 。 对单发肿瘤直径 3 cm的小肝癌多可获得根治性消融；酒精消融也可能达到同样的目的 。 无严重肝肾心脑等器官功能障碍 、 凝血功能正常或接近正常的肝癌 ， 不愿意接受手术治疗的小肝癌以及深部或中心型小肝癌 ， 手术切除后复发 、 中晚期癌等各种原因而不能手术切除的肝癌 ， 肝脏转移性肿瘤化疗后 、 患者等待肝移植前控制肿瘤生长以及移植后复发转移等均可采取消融治疗 。 治疗原则 禁忌证： (1)位于肝脏脏面 ， 其中 1/3以上外裸的肿瘤； (2)肝功能 Child-Pugh C级 ， TNM 期或肿瘤呈浸润状； (3)肝脏显著萎缩 ， 肿瘤过大 ， 需消融范围达 1/3肝脏体积者； (4)近期有食管 （ 胃底 ） 静脉曲张破裂出血； (5)弥漫性肝癌 ， 合并门脉主干二级分支或肝静脉癌栓； (6) 主要脏器严重的功能衰竭； (7)活动性感染尤胆系炎症等； (8) 不可纠正的凝血功能障碍及血象严重异常血液病； (9)顽固性大量腹水；意识障碍或恶液质 。 治疗原则 四 、 原发性肝癌的放射治疗 放射治疗是恶性肿瘤治疗的基本手段之一 ， 但在 20世纪 90年代以前 ， 由于放疗效果较差， 且对肝脏损伤较大 ， 因此原发性肝癌患者较少接受放疗 。 20世纪 90年代中期之后 ， 三维适形放疗 （ 3-dimensional conformal radiation therapy, 3DCRT） 和调强适形放疗 （ intensity modulated radiation therapy, IMRT） 等现代放疗技术逐渐成熟 ， 为放疗在肝癌治疗中的应用提供了新的机会 。 国内外学者已经陆续报道了采用 3DCRT和 IMRT技术治疗不能手术切除的原发性肝癌的研究；对于局限于肝内的肝癌患者 ， 放疗结合介入治疗的 3年生存率可达到25%30%。 治疗原则 肝癌的放疗指征： 肿瘤局限 ， 因肝功能不佳不能进行手术切除 ， 或肿瘤位于重要解剖结构 ， 在技术上无法切除 ， 或拒绝手术 。 要求一般情况好 ， 如 KPS70分 。 手术后有残留病灶者 。 需要肝脏局部肿瘤处理 ， 否则会产生一些并发症 ， 如肝门胆管的梗阻 、 门静脉和肝静脉的瘤栓 ， 对肝门胆管的梗阻患者可以先进行引流 ， 缓解黄疸 ， 再进行放疗 。 远处转移灶的治疗 ， 如淋巴结转移 、 肾上腺转移以及骨转移 ， 放疗可减轻患者的症状 ， 改善生活质量 。 治疗原则 五 、 原发性肝癌的生物治疗与分子靶向治疗 国内外已广泛开展 PLC的生物治疗 ， 涉及免疫治疗 （ 细胞因子 、 过继性细胞免疫 、 单克隆抗体 、 肿瘤疫苗 ） 、 基因治疗 、 内分泌治疗 、 干细胞治疗等多个方面 。 近年来 ， 分子靶向药物治疗肝癌已成为新的研究热点 , 受到高度的关注 。 主要包括 : 抗 EGFR药物 ， 如埃罗替尼 （Erlotinib） 和西妥昔单抗 (Cetuximab)； 抗血管生成药物 ， 如贝伐单抗 （ Bevacizumab） 和Brivanib等； 信号传导通路抑制剂 ， 如 mTOR抑制剂依维莫司 （ Everolimus， RAD001)； 多靶点抑制剂 ， 如索拉非尼 （ Sorafenib） 和舒尼替 （ Sunitinib） 等 。 治疗原则 索拉非尼是一种口服的多靶点 、 多激酶抑制剂 ， 既可通过抑制血管内皮生长因子受体(VE GFR )和血小板源性生长因子受体 (PD G FR )阻断肿瘤血管生成 ， 又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖 ， 从而发挥双重抑制 、 多靶点阻断的抗 HCC作用 。 多项随机 、 双盲 、 平行对照的国际多中心 III期临床研究表明 ， 索拉非尼能够延缓HCC的进展 ， 明显延长晚期患者生存期 。 因此 ， 索拉非尼已相继获得欧洲 EMEA、 美国FDA和我国 SFDA的批准 ， 用于治疗不能手术切除和远处转移的 HCC； 2008版 NCCN指南也已经将索拉非尼列为晚期 HCC患者的一线治疗药物 。 治疗原则 六 、 原发性肝癌的中医药治疗 我国 SFDA已经批准并在国家基本药物目录中纳入了一批现代中药制剂用于治疗肝癌 ，但存在的问题是早年的研究规范性较差 、 可重复性不佳和缺乏高级别的循证医学证据 。 目