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文档简介

1,高血压病的临床用药,2,【高血压】 高血压是以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征,是最常见的心血管疾病。【高血压诊断标准】世界卫生组织建议:成人血压超过140/90 mmHg。,第一节 概述,3,原发性高血压,约占90%,病因因虽未明,主要是在各种因素影响下,血压调节功能失调所致。继发性高血压,约占5%10%,其血压的升高是某些疾病的一种表现,如继发于肾动脉狭窄、肾实质病变,嗜铬细胞瘤、妊娠,或因药物所致等。,高血压的分类,4,高血压病是世界各国最常见的心血管疾病据全国卫生部门统计资料显示,我国现有高血压病患者已超过亿人,每年新增万人以上。现有脑卒中患者余万,每年新发病万人,死亡万人,其中的人有高血压病史。冠心病患者约有万,有高血压病史。,流行病学调查,5,15岁以上人群高血压患病率约为14%,比三十年前增加了一倍。心脑血管病发病和死亡呈现年轻化趋势,30岁左右发生心肌梗死和脑卒中的已屡见不鲜。以上的病人在参与调查后才知道自己身患高血压,每个人只有人服用控制高血压药物,每个人中只有不到个人把血压控制在正常范围内。,6,英国皇家医学院一位院士在一份报告中说,目前全世界大约有的高血压病人没有诊断出来,已经被确诊的高血压患者中有半数未接受治疗,而在接受治疗者中,血压真正得到有效控制的也仅占半数。我国更低,高血压的控制率还不足 。,7,流行病学研究已经证明,造成心血管病上升和年轻化趋势的主要原因是经济发展生活改善所导致的不健康生活方式。已经明确心血管病的主要危险因素包括:年龄、性别、高血压、高血脂、吸烟、不平衡膳食、糖尿病、肥胖、缺少运动以及精神压力。1998年,卫生部为提高广大群众对高血压危害的认识,动员全社会都来参与高血压预防和控制工作,普及高血压防治知识,决定将每年的月日定为“全国高血压日”。,8,危害:高血压持续进展,心脏后负荷增加,引起心肌肥厚与心力衰竭,同时引起小动脉内皮损伤,内膜肥厚,管腔变窄,使血压进一步升高,累及脑、心、肾等主要器官,最终可导致冠心病,心功不全,肾功不全和脑卒中。 高血压的治疗:控制体重、低盐饮食、禁烟、限酒、运动锻炼、抗高血压药物治疗。,9,正常血压的形成和影响血压的因素形成血压的条件:循环系统平均充盈压:其大小与血量和血容量有关。心脏射血:心室收缩时所释放的能量,一部分用于推动血液流动,是血液的动能,另一部分形成对血管壁的侧压构成血流的势能。外周阻力:指小动脉和微动脉对血流的阻力。 血压=输出量 x 总外周阻力,高血压形成与调节机制,10,生理条件下影响血压的因素 心脏每搏输出量; 心率; 外周阻力,11,动脉血压的调节 血压的神经调节(1)压力感受性反射:(2)化学感受性反射:主动脉体和颈动脉体存在化学感 受器,对血中氧、二氧化碳、氢离子等浓度敏感。(3)中枢缺血反应:,12,神经调节,血压的短期调节,13,压力感受性反射,动脉血压,颈动脉窦主动脉弓,迷走神经交感神经,心输出量外周阻力血压,14,化学感受性反射,氧分压CO2 H+ ,化学感受器激活,心血管中枢兴奋,血压,血压明显下降时,15,中枢缺血性反应,生理条件下即发挥作用,脑部供血的轻微减少,动脉血压显著升高,原发性高血压发病初期交感活动增强的重要原因之一,维持脑部正常供血,16,体液调节,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)内皮素(endothelin, ET)内皮细胞舒张因子(endothelium derived relaxing factor, EDRF)缓激肽和血管舒张素心钠素(atrial natriuretic polypeptide, ANP),17,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),18,内皮素(endothelin, ET),血管内皮细胞生成作用最强的缩血管物质,19,内皮细胞舒张因子(EDRF),血管内皮细胞合成与分泌EDRF NO,EDRFGCcGMP细胞内游离Ca2+,血管舒张,抑制细胞增生,对抗缩血管物质,20,缓激肽和血管舒张素,缓激肽和血管舒张素已知的最强的舒张血管的物质,21,心钠素(ANP),心房肌合成的一种多肽排钠、利尿、扩张血管、降低心输出量,22,肾脏对血压的调节,肾-血容量控制系统通过对水盐代谢的影响调节血容量来调节血压,血压的长期调节,23,血压140/90mmHg(18.6/12.6kPa),原发性高血压(高血压病):占90,继发性高血压 (症状性高血压):占10,根据舒张压高度和损害的程度高血压病,轻、中、重度,一、二、三期,高血压(hypertension),24,血压水平的定义和分类,分 类 收缩压 舒张压理想血压 120 80正常血压 130 85正常高值 130139 85891级高血压(轻) 140159 9099临界高血压 140149 90942级高血压(中) 160179 1001093级高血压(重) 180 110单纯收缩期高血压 140 90临界收缩期高血压 140149 90,25,高血压病的治疗目标,对高血压患者来说,控制血压并不是唯一目标,更重要的是要降低高血压患者心、脑、肾等脏器的并发症,改善患者的生活质量,延长寿命。,26,1978年世界卫生组织(WHO)专家组提出抗高血压药物的阶梯治疗方案。20世纪90年代抗高血压药物治疗方针已从阶梯治疗方案转为个体化治疗方案(individualized therapy),即根据病人的具体情况,如年龄、性别、种族、血压升高和重要器官损伤的程度及有无其它合并症等,选用药物。,27,一、改善不良生活习惯,控制血压,推迟动粥形成和发展,减少脑、心肾并发症,降低死亡率延长寿命,控制体重低盐饮食限制饮酒适当运动,血压的控制,二、合理应用降压药,28,外周血管阻力BP维持依赖于 心脏功能(心输出量) 血容量 降低外周阻力 降压药 减少心输出量,主要因素,正常血压的维持及降压药主要作用因素,29,(一)抗高血压药分类 1. 利尿药(1)噻嗪类和相关药物:氢氯噻嗪、氯噻酮(2)袢利尿药:呋塞米、依他尼酸(3)潴钾利尿药:螺内酯、氨苯喋啶2. ACEI:卡托普利、依那普利、雷米普利3. 血管紧张素受体阻断药:洛沙坦、缬沙坦4. 钙通道阻滞药:硝苯地平、氨氯地平,抗高血压药的分类,30,5. 交感神经抑制药(1)中枢性降压药:可乐定、-甲基多巴(2)神经节阻滞药:美加明、咪噻芬(3)交感神经末梢抑制药:利血平、胍乙啶(4)受体阻断药:哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪(5)受体阻断药:普萘洛尔、美托洛尔 (6)、受体阻断药:拉贝洛尔、卡维地洛,31,6. 血管扩张药(1)直接舒张血管药:肼屈嗪、硝普钠(2)钾通道开放药:二氮嗪、吡那地尔、米诺地尔(3)其他:乌拉地尔,32,(一)利尿药,氢氯噻嗪,常用基础降压药单独使用单用:治疗轻度高血压。与其它降压药合用:治疗中、重度高血 压。尤其适合伴有心力衰竭的患者,33,(1)初期:排钠利尿,细胞外液和血容量减少而降压(2)长期:血容量已恢复,仍有降压作用。 长期利尿使体内缺钠,小动脉壁细胞内少Na,经Na- Ca 2+交换,使细胞内Ca 2+减少,血管平滑肌舒张 细胞内Ca 2+减少使血管平滑肌对NA等血管活性物质反应性下降,血管张力减弱,血压下降。 诱导动脉壁产生扩血管物质(激肽、前列腺素,血管扩张,血压下降,基本机制:,限制钠盐提高利尿药的降压效果,降压作用温和、持久。,34,氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide),代谢型不良反应:主要为低血钾、高血糖,影响血脂代谢。升高肾素活性,激活RAAS系统,不利于降压。,不良反应:,补钾并和补钾药合用,合用受体阻断剂,35,临床治疗高血压以噻嗪类利尿药为主,但长期应用易致电解质及血脂代谢紊乱,增加尿酸及血浆肾素活性。高效利尿药不作为轻症高血压的一线药,而用于高血压危象及伴有慢性肾功能不良的高血压患者。由于排Na+是利尿药降压的重要原因,因此对于患者一般中度限钠,每天58g。适量补钾,每天13g。一般情况下利尿剂使用时,剂量宜小,不宜大,因其降压效应的曲线较平坦,而其副作用与剂量相关。,利尿剂使用注意事项,36,(二)影响肾素-血管紧张素系统抑制药,37,ACEI是近十年来广泛地应用于临床的一类新型、安全、有效的降压药。 1993年世界卫生组织正式将其列为一线降压药物。,血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI),38,作用特点ACEI类药物扩张血管,降低血压,对肾素水平高者降压效果更好降压强而迅速,短期长期均有效。防止高血压患者血管壁增厚和肥大增生。降低AngII和醛固酮水平,水钠潴留。减轻心脏前后负荷,改善心功能。改善高血压合并糖尿病患者肾功能副作用小,不伴有心率加快。,卡托普利 Captopril,开搏通,39,1.发生率较低,病人耐受良好。 2.常见不良反应。(1)咳嗽。此反应可能与缓激肽、P物质及前列腺素在肺内蓄积有关。(2)过敏、味觉异常等。,不良反应,临床应用 一线药物。各型高血压,肾性高血压,重度高血压合用利尿药。治疗合并糖尿病及胰岛素抵抗、左心室肥厚、充血性心力衰竭、急性心肌梗塞的高血压患者,40,依那普利第二代不含巯基的强效血管紧张素转换酶抑制药,是转换酶抑制剂的前体药,活性代谢产物依那普利拉发挥抑制血管紧张素转化酶作用,比卡托普利强10倍,降压作用慢而持久。,依那普利(enalapril),药理作用与机制,41,口服吸收迅速,生物利用度约60,不受进食影响。 适用于各期高血压病、肾性高血压、肾血管性高血压、恶性高血压及充血性心衰。疗效与卡托普利相似,但降压作用强而持久。,药动学与影响因素,临床应用与评价,42,因不含巯基副作用小于卡托普利,以咳嗽、头痛、头晕较常见,其他尚有低血压、恶心、腹泻、肌肉痉挛、血管神经性水肿等。偶可引起血红蛋白减少和转氨酶升高。,不良反应和防治,43,氯沙坦(losartan)1. 本品为血管紧张素(AT)受体AT1亚型拮抗药。AT受体 AT1亚型主要位于血管和心肌组织。2. AT受体拮抗药通过阻断AT与位于细胞膜上的AT受体结合,松弛血管平滑肌、扩张血管、增加肾盐和水的排泄量、减少血浆容量。3. AT受体拮抗药具备ACEI的阻滞AI转换成A及抑制ACE所介导的降解缓激肽和P物质的作用。,血管紧张素受体阻断药,药理作用与机制,44,1. 进食不影响其生物利用度。2. 可产生ACEI抑制A所致的副作用,其作用和A作用的降低呈非相关依赖性,不引起干咳,引发血管神经性水肿的发生率较低。3. 长期用药的安全性有待进一步观察。,临床应用与评价,45,(三)钙拮抗剂,硝苯地平氯氮地平非洛地平,46,钙通道阻滞药选择性阻滞细胞膜上钙通道,干扰钙内流;也可作用于肌浆网上的钙通道,使钙贮存减少,使心肌或血管平滑肌钙离子浓度降低,兴奋性减弱,导致心肌收缩力降低、血管扩张。按化学结构的不同可分为三类如二氢吡啶类,苯烷胺类,地尔硫卓类。这三类药物基本作用均为抑制钙进入细胞内,仅作用部位有所侧重而不同。,钙通道阻滞药,47,二氢吡啶类选择性作用于血管,是最常用的治疗高血压药物,代表药物为硝苯地平。苯烷胺类,地尔硫卓类对血管选择性差,不引起显著的血压下降,对心脏的窦房结、房室结有抑制作用,并有负性肌力作用,适用于心率增快的高血压病人。,48,钙拮抗剂降压特点,不减少重要器官的血容量扩张冠脉,增加心血流量,降低肾血管阻力,增加肾小球滤过率改善组织血流改善左心室和血管肥厚对缺血心肌有保护作用,49,硝苯地平 nifedipine(心痛定),口服20-3分钟起效。舌下含服,5-15分钟起效。经肾排泄。,50,临床应用,治疗轻、中度高血压。 反射性引起心率、心输出量、肾素活性 (不良反应)。 受体阻断药(心率、心输出量、肾素活性)增强降压效果,并减少不良反应。,合用增强疗效、减少不良反应,51,非洛地平(商品名波依定) 1.是一种对血管有高度选择性、长效而少负性肌力作用 2.且具轻微利尿排钠作用的钙拮抗剂,常用剂量为每日1次510mg。,52,氨氯地平(商品名络活喜)1. 新一代二氢吡啶类药,缓释剂,半衰期为3550小时,物利用度63,有吸收慢、持续作用时间长的特点。2. 对血管组织更具有选择性,几乎无负性肌力和负性频率作用,且不影响心肌传导系统。3. 其血管扩张作用是逐渐产生的,故不易出现急性低血压。,53,(四)肾上腺受体阻断药,受体阻断剂受体阻断剂,54,受体阻断药的种类多,降压机制、临床应用及不良反应相似。其主要差别是对心脏1受体的选择性,内在拟交感活性、生物利用度和体内消除速率等。理想的受体阻断药具有以下特点:长效、心脏选择性、常用剂量即可发挥疗效、具有益的药代动力学特征、有血管扩张作用、不影响脂质代谢。,受体阻断药,55,1. 抗高血压作用: 降压作用强于噻嗪类利尿药。2. 降压作用机制:(1)中枢性作用(2)阻断突触前膜受体(3)抑制肾素释放(4)降低心输出量,药理作用及机制,56,1. 可单独使用作为降血压的首选药。2. 对年轻高血压患者、心输出量及肾素活性偏高者疗效较好。3. 对心肌梗死、高血压伴心绞痛患者疗效尤佳。4. 优点不引起体位性低血压。5. 根据受体阻断药的药效及药代动力学特性及患者的具体情况选用何种受体阻断药,临床应用与评价,57,1. 一般副作用:眩晕、疲倦、嗜睡、胃肠紊乱。2. 心脏抑制作用:严重心动过缓、房室传导阻滞、诱发急性心衰或支气管哮喘、四肢冷厥及雷诺现象。可用异丙肾上腺素或阿托品拮抗。3. 脂质代谢紊乱:长期、大剂量使用时出现。,不良反应和防治,58,1、2受体阻断药:普萘洛尔、纳多洛尔普萘洛尔(propranolol,心得安)1. 对1、2受体无选择性,也无内在拟交感活性。2. 口服吸收好,首过效应强,生物利用度不高。(40-70在肝脏破坏),t1/2为6h。3. 常用剂量10-30mg/d,tid。此药开始的用量要求,每次510毫克,1日3次,以后逐渐增加到每日100毫克。有诱发支气管哮喘等副作用。,药 物,根据其对受体选择性不同分为以下三类,59,纳多洛尔(nadolol)1. 别名萘羟心安,康加多尔。2. 对1、2受体无选择性,也无内在拟交感活性。对受体的阻断作用为普奈洛尔的2-4倍。3. 主要呈现心肌收缩力减弱,心率减慢,心输出量减少,血压降低和血浆肾素活性降低。4. 无肝脏首过效应,生物利用度约30, t1/2为14-24小时,3-4小时后达血药浓度峰值。5. 不良反应及禁忌证与普萘洛尔相似。肾功能减退者慎用。,60,2. 1受体阻断药:阿替洛尔、美托洛尔阿替洛尔(atenolol)1. 对1受体具有较高的选择性阻断作用,无内在活性。阻断受体作用强度为普奈洛尔的0.5-1倍。2. 口服吸收率为46-62,首过效应仅0-10,生物利用度为50-60。t1/2为6-8h。3. 对1受体有选择性阻断,对2受体作用较弱,但对哮喘病人仍需慎用。,61,美托洛尔(metoprolol)1. 无内在活性的1受体阻断药,对血管和支气管平滑肌的收缩作用较普奈洛尔弱。2. 与其他受体阻断药,中断治疗时一般应在7-10d内逐渐撤销,尤其对缺血性心脏病患者,骤然停药可使病情恶化。3. 对肾脏没有保护作用。长期是使用可使肾功能快速的下降 。,62,3. 、受体阻断药:拉贝洛尔、卡维地洛拉贝洛尔(labetalol)1. 拉贝洛尔对1和1受体均有竞争性阻断作用,其中阻断受体的作用较阻断1受体强5至10倍。2. 本药降压作用温和。对心率减慢作用若于普奈洛尔,降压作用出现较快。使肾血流量增加。3. 适用于治疗各型高血压,静脉注射可治疗高血压危象。无严重不良反应。,63,卡维地洛(carvedilol)1. 选择性阻断1和非选择性受体,无内在拟交感活性。2. 血压下降主要是外周血管阻力下降所致,对心输出量及心率影响较小。3. 用于轻、中度高血压,不良反应较少。,64,哌唑嗪(prazosin)1. 近几年被推为第一线降压药物。1受体阻滞剂通过选择性作用于突触1受体,使阻力血管和容量血管都扩张,降低心脏前、后负荷,血压下降。 2. 1受体阻滞剂降压显著。可用于各种病因、不同严重程度高血压的初次治疗。 3. 不良反应可出现头痛、口干、周围性水肿和体重增加,并且首次给药时可出现明显的首剂现象,即体位性低血压。,1受体阻断药,65,作用机制,选择性阻断血管平滑肌突触后膜1受体,舒张小动脉及静脉。对突触前膜2 阻断无作用弱,不影响负反馈性增加递质释放功能。,膀胱、前列腺、尿道均有1受体,减轻高血压伴有前列腺增生患者的排尿困难。,66,适用于各种类型的高血压。不影响心输出量和肾血流量,是一类疗效较好且不良反应较少的抗高血压药。与利尿药和受体阻断剂和用增强降压效果。适于中度高血压及并发肾功障碍者,与利尿药和用效果更好。,临床应用,67,不良反应,“首剂效应”: 首次用药30-60分钟出现,体位性低血压、心悸、晕厥。 (剂量减半、睡前服用),68,中枢降压药,(五)交感神经抑制药,神经节阻断药,交感神经末梢抑制药,69,可乐定莫索尼定-甲基多巴,中枢降压药,70,中枢神经系统,兴奋性神经元受体,NA,抑制性神经元受体,ISO,外周交感神经血管血压心率,71,(1)舒张小动脉,降低外周血管阻力(2)减弱心功能,减少心输出量(3)扩张肾血管,对肾血流量和肾小球滤过率 无影响(3)抑制胃肠蠕动和分泌(4)镇静(激动中枢 2受体),可乐定 (clonidine),药理作用,72,作用机制,激动外周交感神经突触前膜2受体,负反馈抑制NA,血压下降,激动中枢2 受体和咪唑啉受体,外周交感神经活动,73,临床应用,治疗中度高血压 合并溃疡病的高血压 肾性高血压,74,常见嗜睡、口干 久用使肾小球滤过率降低,致水钠潴留而减弱 降压作用 久用突然停药可出现交感神经功能亢进现象, 如血压骤升、心悸、出汗 嗜睡,不良反应,合并利尿药,恢复给药给予受体阻断剂酚妥拉明,75,神经节阻断药,美加明咪噻芬 阻断交感神经节:降压 阻断副交感神经节:副作用 应用于治疗其他药物无效的重度高血压或高血压危相,76,利舍平呱乙啶,三、影响肾上腺素能神经递质药,77,降压作用较弱、缓慢、温和、持久达一定程度后再增加剂量,降压效应不会进一步增强,仅延长作用时间,增加不良反应降压同时减慢心率,阿托品取消但不影响降压作用镇静、安定,与氯丙嗪相似,利舍平reserpine (利血平),药理作用:,78,主要抑制囊泡膜上胺泵对单胺递质的再摄取,致递质耗竭,使交感神经功能减弱,血压下降。,降压机制:,79,长期单用易引起抑郁症、胃溃疡等不良反应,临床应用:,复方制剂(合用利尿剂)治疗轻、中度高血压,不良反应:,80,胍乙啶,无中枢镇静作用快速、强烈、持久降压心率减慢肾血流量减少重度高血压和顽固性高血压,81,肼屈嗪米诺地尔二氮嗪硝普钠,五、血管扩张药,82,药理作用 直接扩张小动脉,血压下降,对舒张压作用强于收缩压。 临床应用 常与受体阻断药、利尿药合用,治疗中、重度高血压。,肼屈嗪 hydralazine,83,较多反射性兴奋交感神经,增加心率、心出输量、心肌耗氧量,提高肾素活性,引起水钠潴留。 减弱降压、诱发心绞痛、心力衰竭体重增加、四肢浮肿及诱发充血性心衰长期大量应用可引起红斑狼疮样综合征及类风湿性关节炎,不良反应,84,二氮嗪: 扩张血管,治疗高血压危象、高血压脑病硝普钠: 作用速效、强效、短效,直接作用于血管平滑肌,扩张小动、静脉,治疗高血压危象比二氮嗪用得多,但需调整滴注速度,避光。,85,第三节 抗高血压药的应用原则,确定血压控制的目标值无靶器官功能障碍者,以120/80 mmHg为最理想的血压水平。,有靶器官功能障碍者,或老年高血压患者以收缩压控制在140 mmHg为宜。,高血压治疗的现代观点,86,个体化选药现代高血压治疗强调应根据各个病人的发病因素、病理生理改变特点及对药物的耐受性制定个体化治疗方案。,联合用药(高血压治疗的一个重要原则) 高血压的病因复杂,近年强调不同作用机制的抗高 血压药物联合用药的重要性和价值。,87,保护靶器官、避免不良反应 高血压治疗往往要长时间用药,如何避免或减少药物长期使用中带来的不良反应,保证疗效是高血压治疗选药首先要考虑的问题。,88,1.增强疗效:单一用药,有效率(DBP90mmHg)仅为40%-60%。两种药物合并应用,有效率升高80%-90%)。如单用非洛地平疗效48%;加服ACEI或阻滞剂疗效83%。 为了增强疗效,联合用药比单纯增大单个药的剂量更合适。因不同类别药产生不同的药理作用,它们降压作用相加(或协同),可减少体内平衡代偿对血压下降的限制。 另长期单用一种药,有效率往往降低,故也需联合用药。,89,2.增加对靶器官的保护 高血压导致靶器官损伤,各种高血压对靶器官的保护作用不完全相同,联合用药可增加此作用。 ACEI+钙拮抗剂逆转心肌肥厚,减少心血管事件、改善肾功能等作用优于单一用药。3.降低不良反应 联合治疗时,各药剂量减少,因此也减少了各药的副作用。例如利尿剂和血管紧张素转化酶抑制剂合用,利尿剂、- 受体阻断剂及血管扩张剂合用等。,90,但同类药物,一般不宜合用小剂量开始固定的复方制剂病人服用方便,依从性好。但药物组份固定,不易个体化调整用药,故临床应用受到一定限制合并用药可以采用各药的按需剂量配比,其优点是易根据临床调整品种和剂量,91,比较合理的配伍:ACE抑制剂

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