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文档简介

噬血细胞综合征:概述英文名:Haemophagocyticsyndrome,HPS1939年,Scott和Robb-Smith首次描述曾用名:巨噬细胞活化综合征(macrophageactivationsyndrome),尤指成人Still病引起的HPS1991年,组织细胞学会,噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(haemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)Lancet1939;2:19498.SwissMedWkly2005;135:299314.SeminOncol1991;18:2933.嗜血细胞性淋巴组织增生症Hemophagocyticlymphohistiocytosis(HLH)定义:是一组毁灭性(devastating)疾病,临床和实验室检查以极度的、失控的炎症反应为特征的综合征。病因家族性:基因突变致细胞毒功能障碍继发性:感染、自免性疾病、恶性肿瘤或代谢性因素等组织学特征:淋巴细胞、巨噬细胞非恶性增生伴噬血细胞增多引起多脏器浸润及全血细胞减少HLH的早期识别极其重要,延误治疗会致患者快速死亡儿童HLH的治疗经验目前比较成熟,但成人方面经验较少HLH:流行病学发生率:少成人:1/800,000/year儿童:1-10/1000,000/year(意大利、瑞典、美国)性别男:女1:7年龄50岁左右Lancet2014;383:150316文献标准:1974.1-2011.9.29,年龄17岁,诊断清楚。Lancet2014;383:1503162197例患者HLHHLH:病因学EBVHIV其它感染肿瘤自免性疾病其它Lancet2014;383:150316ChinaHLH:分型及病因学分型原发性primary(genetic):多见于儿童继发性secondary(reactive):多见于成人触发因素感染性(infectious)非感染性(non-infectioustriggers)Lancet2014;383:15031650.43%12.56%47.66%3.69%HLH:病因学50.43%47.66%12.56%3.69%1974.1-2011.9.29,全球2917例HPS病因构成比(%)infectionneoplasmsautoimmunediseasesidiopathicornotspecifiedLancet2014;383:150316HLH病因学:感染Lancet2014;383:150316HLH病因学:病毒Lancet2014;383:150316HLH病因学:病毒VAHSEBVCMVHPVVZVMedJMalaysiaVal56No4Dec2001HLH病因学:细菌Lancet2014;383:150316HLH病因学:寄生虫Lancet2014;383:150316HLH病因学:真菌Lancet2014;383:150316HLH病因学:肿瘤0%20%40%60%80%100%HaematologicalneoplasmsSolidneoplasmsNotspecifiedneoplasm94%3%3%Lancet2014;383:150316HLH病因学:血液肿瘤Lancet2014;383:150316HLH病因学:自身免疫性疾病Lancet2014;383:150316HLH病因学:系统性自身免疫性疾病Lancet2014;383:150316HLH病因学:其它原因KidneyHaematologicalDrugsSurgeryorbiopsiesVaccinationoracuteinjuriesDiabetesorchronicliverdiseasePregnancyHaemodialysisLancet2014;383:150316HLH:病理生理原发性primary(genetic):多见于儿童为常染色体隐性遗传病,其发病和病情加剧常与感染有关继发性secondary(reactive):多见于成人过度的炎症反应Wherearetheycomefrom(来源)?树突状细胞(DC)与免疫调控T细胞是免疫的介导者,但其功能却受DC的控制。基因突变致细胞毒作用受损T、NK细胞Macrophage过度活化释放大量IFN-炎症因子风暴MODSHLH:病理生理嗜血而又极度疯狂HLH:临床表现awiderangeofsymptoms很有挑战性、没有特异性无成人标准与原发疾病症状重叠所以,需要“Fromeheadtotoe”的临床和实验室检查HLH:临床表现Fever(7day,38.5C)PeripheraladenopathiesHepatomegalySplenomegalySkinrashesMultipleinvolvementofinternalorgansLancet2014;383:150316HLH:实验室检查特征高铁蛋白血症(90%)贫血、血小板减少(80%)DIC(40%)肝功能异常(80%)高脂血症(69%)低钠血症(69%)低纤维蛋白原血症(50%)急性期标志物(CRP)升高(80-90%)EBV高载量=EBV相关性HPSLancet2014;383:150316HLH:组织病理学BonemarrowBiopsyAspiratesReticuloendothelialorgansLymphnodesSpleenLiverHLH:组织病理学检查注意事项生理性红细胞的吞噬和破坏输血感染自免疾病病理性红细胞的吞噬和破坏噬血细胞综合征成人患者骨髓涂片阳性率:84%。但目前尚无统一标准阳性率受病理学读片的影响肝活检约有50%的诊断价值PediatrBloodCancer2008;50:19294HLH:诊断HLH:诊断PediatrBloodCancer2007;48:12431HLH:诊断8条标准中满足5条可能的机制1.发热(7天,T38.5)致热源升高2.脾大淋巴细胞或组织细胞浸润3.至少2系减少,且非骨髓造血功能减低所致多因素:细胞因子抑制,铁蛋白,噬血现象a.血红蛋白2400U/mLT细胞活化PediatrBloodCancer2007;48:12431sCD25和sCD163?sCD25:T细胞活化程度的标志sCD163:巨噬细胞活化程度的标志铁蛋白与sCD25水平正相关EurJHaemutol,1995:54:271-273sCD25:铁蛋白比值升高=淋巴瘤性HLHTsujiT,HiranoT,YamasakiH,TsujiM,TsudaH.AhighsIL-2R/ferritinratioisausefulmarkerforthediagnosisoflymphoma-associatedhemophagocyticsyndrome.AnnHematol.2014;93(5):821-826.0510ratio8.560.66lymphoma-associatedHLHothercausesofHLHHLH:诊断ESR+Fib=HLHCRPESR+Fib=SepsisHowItreathemophagocyticlymphohistiocytosisintheadultpatient.Blood,2015,125:2908-2914HLH:诊断注意事项上述标准针对儿童建立的NK细胞的活性在诊断成人HLH中价值不明高铁蛋白血症的诊断价值?血清铁蛋白10,000ug/L时,敏感性90%,特异性96%但在成人,其诊断价值不明。但具有较高的阴性预测值铁蛋白由活化的巨噬细胞分泌,除了HLH,其他情况亦可激活巨噬细胞,例如溶血性贫血,巨噬细胞调理吞噬红细胞,也可出现高铁蛋白血症。PediatrBloodCancer.2008;50(6):1227-1235.HLH:鉴别诊断是家族性HLH与继发性HLH?2岁前,多提示为家族性8岁后,多考虑为继发性2-8岁之间,要根据临床表现来判断,如果还难肯定,则应按家族性的处理与恶性组织细胞病(恶组)相鉴别二者在骨髓片上很难鉴别,但HLH要比恶组常见得多。但如临床上呈暴发经过、严重肝功能损害、骨髓中组织细胞恶性程度高,特别是肝、脾或其他器官发现异常组织细胞浸润,则优先考虑为恶组;否则应诊断为HLH。HLH:鉴别诊断Differentialdiagnosiswhenferritin10,000:HLH、histiocyticmalignancies、adult-onsetStillsdiseaseAllen,C.E.,X.Yu,etal.“Highlyelevatedferritinlevelsandthediagnosisofhemophagocyticlymphohistiocytosis.“PediatrBloodCancer2008,50(6):1227-35.HLH:临床诊断流程SIRS表现血小板减少潜在触发因素SF500ug/L?solubleCD163?solubleCD25?嗜血细胞形态学证据?补充诊断程序例如:感染?(尤其EBV)必要时穿孔素流式细胞术至少每天再评估一次(clinicallyandbyserumferritin)NONOSWISSMEDWKLY,2005;135:299314HLH:治疗三原则1支持治疗2去除诱发因素(主要是感染)3抑制炎症反应和/或肿瘤细胞生长Lancet2014;383:150316HLH:支持治疗HLH是致命性的:SIRS和MODS生命征的支持过度炎性反应、凝血功能障碍和血小板减少-出血倾向-血液制品(PLT、FFP、FVII)输注粒细胞减少:CSF,但有报道可加重嗜血现象Blood2011;118:404152AmJHematol2004;77:39196.PediatrHematolOncol2007;24:11721.HLH:特异治疗-短期目标抑制过渡的炎症反应糖皮质激素环孢素A杀灭被过渡激活的抗原递呈细胞(巨噬细胞)依托泊苷:对组织细胞性疾病和单核细胞性疾病最有效对原发性疾病的治疗去除诱发因素(triggeringfactors):如结核、病毒、肿瘤HLH:特异治疗-早期目标糖皮质激素:CornerstoneofHLHtreatment甲泼尼龙:尤其合并有自身免疫疾病患者地塞米松:尤其累及中枢神经系统者,较泼尼松对BBB透过率好环孢素A:作用于T细胞和巨噬细胞抑制T细胞的早期活化抑制巨噬细胞对IL-6,IL-1,和TNF-的表达和释放Rheumatology(Oxford)2008;47:168691.PediatrBloodCancer2007;48:12431.HLH:特异治疗-早期目标依托泊苷对儿童EBV相关性HLH有较好的效果利妥昔单抗EBV相关性HLH有较好的效果甲氨蝶呤:儿童,鞘内注射PediatrBloodCancer2007;48:12431.PediatrBloodCancer2009;52:62125.JClinOncol2002;20:599601.HLH:特异治疗-早期目标IVIG主要适用于诱发因素为感染和自免疾病者,存活率5978%,但对淋巴瘤和EBV所致的HLH效果欠佳使用时机:在铁蛋白水平高峰的2天内血浆置换清除炎症介质?个案系列报道存活率80%适用于肿瘤、感染、自免疾病为诱发因素者甚至有个案报道TTP患者在血浆置换过程中出现HLHHLH:特异治疗Thelastresort:造血干细胞移植HLH2004方案早期治疗:依托泊苷150mg/m2,每周2次静滴(12周),然后150mg/m2,每周1次静滴(38周)。地塞米松:12周,10mg/m2;34周,5mg/m2;56周,2.5mg/m2;7周,1.25mg/m2;8周减停。环孢素A:6mg/(kgd)(每日分2次服用),目标浓度200mg/L。鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松:出现进展性的中枢神经系统症状或者脑脊液异常情况要进行4周的鞘内注射。一二三四五六七八依托泊苷(mg/m2)15021502150150150150150150地塞米松(mg/m2)1010552.52.51.25DC环孢素mg/(kgd)66666666周数药物初始治疗药物具体剂量S=0.0061身高+0.0124体重-0.0099。(S:体表面积,m2;H示身高,cm;W:体重,kg)8周之后的维持治疗所有FHL,或者严重、持续、复发的继发HLH患者要接受维持治疗。一旦有合适的供者,异基因骨髓移植越早越好。维持治疗:是早期治疗的延续,使疾病在940周处于非活动期。依托泊苷:150mgm2,每2周1次。地塞米松:每2周应用:10mgm2用3天。环孢素A:目的浓度200mgL。对于FHL来说,

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