免疫防治

第十八章 免疫学防治,免疫学防治,根据适应性免疫应答的原理，采用人工方法应用免疫制剂、免疫调节剂来建立、增强或抑制机体的免疫应答，调节免疫功能，达到预防和治疗疾病的目的称为免疫学防治。,机体获得免疫的方式,天然免疫获得性免疫,自然被动免疫,人工自动免疫,自然免疫,人工免疫,人工被动免疫,自然自动免疫,过继免疫,三种人工免疫方式的比较,区别点,人工主动免疫,人工被动免疫,免疫力出现时间,输入的物质,抗原,免疫力维持时间,主要用途,抗体,慢，经过1-4周诱导期,快，即刻产生,长（数月-数年）,较短（2周-数周）,预防为主,治疗或紧急预防,过继免疫,免疫细胞、细胞因子,立即或较快,不均等,治疗为主,第一节 免疫学预防,概念：是根据适应性免疫应答的原理，采用人工方法将抗原（疫苗、类毒素等）或抗体（免疫血清、丙种球蛋白等）制成各种制剂，接种于人体，使其产生特异性免疫力，达到预防某些疾病的目的。,一、人工主动免疫,概念：给机体接种具有免疫原性的疫苗等抗原物质，使免疫系统因抗原的刺激，产生类似感染时所发生的免疫过程，从而产生特异性免疫力，达到预防疾病的目的。疫苗的概念：1.将细菌制作的人工自动免疫的生物制剂称为菌苗。2.将病毒、立克次体、螺旋体等制成的人工自动免疫的生物制剂称为疫苗。3.国际上将细菌制剂、病毒制剂以及类毒素统称为疫苗。,1.灭活疫苗 ：病原微生物经理化方法灭活制成。常见种类：伤寒、百日咳、霍乱、钩端螺旋体病、流感、狂犬病、乙型脑炎疫苗 2.减毒活疫苗：由减毒或无毒力的活病原微生物制成。 常见种类：卡介苗、麻疹活疫苗、脊髓灰质炎活疫苗。3.类毒素：是用细菌外毒素经0.3-0.4%甲醛液脱毒处理制成。类毒素刺激机体产生抗毒素。常用的类毒素有破伤风类毒素和白喉类毒素。,（一）传统疫苗,活疫苗与死疫苗的比较,（三）新型疫苗,指应用基因工程技术和生物化学合成技术生产的疫苗。主要的种类有：1.亚单位疫苗：2.结合疫苗 3.合成肽疫苗 4.基因工程疫苗,1.亚单位疫苗,概念：是指从致病菌中提取有效免疫原成分，去除与诱导保护性免疫无关的甚至有害的组分而制成的疫苗。常见种类：如乙型肝炎疫苗，即是利用乙型肝炎病毒的表面抗原制成不含有核酸、能诱发机体产生抗体的疫苗。优点：免疫效果好、安全度高和不良反应小,2.结合疫苗,概念：是指采用化学方法将细菌多糖共价结合在蛋白载体上所制备成的多糖-蛋白结合疫苗。用于提高细菌疫苗多糖抗原的免疫原性。常见种类：如b型流感嗜血杆菌结合疫苗、脑膜炎球菌结合疫苗和肺炎球菌结合疫苗等。,3.合成肽疫苗,概念：是一种仅含免疫表位组分的小肽, 即用人工方法按天然蛋白质的氨基酸顺序合成保护性短肽, 与载体连接后加佐剂所制成的疫苗。优点：可对诱导免疫应答的多个表位进行合理组合，而且氨基酸序列一旦合成后即可大量生产。,4.基因工程疫苗,（1）重组抗原疫苗概念：是利用DNA重组技术制备的仅含保护性抗原的纯化疫苗。方法：把编码有效免疫原的基因片断定向插入细菌、酵母菌或哺乳动物细胞基因组中，通过大量繁殖这些细胞，充分表达目的基因产物，再从中提取并纯化所需的抗原后而制得。常见种类：如DNA重组乙型肝炎疫苗，把编码乙型肝炎表面抗原的基因插入酵母菌基因组而制成。另有：口蹄疫疫苗、莱姆病疫苗。优点：安全有效、纯度高、可大量生产,（2）重组载体疫苗,概念：是将编码有效免疫原的目的基因插入载体（减毒的病毒或细菌疫苗株）基因组中，接种后,目的基因可随疫苗株在体内增殖而表达相应抗原。优点：可构建成诱导多种保护作用的，预防多种疾病的多价疫苗。如把乙肝表面抗原、流感病毒血凝素、单纯疱疹病毒基因插入牛痘苗基因组中制成的多价疫苗等。,（3）DNA疫苗（核酸疫苗、基因疫苗）,概念：将编码病原生物有效的蛋白抗原基因插入到质粒DNA中，建成基因重组质粒，再将其导入机体组织细胞，使其表达保护抗原，达到免疫接种效果。将这种既是载体，又是有效蛋白抗原来源的重组质粒，称为核酸疫苗。优点：产生与病原体的自然感染相似的过程，抗体产生持续时间长，免疫效果好。易于构建和制备，稳定性好。,（4）转基因植物口服疫苗,概念：是借助转基因技术将编码病原生物有效蛋白抗原基因导入可食用植物基因组中，使其在植物中稳定表达和积累免疫原，人和动物摄取此类植物即达到免疫接种的目的。将这种供人食用的转基因植物，称为转基因植物口服疫苗。常用的植物：如番茄、黄瓜、马铃薯、烟草、香蕉等。这种转基因植物根、茎、叶和果实出现大量特异性免疫原，经食用即完成一次预防接种。优点：由于转基因植物口服疫苗能保留天然免疫原形式，模拟自然感染方式接种，故能有效地激发体液和粘膜免疫应答。并且安全性好、生产简单、价廉、易于推广等。,（三）计划免疫,概念：是根据传染病的疫情和人群免疫水平的调查，将各类预防制品按照科学的免疫程序，合理有计划地进行预防接种，提高人群的免疫力，达到控制和消除某些传染病的目的而采取的重要措施。免疫程序包括：儿童免疫程序及成人和特殊职业、特殊地区人群的免疫程序。,儿童预防接种常用疫苗,分为三类：1.卫生部统一规定的儿童计划免疫用疫苗 ：包括卡介苗、麻疹疫苗、脊髓灰质炎疫苗及百（日咳）、白（喉）、破（伤风）三联制剂等四种生物制品，控制上述6种传染病的流行。2.卫生部纳入儿童计划免疫管理的疫苗 ：乙肝疫苗。3.各省（自治区、直辖市）纳入儿童计划免疫管理的疫苗 ：乙脑疫苗 、流脑疫苗、甲肝疫苗、风疹疫苗、腮腺炎疫苗等。,（四）疫苗的应用,1.抗感染2.抗肿瘤3.计划生育4.防止免疫病理损伤,二.人工被动免疫,概念：是指给机体输入含有特异性抗体的免疫血清，使机体被动获得特异性免疫力，达到紧急预防或治疗某些疾病的目的。生物制剂： （一）抗毒素 （二）人免疫球蛋白制剂,（一）抗毒素,概念：是将类毒素免疫马，取其血清分离纯化而成，主要用于治疗和紧急预防外毒素所致疾病。特点：具有两重性特异性抗体-中和毒素；异种抗原，可刺激机体产生抗马血清抗体，或超敏反应。常用种类：破伤风抗毒素、白喉抗毒素、气性坏疽抗毒素、以及肉毒抗毒素等。,超敏反应,（二）人免疫球蛋白制剂,正常人丙种球蛋白和胎盘丙种球蛋白：正常人丙种球蛋白是正常人血浆提取物，含IgG和IgM；而胎盘丙种球蛋白则是从健康孕妇胎盘血液中提取物，主要含IgG。这两种丙种球蛋白可用于麻疹、脊髓灰质炎和甲型肝炎等传染病潜伏期治疗或紧急预防，以达到防止发病、减轻症状或缩短病程目的。静脉注射用免疫球蛋白人特异性免疫球蛋白：源于恢复期病人及含高效价特异性抗体供血者血浆、及受类毒素和疫苗免疫者血浆。与丙种球蛋白相比，人特异性免疫球蛋白含高效价特异性抗体；与动物免疫血清比较，人特异性免疫球蛋白在体内持留时间长，超敏反应发生率低。常用于过敏性体质、及丙种球蛋白治疗不佳病例。,第二节 免疫治疗,1.免疫治疗的概念是针对异常的免疫状态，应用免疫制剂、免疫调节药物或其他措施来调节或重建免疫功能，以达到治疗疾病的目的。,2.免疫治疗的分类,免疫增强疗法,免疫抑制疗法,感染、肿瘤、免疫缺陷,超敏反应、自身免疫病、移植排斥、炎症,主动免疫治疗,被动免疫治疗,刺激或增强机体免疫系统，使机体自身产生抵抗疾病的能力,输注免疫效应细胞或分子，发挥治疗疾病的作用（过继免疫疗法）,特异性免疫疗法,非特异性免疫疗法,主动被动,主动被动,瘤苗,抗体、TIL,佐剂（卡介苗）,LAK、细胞因子,一. 抗体为基础的免疫治疗,（一）免疫血清（二）单克隆抗体（三）基因工程抗体,（一）免疫血清,1.抗感染的免疫血清2.抗淋巴细胞丙种球蛋白,2.抗淋巴细胞丙种球蛋白,概念：是用人淋巴细胞免疫动物制备的免疫血清，经纯化制成的免疫球蛋白制剂作用机制：可与相应靶细胞结合，通过补体依赖的细胞毒作用杀伤淋巴细胞或胸腺细胞，抑制T细胞的功能。应用：抗移植物排斥反应和系统红斑狼疮、类风湿性关节炎的治疗。,（二）单克隆抗体,1.抗细胞表面分子的单抗2.抗细胞因子的单抗3.单抗交联物靶向治疗,1.抗细胞表面分子的单抗,概念：该类单抗在体内能识别和结合表达特定膜表面分子的细胞，在补体的参与下，可导致靶细胞的破坏。应用：抗CD20单抗治疗B细胞淋巴瘤；抗Her-2单抗治疗乳腺癌；抗VEGF抗体用于治疗小细胞肺癌及结肠癌。,2.抗细胞因子的单抗,抗IL-1或抗TNF单抗能中和相应细胞因子的活性，减轻炎症反应。已成功用于类风湿性关节炎等疾病的治疗。,3.单抗交联物靶向治疗,概念：是将化疗药物、毒素、放射性核素等细胞毒性物质与肿瘤特异性的单抗相连接，以单抗为载体，将细胞毒性物质携带至肿瘤病灶局部，可特异性杀伤肿瘤细胞。这种针对肿瘤细胞、具有高度特异性和高杀伤力的交联制剂称生物导向制剂或生物导弹。常用的抗肿瘤化疗药物：氨甲碟呤、长春新碱、阿霉素等。常用的抗肿瘤的毒素：生物毒素主要来源于植物和细菌，如蓖麻毒素、假单胞外毒素、白喉毒素等。单抗与生物毒素结合物称免疫毒素。常用的放射性核素：如 I、 I、 I等。经单抗导向和核素辐射，其交联物无需进入细胞，即能杀伤靶细胞。且所用放射性核素比普通放疗剂量小得多，能较好地保护周围正常组织。应用：B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和急性髓样白血病的治疗。,125,131,111,（三）基因工程抗体,概念：是指利用DNA重组技术和蛋白质工程技术对编码抗体分子基因按不同需要进行加工改造和重新装配，再转染到合适的受体细胞所表达的抗体分子。分类：包括人鼠嵌合抗体 、人改型抗体、双特异性抗体、小分子抗体及抗体融合蛋白等基因水平改造的单克隆抗体技术及近年来发展起来的抗体库技术。基因工程可以对抗体的单区（H链V区肽链）、抗体的最小识别单位（CDR3）、Fv、Fab，甚至对完整的抗体分子进行改造，大大降低了鼠单克隆抗体的异源性，同时还可以根据需要在抗体分子上连接治疗或诊断运用的药物及其他分子。,二.抗原为基础的免疫治疗,概念：针对机体异常的免疫状态，人工给予抗原制剂以增强免疫应答或诱导免疫耐受来达到治疗疾病的目的。这种用于治疗疾病的抗原制剂称为治疗性疫苗。治疗策略两种：1.增强免疫应答：治疗感染与肿瘤。2.诱导免疫耐受：治疗自身免疫病、超敏反应性疾病及防止移植排斥反应。治疗性疫苗：包括细胞疫苗和分子疫苗。细胞疫苗：肿瘤细胞疫苗和自身疫苗分子疫苗：种类在新型疫苗已介绍。,肿瘤细胞疫苗,是以自身肿瘤组织经过研磨、照射、药物灭活等方法处理加佐剂后制成的肿瘤疫苗。临床上已试用于多种实体瘤，有一定疗效，但因科学性不高而受限制，对肿瘤异质性无很好作用，不能起到有效控制与治疗肿瘤的目的。,三.细胞因子及其拮抗剂为基础的免疫治疗,概念：应用重组细胞因子作为药物用于疾病的治疗，称为细胞因子疗法。分类：（一）外源性细胞因子治疗 （二）细胞因子拮抗疗法 （三）细胞因子基因治疗目前已在临床得到应用的细胞因子包括IL、IFN、CSF、TNF等。主要用于免疫缺陷、自身免疫、病毒感染性疾病和肿瘤的治疗。 TNF、IL-2、IFN、EPO,（一）外源性细胞因子治疗,概念：通过输入外源性细胞因子调整机体的免疫功能，以达到治疗疾病的目的。干扰素 （IFN）：IFN可用于乙型肝炎、带状疱疹、乳头瘤病毒感染及各种疣等局部治疗。造血系统肿瘤对IFN和IFN敏感。集落刺激因子（CSFs）：包括GM-CSF、G-CSF、M-CSF、IL-3、EPO等。临床应用最多的是GM-CSF和G-CSF，对再生障碍性贫血有短期缓解作用；对化疗和放疗后机体造血系统功能之恢复，有明显治疗效果。目前，CSFS已被认为是血液病和肿瘤治疗中一个令人振奋的新领域。,（二）细胞因子拮抗疗法,概念：通过抑制细胞因子的产生、阻断细胞因子与相应受体结合或结合后的信号转导，可抑制细胞因子的病理生理效应的治疗方法。应用：TNF单抗可治疗类风湿关节炎；重组可溶性型TGF-受体可抗肿瘤、抗纤维化；IL-1受体拮抗剂对自身免疫病、炎症有一定疗效。,（三）细胞因子基因治疗,概念：将细胞因子基因或其细胞因子受体基因通过不同技术导入机体内，使其在体内持续表达而发挥作用。应用：试用于恶性肿瘤、感染性疾病、自身免疫病等的临床治疗。,四.细胞为基础的免疫治疗,概念：是给机体输入细胞制剂，包括自体或异体的造血干细胞、免疫效应细胞、细胞疫苗等，以激活或增强机体的免疫应答，从而恢复和重建免疫功能的方法。,（一）造血干细胞移植,概念：是取患者或健康人的造血干细胞移植回输给患者，让干细胞进入患者体内定居、分化、增殖，使患者恢复造血功能和免疫力。类型：1.骨髓干细胞移植 2.外周血干细胞移植 3. 脐血干细胞移植应用：1.免疫缺陷病 2.再生障碍性贫血 3.白血病,（二） 免疫效应细胞,输注过继免疫细胞，为肿瘤的生物治疗开创了新的领域，尤其在消除肿瘤转移病灶方面，有明显优势。目前已有多种免疫细胞被应用于这一疗法。肿瘤浸润淋巴细胞 （TIL）淋巴因子活化杀伤细胞 （LAK细胞）细胞因子诱导的杀伤细胞 （CIK细胞）,肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）,是将肿瘤组织中浸润的淋巴细胞分离出来，用IL-2在体外激活增殖后，再回输体内，其杀瘤效应较LAK细胞强50100倍。由于TIL有特异性杀瘤活性，对IL-2的刺激比LAK细胞敏感，活化TIL在体内应用时对IL-2依赖性较小。若与环磷酰胺联合应用，可取得更好杀瘤效果。,淋巴因子活化杀伤细胞（LAK细胞）,是由IL-2刺激后产生的免疫效应细胞，具有广泛杀伤肿瘤细胞能力，对正常细胞无毒性。直接杀伤肿瘤细胞或分泌TNF、IFN等细胞因子间接杀伤。目前认为，LAK细胞无需抗原致敏，就能杀伤NK细胞所不能杀伤的体外传代细胞和新分离的肿瘤细胞，而且无MHC限制性。被认为是很有潜力的抗肿瘤效应细胞。,细胞因子诱导的杀伤细胞 （CIK细胞）,外周血淋巴细胞体外经 PHA+IL-2+IL-1等多种细胞因子诱导培养后的淋巴细胞。能直接杀伤肿瘤细胞，与IL-2 联合治疗某些晚期肿瘤有一定疗效。,（三）抗原呈递细胞(),树突状细胞()：是机体免疫系统中最强有力的一种专职的,在免疫应答的启动、调控上起着关键的作用。方法：将肿瘤患者外周血分离的单个核细胞在体外经IL-4、-等诱导扩增为后，采用肿瘤细胞抗原肽、肿瘤细胞溶解物或凋亡的肿瘤细胞冲击载荷于然后回输肿瘤患者体内。诱导机体产生大量细胞，发挥对肿瘤细胞的特异性杀伤作用。应用：转移性前列腺癌、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤和慢性髓性白血病等,（四）肿瘤疫苗,原理：是通过激活患者自身免疫系统，利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，增强机体的抗癌能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发，以达到清除或控制肿瘤的目的。种类：肿瘤细胞疫苗、肿瘤核酸疫苗、肿瘤多肽疫苗、肿瘤基因工程疫苗和抗独特型肿瘤疫苗等五种。,五.免疫调节剂,（一）免疫增强剂（二）免疫抑制剂,（一）免疫增强剂,概念：是增强、促进和调节机体免疫功能的制剂。常见种类：1.生物制剂：免疫分子、微生物制剂 2.化学药物 3.中药制剂用途：治疗免疫缺陷、病毒感染性疾病和肿瘤,免疫分子,转移因子 (TF)免疫核糖核酸胸腺肽（胸腺素）,转移因子 (TF),概念：是从健康人白细胞中提取制得的一种多核苷酸和多肽小分子物质，为细胞免疫促进剂。特