沈琳胃癌治疗走进新时代

胃癌治疗走进新时代,NP-HER-2015.04-026 Valid Until 2017.04,沈琳 教授北京大学肿瘤医院,声 明,本幻灯片仅代表个人观点，以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。,胃癌的分型：从组织分型到分子分型,1,胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点,2,胃癌靶向研究新进展,3,Contents,目,录,HER2胃癌研究更新和挑战其他靶向药物研究进展,胃癌的分型：从组织分型到分子分型,1,胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点,2,胃癌靶向研究新进展,3,Contents,目,录,HER2胃癌研究更新和挑战其他靶向药物研究进展,1923,1965-,2010,2011,2013,胃癌的分型,2014,大体形态分型 (Borrmann分型),组织学分型Lauren分型WHO分型Goseki分型,基于环境、遗传和流行病学分型,两种基因分型,三种基因分型,四种基因分型,胃癌表观遗传学甲基化与miRNA,1.Borrmann R. In: Handbuch der Spreziellen Pathologischen Anatomic and Histologie,1926; pp.865. Berlin: Springer Verlag.2.Matti V, et al. Best Practice 513(7517):202-9.,EB 病毒感染型PIK3CA基因突变，PD-L1/2 过表达化DNA末端甲基化，CDKN2A缺失免疫细胞信号,微卫星不稳定型变异MLH1缺失有丝分裂,染色体不稳定型疏松组织CDH1,RHoA 突变CLDN18-ARHGAP 融合细胞粘附,基因稳定型肠道组织学TP53突变RTK-RAS激活,Nature. 2014 Sep 11;513(7517):202-9.,胃癌的四种基因分型,组织学分型基因分型,1965 LaurenWHO,2011Tan,2013Lei,组织学分型缺乏对治疗的预测; 基因分型可能对精准治疗有更好的指导意义,2014TCGA,1.Borrmann R. In: Handbuch der Spreziellen Pathologischen Anatomic and Histologie,1926; pp.865. Berlin: Springer Verlag.2.Matti V, et al. Best Practice 513(7517):202-9.,EB病毒阳性型+微卫星不稳定型+基因稳定型+染色体不稳定型,增殖型+代谢型+间充质型,基因组肠型+基因组弥漫型,肠型+弥漫型,基因技术的进步促成人们更加准确的区分胃癌的亚型,胃癌的分型：从组织分型到分子分型,1,胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点,2,胃癌靶向研究新进展,3,Contents,目,录,HER2胃癌研究更新和挑战其他靶向药物研究进展,预后及治疗转归不同,胃体癌,贲门癌,胃窦癌,幽门部正常粘膜,胃食管结合部,贲门部正常粘膜,高分化乳头状腺癌,粘液腺癌,印戒细胞癌,肠型,弥漫型,低分化腺癌,胃癌部位、病理类型不同，,胃癌与乳腺癌等比较均质性肿瘤不同,胃癌中Her2表达,乳腺癌中Her2表达,胃癌是异质性非常高的一类肿瘤,每个瘤种的平均体细胞基因拷贝数变化,Beroukhim R, et al., Nature, 2010; 463, 899-905.,对来自26个组织，3,131例肿瘤标本的高通量测序分析,缺失突变,胃癌的潜在驱动基因？,Nature. 2014 Sep 11;513(7517):202-9.Discov Med. 2013 Jun;15(85):333-41.,RTK-RAS及PI3K通路基因的突变，基因拷贝数变化及易位比率,四种分型主要基因突变率,EXPAND10 西妥昔单抗,REAL39帕尼单抗,LOGIC/TYTAN11,13拉帕替尼,GRANITE-112依维莫司,1. Dank M, et al. Ann Oncol 2008; 19:1450-1457.2. Kang Y, et al. ASCO 2010 Abstract LBA4007.3. Okine AFC, et al. Ann Oncol 2009; 20:1529-1534.4. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:4991-4997.5. Ajani A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:1547-1553.6. Bang YJ, et al. Lancet 2010; 376:687-697.7. Bang YJ, et al. Lancet 2012; 28;379(9813):315-321.8. Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.9. Waddel T, et al. 2012 ESMO Abstract 667PD.10. Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3.11. Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11.12. /ct2/show/NCT00879333.13. Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA400114. www. 15. Shinichi S, et. al, N Engl J Med 2007; 357:1810-182016. Hansjoche Wilke, et al. 2014 ASCO GI Oral abstract session .LBA 717. Li J, et. al. 2014 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003,RILOMET-1 14 Rilotumumab,化疗与小分子TKI,靶向治疗,ToGA试验的成功开启了胃癌精准治疗的大门,临床研究多遭遇失败,胃癌异质性导致传统方法,胃癌的分型：从组织分型到分子分型,1,胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点,2,胃癌靶向研究新进展,3,Contents,目,录,HER2胃癌研究更新和挑战其他靶向药物研究进展,胃癌靶向治疗及靶点,Nat. Rev. Clin. Oncol. 10, 643655,Bang YJ et al. Lancet 2010; 376:687-697.,113,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,36,34,32,30,28,26,24,22,20,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,时间 (月),11.8,16.0,FC + T,FC,事件120136,HR0.65,95% CI0.51, 0.83,中位OS16.011.8,0.1,0.3,0.5,0.7,0.9,218 198,40,53,124,2011,228 218,196 170,170 141,142 112,12296,10075,8453,6539,5128,10,00,3920,2813,处于风险的患者数,生存概率,死亡风险35%,曲妥珠单抗联合化疗显著延长HER2过表达*晚期胃癌患者中位生存期至16.0个月(探索性分析),FC,氟尿嘧啶+顺铂 T, 曲妥珠单抗 *HER2过表达：IHC 3+ 或 IHC 2+/FISH+,ToGA研究,HER2阳性胃癌是一类疾病,Boku N. Gastric Cancer. 2013 Apr 7. Epub ahead of print,在胃癌治疗领域，ToGA试验的成功，发现了HER2阳性胃癌患者是一类特殊的亚型，即HER2阳性胃癌可能归属于一种独立HER2阳性肿瘤。,晚期胃癌抗HER2治疗已获得全球共识,NCCN guideline gastric cancer, version1, 2015T. Waddell, M. Verheij, et al. Annals of Oncology 24 (Supplement 6): vi57vi63, 2013胃癌诊疗规范（2011年版）,* IHC 3+/FISH+*IHC3+/ IHC2+ and FISH+,帕妥珠单抗和T-DM1胃癌研究,/,胃癌其他靶点临床研究总结,cMET过表达与胃癌,MET是一种受体酪氨酸激酶,当与其唯一已知的配体HGF结合后，MET受体二聚化，导致生长、迁移和存活信号的产生MET在许多肿瘤中都存在扩增、突变与过表达MET阳性肿瘤常伴有浆膜侵犯和其他不利的特征cMET过表达与晚期疾病和预后不良显著相关胃癌中MET过表达率：18%68%先前报道显示, 中国GEC患者切除组织中MET表达和扩增与预后较差相关,HGF=肝细胞生长因子,Appleman LJ. J Clin Oncol 2011; 29:4837-4838.Li J, et al. 2014 ASCO GI Abstract 53.,Met+晚期胃癌富集试验,/,FOLFOX+/-MET抑制剂Onartuzumab治疗晚期胃食管腺癌患者的随机II期试验,入组标准：18岁转移性GECHER2阴性ECOG 0-1之前未针对转移性疾病进行治疗可提供组织标本N=123,R1:1,mFOLFOX6*+Onartuzumab（10mg/kg）q2wN=62,mFOLFOX6*+安慰剂q2wN=61,Onartuzumab,安慰剂,PD,PD,12个周期,根据Lauren分型、是否进行过胃切除术进行分层主要终点：ITT人群及MET阳性亚组（50%肿瘤IHC染色较强）的PFS次要终点：ITT人群及MET阳性亚组的OS、ORR，安全性入组120名患者，观察到84个PFS事件，ITT人群HR0.70，MET阳性亚组HR0.60在澳大利亚，韩国，新加坡，台湾，泰国，美国的30多个地区进行*奥沙利铂85mg/m2+LV 200mg/m2+5-FU bolus 400mg/m2,2400mg/m2 iv,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO-GI Abstract 2,口服高选择性MET抑制剂AMG337在MET扩增胃食管交界，胃和食管癌人群中的临床活性,Eunice L Kwak, et al. 2015 ASCO GI, Poster, abs 1,思考： 小分子TKI与单克隆抗体? MET是不是胃癌的驱动基因？ MET+的标准? 最佳获益人群?,PARP与肿瘤,Toss and Cortesi, J Cancer Sci Ther 2013, 5.11Am J Cancer Res 2011;1(3):301-327,PARP：即聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶，通过以NAD+为底物,催化合成PAR聚合物来修饰各种靶蛋白，进而参与许多细胞过程PARP-1是18个PARP结构域蛋白家族中最为熟知的一员，在DNA修复和细胞凋亡中发挥至关重要的作用，PARP-1缺失使细胞对DNA损伤因子易感，可能参与肿瘤的发生，体内外研究表明，抑制PARP-1可降低DNA修复功能，增强放疗和化疗对肿瘤的治疗效果ATM基因：共济失调毛细血管扩张症突变基因，是与DNA损伤检验有关的一个重要基因。ATM缺失表现出对电离辐射敏感和易患癌症。,ATM基因：一个可能的疗效预测标志物？,PARP抑制剂二线治疗mGC,ATM阴性人群,III期，二线试验正在进行中Olaparib+paclitaxel vs. paclitaxelHER2-亚洲人群N=500,Bang YJ, et al. 2013 ASCO Abstract 4013.,PI3K/Akt通路与胃癌,60%的患者出现PI3K/Akt信号通路激活，PTEN蛋白表达降低和（或）PIK3CA突变/扩增，增强了胃癌细胞的增殖及耐药。PTEN缺失可能与胃癌预后相关，可切除胃癌患者PTEN缺失可能降低OSIpatasertib是一种选择性ATP-竞争性小分子Akt抑制剂Ipatasertib与5-FU、铂类协同作用Ib期研究表明，ipatasertib600mg qd与mFOLFOX6化疗方案有良好的耐受性,2014 ASCO abstract 4147.,JAGUAR: AKT抑制剂对比安慰剂联合mFOLOFX6治疗局部晚期或转移性HER2阴性胃及胃食管连接部腺癌患者：一项随机II期临床研究,随机、双盲、II期全球多中心临床研究主要研究终点：PFS (所有患者/PTEN 低表达患者)次要研究终点：OS, ORR,反应持续时间,奥沙利铂8个周期后不再维持，5-FU/LV及ipatasertib/placebo维持化疗,Ipatasertibor PlacebomFOLFOX6,Day1,Day7,Day15,Day28,Cycle 1,Cycle 2,Bang YJ, 2014 ASCO abstract 4147.,R1:1,抗EGFR通路启示与探索,EGFR靶向药物III期试验汇总,.,Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3 Waddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA4000Suntharalingam M, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA6.,胃癌EGFR高表达/扩增与预后,胃癌EGFR高表达率：27.4%（IHC2+/3+）； EGFR基因扩增率：2.3%;EGFR高表达可能是胃癌 的独立负性预后因子,Kim MA et.al, Histopathology52(6):738-746, 2008., EGFR IHC- (n=368)- EGFR IHC+ (n=139),EGFR富集胃癌二线研究：ENRICH,主要终点：OS次要终点： PFS,ORR,安全性试验开始日期：2013-4,N=400, 所有患者 EGFR IHC2+/3+,随机，开放，日韩，三期对照试验,/ct2/show/NCT01813253,抗血管生成靶向药物,VEGFR-3,VEGFR-2,VEGFR-1,Endothelial cell,VEGF-A,Anti-VEGFantibodies,Anti-VEGFR2antibodies(ramucirumab),Small-molecule inhibitors of VEGFR (PTK-787, AZD2171, motesanib,sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, others),Agents in red = FDA approved,SolubleVEGFreceptors(aflibercept),RAM一线和二线对比,2014 ASCO-GI LBA #7 oral presentation discussionKang Y, et al. ASCO 2010 Abstract LBA40072014 ASCO, Oral , Abstract 4004.,思考： 一线治疗无获益, 后线治疗获益? 抗VEGF与抗VEGFR？ 亚洲/非亚洲人群是否存在群体性差异？,PD-L1 概述,PD-L1：即程序性死亡配体-1，属于共刺激分子B7家族，在细胞和体液免疫反应的调节中起重要作用PD-L1广泛表达于人类癌症中，在正常组织中不表达体内研究显示，PD-L1参与肿瘤免疫逃逸机制，进而提出了以下可能性：即阻滞PD-1PD-L1相互作用可能是一种有效的肿瘤免疫疗法,Hanahan D, et al. Cell 201