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文档简介

肖青,心血管系统药理,Cardiovascular pharmacology,离子通道概论及钙通道阻滞药,离子通道iron channels: 跨细胞膜蛋白质分子,对某种离子选择通透,功能是细胞生物电活动的基础。,离子通道研究历史,1955年“通道”概念,发展为H-H模型。1991年膜片钳获诺贝尔生物学奖。,Alan Lloyd Hodgkin,Andrew Fielding Huxley,Erwin Neher,Bert Sakmann,离子通道特性,门控gating离子选择性,失活inactivation,激活activation,关闭close,ERP,离子通道分类,激活方式(见图):电压门控离子通道voltage gated channels,配体门控离子通道 ligand gated channels。离子选择性:钠通道、钙通道、钾通道、氯通道、阳离子通道等,离子通道分类,构效关系,钠通道 sodium channels,主要功能:维持细胞膜兴奋性及其传导。钠通道特征:电压依赖性,通道开放产生内向钠电流INa;激活和失活速度快;有特异激活剂和阻滞剂。,疾病,钙通道 calcium channels,钙通道:Ca2+oCa2+i主要途径。钙通道的类型:钙通道分为电压门控性通道(voltage-gated Ca2+ channels, VGCC)和配体门控性通道(receptor-operated Ca2+ channels, ROCC)。电压门控钙通道特征:(1)电压依赖性;(2)激活速度、失活速度慢;(3)对离子选择性较低。,钾通道potassium channels,亚型最多,作用最复杂,广泛分布。,氯通道chloride channels,氯离子是机体最富于生理意义的阴离子。,药物,药物,离子通道生理功能,决定细胞兴奋性、不应性和传导性。介导兴奋收缩耦联、兴奋分泌耦联。调节血管平滑肌舒缩活动。参与细胞跨膜信号转导过程。维持细胞正常形态和功能完整性。,蛙心,作用于钠通道药物,局部麻醉药抗癫痫药类抗心律失常药,作用于钾通道药物,钾通道阻滞药(potassium channel blockers, PCBs):磺酰脲类降糖药;新的类抗心律失常药。钾通道开放药(potassium channel openers, PCOs):超极化、对抗去极化、阻钙重摄取、促Na+-Ca2+交换;用于:高血压、心绞痛和心肌梗死、心肌保护作用、充血性心衰等。,钙通道阻滞药分类,(一)选择性钙通道阻滞药(L型):.苯烷胺类:维拉帕米.二氢吡啶类:硝苯地平、尼莫地平.地尔硫卓类:地尔硫卓(二)非选择性钙通道阻滞药:.氟桂嗪类:氟桂利嗪.普尼拉明类:普尼拉明.其他类:哌克昔林,Calcium channel blockers,VGCCL,T,N,P,Q,R,钙通道阻滞药分类,作用钙通道亚型:选择性作用于L型钙通道 ;:选择性作用其它型钙通道(如T型);:非选择性。应用时间第一代:心血管疗效好,稳定性差、第二代:高度血管选择性;第三代:半衰期长,作用持久,其他作用,VGCC,钙通道阻滞药药理作用,对心肌作用:负性肌力;负性频率和负性传导作用。(硝苯地平-血管,维拉帕米-心脏)对平滑肌作用:舒张血管平滑肌(强)。其他平滑肌(弱):胃肠道、子宫、输尿管、支气管(稍强)。抗动脉硬化作用(斑块的形成以及稳定)。对红细胞、血小板作用:增加红细胞变形能力,降低血粘度;抑制血小板集聚。对肾脏的保护作用。,掌握,Cellmembrane,Cellmembrane,1,out,in,2,地尔硫卓,维拉帕米,1,1,out,in,2,1,硝苯地平,钙通道阻滞药临床应用,高血压(nif,一线,反射性交感兴奋,合并用药)心绞痛:变异型(nif+-blocker)、稳定型(all)和不稳定型(ver,dil,nif+-blocker)心律失常:室上性心律失常 脑血管疾病其他:雷诺病、支哮、动脉粥样硬化等。,掌握,钙通道阻滞药不良反应,外周水肿:nifverdil;nif:头痛、面红、心悸、踝部水肿、钠潴留;ver:便秘、眩晕、头痛、外周水肿、心缓。dil:头痛、水肿、眩晕、胃肠不适。禁忌证:严重心衰,病窦、传导阻滞、心缓、低血压。,Anti-arrhythmia drugs,抗心律失常药,心律失常的定义,心律失常 :心脏节律的异常心动过缓 心率100 /min,22,抗心律失常药,1.快反应细胞2.慢反应细胞 3.药物、静息膜电位对动作电位影响。,mv,0,-90mv,mv,0,-90mv,mv,0,-90mv,窦房结,心房,心室,心脏电生理学基础,0,1,2,3,4,浦肯野细胞动作电位时程中的主要参与电流,INa,ICa,Ito,IK,IKl,If,NCE,外向,内向,快反应细胞,INa/Ca,心脏电生理学基础,窦房结细胞舒张期除极参与电流,ICa(T),ICa(L),IK,If,慢反应细胞,0,4,心脏电生理学基础,药物、静息膜电位对动作电位影响。,0,-120,-100,-80,-60,100,可开放钠通道比例,静息膜电位(mV),0,-120,-100,-80,-60,105,复活时间常数(ms),静息膜电位(mV),104,103,102,10,对照,药物,药物,对照,减慢0相除极,延长ERP,心律失常的发生机制,1.冲动传导障碍-折返2.冲动形成障碍 自律性增高(蛙心实验,早搏) 后除极,触发活动3.基因缺陷4.离子假说,折返,早后除极,迟后除极,平台期延长,钙超载,房颤,室颤,药物基本作用机制,1.降低自律性;2.减少后除极; 3.消除折返。,A 降低4相斜率,B 提高阈电位,药物基本作用机制,C 增大最大舒张电位,D 延长动作电位时程,减慢传导性延长ERP,早后除极,平台期延长,迟后除极,钙超载,缩短APD,阻滞Na+,Ca2+,抗心律失常药的分类,类:钠通道阻滞药:A类适度阻滞钠通道 奎尼丁B类轻度阻滞钠通道 利多卡因C类明显阻滞钠通道 氟卡尼类:肾上腺素受体拮抗药 普萘洛尔类:延长动作电位时程药 胺碘酮类:钙通道阻滞药 维拉帕米,奎尼丁 quinidine,药理作用:与钠通道蛋白质结合而阻滞之,适度抑制Na+内流。(K+, Ca2+)降低自律性;减慢传导速度;延长APD、ERP;负性肌力作用;对植物神经的影响(M受体和受体阻断作用)。-丙咪嗪,氯丙嗪,A类,奎尼丁 quinidine,临床应用:广谱抗心律失常药不良反应:较多见;胃肠道反应及中枢神经系统反应,总称为金鸡钠反应。 过敏反应。心脏毒性(奎尼丁晕厥或猝死)。药物相互作用:药酶诱导剂加快代谢,与普萘洛尔、维拉帕米合用(抗M受体作用抑制窦性频率增加)。,A类,普鲁卡因胺 procainamide,药理作用:对心肌的药理作用与奎尼丁相似,但无明显阻断植物神经作用。体内过程:肝中代谢为N-乙酰普鲁卡因胺,乙酰化个体差异。临床应用:临床主要用于室性心律失常。不良反应:消化道反应。心血管反应;系统性红斑狼疮综合症。,A类,利多卡因 lidocaine,药理作用:对激活、失活状态Na+通道均有阻滞作用,静息状态作用解除。缩短APD(2相Na+内流 )。对除极化型组织钠通道阻滞强。临床应用:室性心律失常,特别是危急病人如心肌梗死的病人。不良反应:较少,B类,苯妥英钠 phenytoin,药理作用:与利多卡因相似;作用希-蒲系统,降低自律性,与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶,抑制强心苷所致的迟后除极及触发活动。临床应用:室性心律失常,对强心苷中毒者更有效。,不良反应:中枢系统、心律失常、致畸等。,B类,普罗帕酮 propafenone,药理作用:明显阻滞钠通道,减慢传导,延长ERP、APD?,负性肌力作用。降低浦肯野纤维及心室肌的自律性。临床应用:室上性、室性期前收缩或心动过速,预激综合征。不良反应:恶心、呕吐等,心律失常,禁用于心源性休克、严重传导阻滞。,C类,氟卡尼 flecainide,药理作用:明显阻滞钠通道,降低心房、希-浦系统0相上升速率而减慢传导,延长室旁路传导,抑制4相钠内流降低自律性。临床应用:广谱抗心律失常药。室上性、室性心律失常。,不良反应:心律失常、恶心、眩晕。,C类,钠通道阻滞药,Ia、Ib、Ic三类钠通道阻滞药对心肌细胞动作电位的影响。,Ia,Ib,Ic,普萘洛尔 propranolol,药理作用(Ca2+):降低自律性;减慢传导速度;延长不应期。临床应用:主要用于室上性心律失常,尤其适用于治疗与交感神经兴奋有关窦性心动过速。,类,附: 类阿替洛尔atenolol艾司洛尔esmolol,胺碘酮 amiodarone,药理作用:Na+,K+,Ca2+,延长APD、ERP药物;降低自律性;减慢传导速度;延长不应期。此外尚有非竞争性拮抗、受体及扩血管作用。临床应用:广谱抗心律失常药。不良反应:窦缓、传导阻滞、尖端扭转型室型心律失常。,类,维拉帕米 verapamil,药理作用:钙通道阻滞药;降低窦房结、房室结自律性;减慢房室结传导速度;延长慢反应细胞ERP。临床应用:常用于治疗室上性心律失常,对室性心律失常少用,为阵发性室上性心动过速首选药。,类,肾素-血管紧张素系统药理(RAAS),血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,ACE,AT2受体,肾素,缓激肽,失活,激肽原,AT1受体,糜酶旁路,1.收缩血管(NA、CA)+醛固酮:血压上升2.促进细胞增殖肥大:心血管重构,释放NO,部分对抗AT1受体受体作用,NO,PGI2,RAAS抑制药,血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,AT2受体,肾素,AT1受体,糜酶旁路,1.收缩血管(NA、CA) +醛固酮:血压上升2.促进细胞增殖肥大:心血管重构,释放NO,部分对抗AT1受体受体作用,ACE,缓激肽,失活,激肽原,NO,PGI2,ACEI化学结构与分类,(1)含巯基SH:卡托普利(2)含羧基COOH:依那普利、雷米普利(3)含磷酸基POO:福辛普利前药prodrug:依那普利、福辛普利,卡托普利,ACEI基本药理作用,阻止ANG形成及其作用。保存缓激肽活性。保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化。抗心肌缺血与心肌保护作用。对胰岛素敏感性的影响。阻止心血管病理性重构。,ACEI临床应用,(1).高血压:适用于各型高血压,降压时不伴有反射性心率加快;长期应用不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍;防止和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌肥大;改善高血压患者的生活质量,降低死亡率。 (2).充血性心力衰竭与心肌梗死(3).糖尿病性肾病和其它肾病,ACEI不良反应,首剂低血压咳嗽肺中缓激肽等高血钾醛固酮减少低血糖胰岛素敏感肾功能损伤出球小动脉妊娠与哺乳血管神经性水肿味觉障碍、皮疹、白细胞减少,卡托普利 captopril,药理作用:含-SH基团;降压起效快,效果与患者RAS活性有关;有自由基清除作用。体内过程:口服吸收好。临床应用:高血压,充血性心力衰竭;心肌梗死;糖尿病性肾病。不良反应:咳嗽;青霉胺样反应(-SH )。,其它常用药物,依那普利enalapril:作用强、起效慢、作用维持时间长。赖诺普利lisinopril:作用强、持久,肾功能减退者减量。贝那普利benazepril:作用强、持久,能增加肾血流、改善肾功能。福辛普利fosinopril:心脑分布多、肾脏分布少,肝肾双通道排泄。,AT1受体拮抗药,在受体水平阻断RAS,具有与ACEI药物类似作用。与ACEI各有优缺点,理论上可合理合用。,血管紧张素,AT2受体,AT1受体,1.收缩血管+醛固酮:血压上升2.促进细胞增殖肥大:心血管重构,释放NO,部分对抗AT1受体受体作用,AT1受体拮抗药,氯沙坦losartan:和代谢物EXP-3174有效阻断AT 与AT1受体结合降低外周阻力及血容量,使血压下降。缬沙坦valsartan:降压,逆转心血管重构。伊白沙坦erbesartan:强效、长效AT1受体拮抗药。,利尿药和脱水药,利尿药 Diuretics:效能及部位袢(高效)利尿药作用髓袢升枝粗段皮质部和髓质部,呋塞米 依他尼酸等噻嗪类(中效)利尿药作用远曲小管近端,氯噻嗪、氢氯噻嗪等保钾(低效)利尿药远曲小管及集合管,螺内酯、氨苯蝶定、阿米洛利等;以及作用于近曲小管,乙酰唑胺等。,利尿药生理学基础,髓袢,NaCl,NaCl,NaHCO3,K+,H+,NaCl,Ca2+,H2O,袢利尿药,袢利尿药 loop diuretics,又称高效利尿药,作用快而强大。呋塞米furosemide布美他尼bumetanide依他尼酸etcrynic acid,呋塞米 furosemide,药理作用利尿:抑制Na+-K+-2Cl-共转运子,抑制髓袢升枝粗段皮质部和髓质部对氯化钠的重吸收。对血管床直接作用(PGs),升支粗段,管腔,Na+,2Cl-,Ca2+,ATP,Na+,K+,K+,K+,Mg2+,K+,(+),K+,Cl-,呋塞米 furosemide,体内过程:口服30,静滴5生效,2小时达Emax。临床应用: 急性肺水肿、脑水肿。其它严重水肿。急慢性肾衰。高钙血症。排毒。不良反应:水电解质紊乱;耳毒性;高尿酸血症;胃肠道反应等。,噻嗪类利尿药,噻嗪类thiazides中效利尿药:杂环苯并噻二嗪与一个磺酰胺基(-SO2NH2)组成。氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide(HCT)氯噻酮 chlortalidon,噻嗪类利尿药,药理作用利尿作用:抑制远曲小管近端Na+-Cl-共同转子;降血压作用;抗利尿作用。,远曲小管近端,管腔,Na+,Cl-,Na+,Ca2+,R,PTH,ATP,Na+,K+,Ca2+,噻嗪类利尿药,临床应用: 水肿(慢性心功能不全-心源性水肿)。高血压病(联合使用)。尿崩症、高尿钙引起的肾结石等。不良反应:电解质紊乱;高尿酸血症;代谢变化(高血糖、高血脂);过敏反应(磺胺类药物)等。体内过程:脂溶性高,口服吸收好,1-2h起效,4-6h过峰。,保钾利尿药,低效利尿药:保钾利尿药potassium sparing diuretics;碳酸酐酶抑制药carbonic anhydrase inhibitor保钾利尿药:拮抗醛固酮受体,或抑制Na+通道。碳酸酐酶抑制药:乙酰唑胺。,螺内酯 spironolactone,安体舒通antisterone药理作用:醛固酮的竞争性拮抗药;抑制Na+-K+交换(见图),产生排Na+保K+的作用。临床应用:利尿作用弱,起效慢。 醛固酮有关的水肿(醛固酮增多症)。充血性心衰(重构)。,不良反应:较轻,高血钾(合用)、性激素样副作用。,螺内酯 spironolactone,诱导蛋白,醛固酮,DNA,mRNA,K+,Na+,K+,管腔膜,管周膜,ATP,Na+,K+,氨苯蝶啶 阿米洛利,药理作用:抑制远曲小管末端和集合管对Na+的重吸收,减少K+的排泄(负电位)。利尿作用弱。临床应用:合用治疗顽固性水肿。不良反应:高血钾,triamterene amiloride,远曲小管末端集合管,管腔,乙酰唑胺 acetazolamide,近曲小管细胞,管腔,血液,ATP,Na+,K+,Na+,HCO3-+H+,H+,+HCO3-,CO2+H2O,H2O+CO2,H2CO3,CA,CA,H2CO3,(+),乙酰唑胺,(-),Na+,nHCO3-,HCO3-, K+, 水分泌增加,H+,集合管细胞,乙酰唑胺 acetazolamide,醋唑磺胺 diamox作用机制:抑制肾小管上皮细胞中碳酸酐酶。作用弱。抑制睫状体上皮细胞和中枢神经细胞中的碳酐酶,减少房水和脑脊液产生。临床应用:青光眼、急性高山病、碱化尿液( HCO3- )、纠正代谢性碱中毒(利尿剂,集合管抑酸)。不良反应:过敏反应(磺胺类)、代谢性酸血症、粒细胞缺乏。,脱水药 dehydrant agents,脱水药:又称渗透性利尿药osmotic diuretics,包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖、尿素等。特点:不易通过毛细血管进入组织;易经肾小球滤过;不易被肾小管再吸收;在体内不被代谢。,脱水药 dehydrant agents,甘露醇mannitol:脱水作用,治疗脑水肿首选,降低眼内压;利尿作用,用于预防急性肾衰。山梨醇sorbitol:甘露醇同分异构体,水溶性较高,可制成25%高渗液。高渗葡萄糖glucose:50%高渗糖有脱水及渗诱性利尿作用。用于脑水肿及急性肺水肿。,抗高血压药,antihypertensive drugshypotensive drugs正常成人血压应低于140/90 mmHg。临床上主要用于治疗高血压和防止并发症(脑卒中、CHF、肾功能衰竭)的发生。高血压发病机制未明:交感神经-肾上腺系统、RAS、激肽、NO等有关。,高血压,BP与CVD关系密切。美国成人29%,欧洲44%。55-65岁非高血压者90%在存活至80-85岁时发展为高血压。70%患者血压控制未达到目标。,Lewington S C R. Lancet. 2002,重要信息,对50岁以上的个体,收缩压是更重要的心血管疾病危险因素。从115/75 mmHg开始,血压每增加20/10 mmHg,心血管疾病危险性成倍增加。血压在120-139/80-89 mmHg应考虑是高血压前期并需要健康的生活模式。利尿药应作为绝大多数高血压病人的起始用药。,Chobanian. et al. Hypertension. 2003,血压的调节神经调节: 交感神经系统,心脏( ),血压,血管收缩,心迷走中枢()心交感中枢( ),颈动脉窦,主动脉弓压力感受器冲动,BP ,IX,X,心迷走N紧张,心交感N紧张,交感缩血管N紧张,负反馈,(2)体液调节:RAAS系统,抗高血压药分类,利尿药:氢氯噻嗪交感神经抑制药:中枢抗高血压药:可乐定;神经节阻断药:美加明;去甲肾上腺能神经末梢阻滞药:利血平;肾上腺素受体阻断药:普奈洛尔肾素-血管紧张素系统抑制药:ACEI:卡托普利;AT1阻断药:氯沙坦;肾素抑制药:雷米克林。钙通道阻滞药:硝苯地平其他。,常用抗高血压药,Turnbull F, et al. Lancet. 2003,CCB,Diuretics,-Blockers,ACEI,ARB,Prazosin, Clonidine, SNP, etc.,利尿药 Diuretics,常用药物:氢氯噻嗪作用机制:初期:排钠利尿,减少血容量。长期:动脉壁细胞内Na+,通过Na+Ca+交换,使胞内Ca+血管平滑肌对血管收缩剂反应性。临床应用:单独(7天;地高辛T1/233-36h;毛花苷丙、毒毛花苷K 静脉用药,作用维持时间短。临床应用:1.治疗心力衰竭:对不同原因引起的心功能不全,对症治疗效果有较大的区别:心房纤颤伴心室率快(反射性兴奋迷走神经)最佳;收缩性心力衰竭较好;心肌损伤严重或舒张性心力衰竭不佳,强心苷类 cardiac glycosides,2.心律失常:增加迷走兴奋1) 心房纤颤(房室传导减慢);2) 心房扑动(不均一性缩短心房有效不应期-心房纤颤-窦性心律);3) 阵发性室上性心动过速(心房兴奋性 )。,P波,体表心电图,强心苷类 cardiac glycosides,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,治疗效应,毒性效应,血清地高辛浓度 (ng/ml),C,E,治疗剂量接近中毒剂量的60%;个体差异,强心苷类 cardiac glycosides,不良反应:心脏毒性:快速型心律失常(室性早搏)、房室传导阻滞、窦性心动过缓 心脏毒性机制:明显抑制Na+-K+-ATP 酶,导致细胞内失K+,膜电位减小,自律性增高,传导减慢而引起心律失常。窦缓与迷走兴奋有关。,强心苷类 cardiac glycosides,心脏中毒救治:补钾(减毒,预防更重要)、苯妥英钠(抗心律失常(迟后除极)+解毒)、利多卡因(室性心动过速-室早);阿托品(缓慢型心律失常);地高辛抗体Fab片段(抢救)。胃肠道反应(早期中毒,补钾);神经系统反应(视觉障碍-先兆-停药指征),其它治疗CHF药物,扩血管药:扩张动静脉,减轻心脏前后负荷,缓解淤血和组织缺血;硝酸酯类、硝普钠、肼屈嗪、哌唑嗪(反射性交感活性增加)非苷类正性肌力药:不宜常规应用。多巴胺、多巴酚丁胺、米力农milrinone。钙通道阻滞药:长效药物作用缓,不伴有激活RAAS,负性肌力弱,可试用于继发于冠心病、高血压CHF,及舒张功能障碍者。,抗心绞痛药,心绞痛发生的主要机制:心肌对氧的需求增加或冠状动脉痉挛导致心肌缺血缺氧(需供) 。心绞痛分类:劳累性心绞痛(稳定型)、自发性心绞痛(变异型)、混合性心绞痛(不稳定型)。冠脉粥样硬化、血小板聚集、血栓形成是诱发重要因素-血管变窄(需多)或痉挛(供少)。,病理生理学,损伤,血脂异常高血压吸烟,等,单核细胞,巨噬细胞,泡沫细胞,血滑平滑肌细胞,脂质,Scavenger receptor,脂质,Atherosclerosis,动脉粥样硬化的进程,泡沫细胞,脂质条纹,中间阶段损伤,动脉粥样硬化,纤维斑块,复合病变破裂,第10年,第30年,第40年,主要为脂肪积聚,平滑肌细胞和胶原增生,栓塞 出血,内皮功能不全,心肌耗氧与供氧,心肌供氧,心肌耗氧,心肌收缩力,心率,心室壁张力,左心室压力,心室容积,动静脉氧分压差,心肌组织血流分布,冠脉血流,主动脉压力,冠状血管阻力,正常,心绞痛,后负荷,前负荷,硝酸酯类 nitrate esters,硝酸甘油 nitroglycerin硝酸异山梨酯isosorbide dinitrate单硝酸异山梨酯isodorbide mononitrate戊四硝酯pentraerithrityl tetranirate体内过程:舌下含服易吸收。1-2min起效,持续20-30min。,硝酸酯类药理作用,1. 扩张外周血管,降低心肌耗氧:扩张静脉(小剂量)动脉(稍大剂量),减轻心脏前、后负荷,降低室壁张力;但反射性加快心率。,作用机制:一氧化氮NO供体,NO激活GC增加细胞内cGMP的含量,减少内钙释放及外钙内流;激活PKC减弱对钙的敏感性。,硝酸酯类药理作用,内皮细胞,平滑肌细胞,L-精氨酸,NO,NOS,O2,L-瓜氨酸,ACh,NO,GC,O2-,ONOO-,NG,GTP,cGMP,硝酸酯类药理作用,2. 扩张冠状动脉,改善缺血区血液灌注 (1) 选择性扩张输送血管 (2) 增加侧支循环 (3) 增加缺血区血流量。3. 降低左室充盈压,增加心内膜供血(前后负荷)4. 保护心肌细胞,非缺血区,缺血区,硝酸酯类 nitrate esters,临床应用:1.各型心绞痛;2.急性心肌梗塞(耗氧、供血、血小板聚集);3.治疗心功能不全(前后负荷)。不良反应:由血管舒张作用所继发,如搏动性头痛,继发性心脑缺血等。耐受性:血管平滑肌生物转化作用减低,巯基生成受限;O2-产生增加;血管对交感神经递质反应性增加;,心肌耗氧与供氧,心肌供氧,心肌耗氧,心肌收缩力,心率,心室壁张力,左心室压力,心室容积,动静脉氧分压差,心肌组织血流分布,冠脉血流,主动脉压力,冠状血管阻力,正常,心绞痛,后负荷,前负荷,受体拮抗药药理作用,1.降低心肌耗氧量:阻断受体使心肌收缩力减弱,心率减慢,血压下降;2.改善缺血区的供血:阻断冠脉受体,非缺血区血管阻力心率,舒张期增加侧支循环3.增加组织供氧:氧自血红蛋白的解离。4.改善心肌代谢:减少游离脂肪酸、加强糖代谢。,受体拮抗药临床应用,1.稳定型心绞痛:尤其伴有心律失常或高血压者。2.不稳定型心绞痛:改善冠脉血流量。3.急性心肌梗死后作为次级预防(耗氧、供血)。,受体拮抗药,普萘洛尔可取消硝酸甘油所致的反射性心率加快和心肌收缩力增强。硝酸甘油却可缩小普萘洛尔抑制心肌收缩力所致扩大的心室容积,射血时间延长。,与硝酸甘油合用,心肌耗氧与供氧,心肌供氧,心肌耗氧,心肌收缩力,心率,心室壁张力,左心室压力,心室容积,动静脉氧分压差,心肌组织血流分布,冠脉血流,主动脉压力,冠状血管阻力,正常,心绞痛,后负荷,前负荷,钙通道阻滞药药理作用,1.降低心肌耗氧量1) 扩血管、减轻心脏前后负荷-血管2) 抑制心肌收缩力,减慢心率-心脏但增加交感神经活性2.舒张冠脉(输送和阻力血管均可) 、 促进侧支循环开放。3.保护缺血心肌细胞:(减轻线粒体钙超载);4. 抑制血小板聚集。,钙通道阻滞药临床应用,各型心绞痛:更适合心肌缺血伴支哮者;较少诱发心衰(硝苯地平);也适合伴有外周血管痉挛性疾病患者。 硝苯地平:变异型心绞痛最有效维拉帕米:稳定型心绞痛伴有快速型心律失常者地尔硫卓:三种均可氨氯地平:伴高血压及运动时心率加快者与受体拮抗剂合用(抵消各自的反射性交感兴奋和缩血管作用),其它抗心绞痛药物,卡维地洛carvedilol:阻断1、2受体,也阻断受体,又具有一定抗氧化作用。尼可地尔nicorandil:释放NO,激活血管平滑肌细胞膜K+通道,膜超极化。吗多明molsidomine:NO供体。丹参酮-A磺酸钠:抗缺血、抗血小板等作用。,调血脂药与抗动脉粥样硬化药,动脉粥样硬化atherosclerosis:是缺血性心脑血管病的病理基础,可引起冠心病、脑卒中等。抗动脉粥样硬化药antiatherosclero-tic drugs:包括调血脂药、抗氧化药、多烯脂肪酸类、粘多糖和多糖类等。,调血脂药,血脂以胆固醇酯CE和甘油三酯TG为核心、外包胆固醇CH和磷脂PL构成球形颗粒,与载脂蛋白apo结合成脂蛋白溶与血浆而运输和代谢。分类:乳糜微粒CM、极低密度脂蛋白VLDL、中间密度脂蛋白IDL,低密度脂蛋白LDL、高密度脂蛋白HDL。,调血脂药,高脂血症的分型,他汀类 statins,常用药物:洛伐他汀lovastatin、普伐他汀pravastatin、辛伐他汀simvastatin、和氟伐他汀fluvastatin。,HMG-CoA,他汀类 statins,药理作用:(1).调血脂作用,在肝竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性,该酶是胆固醇从头合成限速酶,阻断HMG-CoA向甲羟戊酸转化。胆固醇合成减少,(2).此外尚有广泛的非调脂作用。临床应用:原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、型高脂蛋白血症、糖尿病性和肾性高脂血症。不良反应:横纹肌溶解症状。,他汀类 statins,胆固醇,膳食,乙酰辅酶A,HMG-CoA,肠、淋巴系统,细胞膜,激素,Vit D,胆酸盐,储存组织,排出肠腔,胆汁酸结合树脂,常用药物:考来烯胺cholestyramine;考来

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