临床药代动力学研究要点

2018/1/18,1,临床药代动力学研究要点及实例分析,主讲人：高晨燕讲习组成员：杨志敏、鲁爽、王水强、陈晓媛药品审评中心 2004.9,2018/1/18,2,临床药代动力学研究的定义临床药代动力学研究的目的、意义临床药代动力学研究的要点实例分析,2018/1/18,3,临床药代动力学研究的定义,药物研究的分枝学科人体对药物的作用研究药物的吸收、分布、代谢和排泄的规律,2018/1/18,4,药物,人体,What the drug does to the body?,What the body does to the drug?,PD,PK,定义,2018/1/18,5,体内过程,Absorption （吸收）Distribution （分布）Metabolism （代谢）Elimination （排泄）,特 点,定义,2018/1/18,6,不同剂型对药物吸收的影响不同人种（或人群）对药物代谢的影响不同人群对药物排泄的影响,指导临床合理用药,指导药物开发,指导后期临床试验,2018/1/18,7,临床药代动力学研究的要点,试验目的方法学的建立与确证研究内容特殊人群特殊考虑,2018/1/18,8,074生物利用度，最终生物成批处理s开放,口服和静注nv50013静注药动学s x 5双盲, 安慰剂, ascdnv 1- 40017静注药动学/药效学 L-158,641s双盲, 安慰剂, ascdnv (代谢)003药动学s双盲, 安慰剂, ascdnv 10-300007药动学，药效学7天双盲, 安慰剂nv100063药动学，老年人s开放, x2htn50015药动学，食物，药效学s x 2开放, x2nv100067药动学，肝功能不全s开放, 非安慰剂, L-158,641pts50002药动学，代谢8天开放, 安慰剂nv5- 40012药动学，肾功能不全1周开放, 无对照htn50,100004药动学，耐受性 s双盲, 安慰剂, ascdhtn 5-120060代谢物资料，口服和静注s开放, x3nv100077生物等效性，DMPC/Merck, L+Hs x 2开放, x2, +H6.25nv50078生物等效性， DMPC/Merck, L+Hs x 2开放, x2, +H12.5nv50075生物等效性， DMPC/Merck, 胶囊/片剂s x 3开放, x3nv50022生物等效性， 片剂/胶囊, L-158,641s x 3开放, x3nv100024药物相互作用s x 2开放, x 西米替丁nv100070药物相互作用12天双盲, 安慰剂, +华法林nv100072药物相互作用s x 2sbl, L+pl vs +phenobnv100079药物相互作用15天双盲, 安慰剂, +地高辛nv50073药物相互作用，药动学s开放, L, H, L+H12.5htn50069药效学/药动学 E-3174(L-158,641)s双盲, 安慰剂, 静注htn(代谢)034药效学自主/肾脏s x 4双盲, 安慰剂, x4nv100043药效学，肾素血管紧张素醛固酮系统6周双盲, 安慰剂, 依那普利htn25,100018药效学，前列腺素，女性4周sbl, longitudinalhtn50014药效学，蛋白尿，非糖尿病16周sbl, longitudinalhtn50,100057药效学，肾功能 vs enal6周双盲, x 摄入钠, Enhtn 50023药效学，肾功能，钠摄入s x 2双盲, 安慰剂, x2nv100016血液动力学， 剂量-resp，慢性心衰s双盲, 安慰剂, ascdchf 5-150047血液动力学， 剂量-resp，慢性心衰12周双盲, 安慰剂chf2.5- 50019血液动力学， 剂量-resp，低钠s x 4双盲, 安慰剂, x4nv5-100001升压素 resp，血管紧张素-Is开放, 安慰剂nv2.5- 40003 /D 升压素 resp，血管紧张素-II s双盲, 安慰剂, x Dup532nv100006升压素/剂量 resp，血管紧张素-IIs x 4开放, 安慰剂nv40-120033升压素/vasc resp，血管紧张素-I，血管紧张素-IIs x 4双盲, 安慰剂, x 依那普利nv20,100035升压素/vasc resp，血管紧张素-I，血管紧张素-IIs双盲, 安慰剂, x 依那普利nv20,100,2018/1/18,9,021 J1有效性, ABPM, qd/bid4周双盲, 安慰剂 htn50-100011 J2有效性, dose-resp,8周双盲, 安慰剂, 依那普利 htn10-150050 J3有效性, major12周双盲, 安慰剂 htn50,100065 J4有效性, qd vs bid12周双盲, 安慰剂 htn25- 50058有效性, 肾功能不全12周开放，无对照 htn50-100064 J5有效性, severe htn12周双盲, 无安慰剂, enal htn50-100059有效性, severe htn, combin 12周 开放, 无对照 htn50-100055 J6有效性, vs 非洛地平12周 双盲, 无安慰剂, 非洛地平 htn50,100045 J7有效性, vs 阿替洛尔12周 双盲, 无安慰剂, 阿替洛尔 htn50,100044 J8有效性, vs 卡托普利/qd12周 双盲, 无安慰剂, 卡托普利 htn50,100048 J9有效性, vs +/-HCTZ12周 双盲, L+安慰剂, +H6.25-25 htn50049 J0有效性, vs +/-HCTZ12周 双盲, 安慰剂+H25, L+H25 htn25-100054 Ja 有效性, vs +/-HCTZ12周 双盲, 安慰剂, +H0-12.5 htn50J52有效性和安全性，长期1年余 开放, 无对照 htn50-100056安全性, 咳嗽, vs lisin, HCTZ 8周 双盲, lisin/20, H/25 htn50005安全性, dose-resp5天 双盲, 安慰剂, 依那普利/10 htn50-150,2018/1/18,10,一个新化合物新药的52项临床研究药代动力学研究12生物利用度4药物相互作用5药效学概要7血流动力学/升压素8有效性/安全性16,2018/1/18,11,为什么做？做什么？怎么做？,临床药代动力学研究的要点,2018/1/18,12,临床药代动力学研究的要点,试验目的为什么做,试验目的应明确试验目的与产品立题依据的关系试验目的对试验设计的指导,常见问题：为了试验而试验,2018/1/18,13,实例分析,某贴片的药代动力学研究试验1：12名受试者在不同时间取下贴片，看血药浓度。贴臀部试验2：增加一个成份的剂量25，但血药浓度未见增加，可疑因素：贴片部位的差别（贴腹部）试验3：不同部位对吸收的影响：腹部、臀部、上臂、躯干上部，结果：腹部有所差别试验4：评价规格与释放量的关系。试验5：药物相互作用（四环素）试验6：不同温度、适度对吸收的影响。试验7：连续用药的药代动力学研究试验8：多次给药的药代动力学研究（给3停7，3次）试验9：生物等效性试验（不同规格间的比较）,2018/1/18,14,实例分析,XXXX双层缓释片：产品立题依据 试验目的：评价本品与某有限公司生产的XXXX 普通片是否具有生物等效性。 问题：缓释片与普通片可否生物等效？,试验目的与产品立题依据的关系 1.双层的临床意义？ 2.单一成分：常释部分与缓释的比例？ 3.多种组分：常释与缓释的意义？目的：评价本品与普通片的差异缓释、常释 评价比例问题试验目的对试验设计的指导,2018/1/18,15,临床药代动力学研究的要点,研究内容做什么,吸收分布代谢排泄,健康人群药代动力学研究患者药代动力学研究特殊人群药代动力学研究不同个体、种族药代动力学研究药代动力学与药效动力学相关性研究,2018/1/18,16,临床药代动力学研究的要点,单次给药的药代动力学研究多次给药的药代动力学研究食物对口服药物制剂药代动力学的影响代谢产物的药代动力学研究药物药物相互作用的药代动力学研究,研究内容做什么,以创新药为例,2018/1/18,17,临床药代动力学研究的要点,研究内容做什么,特殊情况的考虑,注册分类三： 单次给药的药代动力学研究 多次给药的药代动力学研究,有无种族差异临床用药次数药代动力学特征,具体问题具体分析,治疗窗治疗剂量半衰期的长短在体内的蓄积情况,2018/1/18,18,临床药代动力学研究的要点,研究内容做什么,特殊情况的考虑,注册分类四：改盐前后的药代动力学比较 生物等效性研究：等效 不等效：,2018/1/18,19,临床药代动力学研究的要点,研究内容做什么,特殊情况的考虑,注册分类五：缓控释制剂 单次给药的药代动力学研究 多次给药的药代动力学研究,2018/1/18,20,临床药代动力学研究的要点,研究内容做什么,特殊情况的考虑,进口药： 按注册分类1 按注册分类3,2018/1/18,21,临床药代动力学研究的要点怎么做,分析方法的建立与确证,常用的分析方法：色谱法免疫学方法微生物学方法,方法确证：特异性标准曲线和定量范围定量下限精密度和准确度提取回收率,2018/1/18,22,临床药代动力学研究的要点,分析方法的建立与确证,方法学质控标准曲线质控样品SOP、GCP,对方法学研究给予应有的重视,常见问题：方法学确证 方法学质控,2018/1/18,23,实例分析,克拉霉素的药代动力学研究： 血药浓度测定方法：微生物法 检定菌：藤黄微球菌问题：克拉霉素的体内代谢产物14-OH克拉霉素 同样具有抗菌活性特异性问题后果：直接：原型药与代谢物无法区分 深层次：对产品的影响,2018/1/18,24,受试者选择健康状况健康受试者患者特殊人群性别年龄、体重,临床药代动力学研究的要点,试验设计1,2018/1/18,25,临床药代动力学研究的要点,试验设计2,样本量：812 是否足够？受试者管理饮、食、生物样本的采集,2018/1/18,26,临床药代动力学研究的要点,试验设计3,受试药物药物剂型药物质量药物保管,2018/1/18,27,临床药代动力学研究的要点,试验设计4,药物剂量确定依据低、中、高剂量组的设置,2018/1/18,28,采样点的确定血样给药前吸收相分布相消除相采血持续时间,临床药代动力学研究的要点,试验设计5,尿样给药前开始排泄排泄高峰排泄基本结束,2018/1/18,29,药代动力学参数估计KaTmaxCmaxAUCVd,临床药代动力学研究的要点,试验设计6,KelT1/2MRTCl,2018/1/18,30,多次给药的药代动力学研究采样点参数估计：Tmax、Cmax、T1/2、 Cl、Cav、AUCss、DF,临床药代动力学研究的要点,试验设计7,2018/1/18,31,食物对口服药物制剂药代动力学的影响进食时间服药时间与空腹用药的比较,临床药代动力学研究的要点,试验设计8,2018/1/18,32,药物代谢产物的药代动力学研究药物药物相互作用的药代动力学研究患者的药代动力学研究特殊人群的药代动力学研究肝功能受损肾功能受损老年人儿童,临床药代动力学研究的要点,试验设计9,2018/1/18,33,种族差异问题个体差异问题临床药代动力学与药效动力学的相关性,临床药代动力学研究的要点,试验设计10,2018/1/18,34,按研究内容的结果分析 参数、模型、特点与试验目的的对应 种族、特定人群、食物,临床药代动力学研究的要点,结果分析,2018/1/18,35,实例分析,某抗生素缓释制剂的药代动力学研究,立题依据：1. 时间依赖性抗生素 2. 国外缓释制剂已上市试验目的：评价缓释特性参比制剂：普通片剂试验内容：单次给药的药代动力学研究 多次给药的药代动力学研究,2018/1/18,36,分 析,立题：通过控制释放的方法来控制血药浓度评价：通过测定血药浓