心肌损伤标志物的临床应用

心肌损伤标志物的临床应用诊断和监测的实验室支持,心绞痛 稳定性心绞痛 不稳定性心绞痛心肌梗死 急性冠脉综合症 无Q波心肌梗死 (ACS) Q波心肌梗死,指由急性冠状动脉缺血引起的临床综合征。临床病理变化包括动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等；临床可表现为症状不明显的隐性心绞痛、不稳定心绞痛、急性心肌梗死（AMI）、甚至心律失常导致死亡。由于可导致严重并发症甚至心律失常、猝死，具有高度的危险性，因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。,急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS ）,Atherothrombosis: Thrombus Superimposed on Atherosclerotic Plaque,Adapted from Falk E, et al. Circulation. 1995;92:657-671.,动脉硬化症,斑块形成,斑块破裂,缺血,坏死,心肌功能紊乱,CholesterolLipids,ProinflammatoryCytokinesIL-6TNF-alpha,Cell adhesionMoleculesICAMVCAM,CD40LPAPP-A,急性反应期CRP,IMA,cTnTcTnI,BNPNT-proBNP,Apple et al Clin Chem 51:5,充血性心衰,AccuTnIBNP,问题：如何从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者？,THE CONTINUUM OF ISCHEMIC HEART DISEASE,Adapted from Katus, H. and Kbler, W. in Unstable Angina (W. Bleifeld, C. W. Hamm, and E. Braunwald, Eds.)Springer-Verlag (Berlin, Heidelberg, 1990) p. 92-100.,MYOCARDIAL ISCHEMIA,Stable Angina,Unstable Angina,Non Q-Wave AMI,Q-Wave AMI,Currently Undetected non Q-wave AMI, Up to 1/3 of UAP patients may actually have small non Q-wave MIs (microinfarcts),Current diagnostic tools are unable to detect minor myocardial damage,ISCHEMIC CELL DAMAGE,Reversible,small area,Irreversible,large area,WHO在1979年制定的诊断急性心肌梗死（AMI）的标准2/3诊断法,符合以下三条标准中的两条即可诊断为AMI：典型的胸痛病史；心电图异常改变，出现Q波或QS波，持续1天以上；持续的心肌酶测定值的异常或先升高后降低，这种变化与酶的特性以及发病时间相符合。,大量的临床实践发现：约25%33%AMI病人发病早期没有典型的临床症状。 约40%50%AMI病人缺乏ECG的特异改变。 约有2%8%的AMI患者在急诊科被漏诊或误诊。,WHO标准的局限性,问题： 若单独依靠心电图改变和临床症状，AMI的诊断符合率仅为75%。,旧的诊断标准,急症室诊断的困难临床症状不典型,肺部疾病,心血管疾病,外部条件引起,静脉疾病,胃肠道疾病,组织疾病,骨骼肌疾病,胸痛呼吸困难疲劳,心电图 (ECG)的局限性,诊断AMI的灵敏度: 63-82%诊断AMI的特异性: 100%“ACC/AHA ACP-ASIM Guidelines for the Management of Patients with Chronic Stable Angina.”,JAAC, 1999; 33:2092-2197,传统的心肌酶谱,肌酸激酶（CK）-羟丁酸脱氢酶（HBDH）门冬氨酸氨基转移酶/谷草转氨酶（AST/GOT）乳酸脱氢酶（LD）乳酸脱氢酶同工酶肌酸激酶同工酶总CK、AST、- HBDH、LD不应作为诊断MI的标志物。,NACB Laboratory Medicine Practice Guidelines：Charcteristics Utilization of Biochemical Markers in ACS and Heart Failure CLINICAL：ACUTE CORONARY SYNDROMESChapter 1 Version Date：DRAFT April 8，2004,2000年两个著名学术团体即欧洲心脏病学会(ESC)和美国心脏病学会(ACC)建议在诊断MI时采用以肌钙蛋白为基础的金标准，并联席会议写成了一份共同性文件提出在临床缺血背景下,肌钙蛋白升高说明有一定量的心肌坏死就能确立为心肌梗死。 从前曾被诊断为严重的、稳定性或不稳定性心绞痛的患者现在可视为小范围MI。因此心肌损伤标志物（如cTn）在诊断AMI时的重要性逐渐被提高，逐渐成为诊断AMI的“金标准”，相较其他诊断标准，心肌损伤标志物（如cTn）可以定量检测，微小数值的变化也可以提示疾病程度，对于临床调整治疗方案提供更准确的参考价值。,2000年EAC和ACC发表联合声明，宣布新的标准,着重根据生化标志，具体指肌钙蛋白 （cTn）。它最突出的建议是:凡缺血造成的坏死，即使坏死面积极少， cTn也能将其检出。 新标准：心肌损伤引起的生化标志物典型的升高随后降低（cTn）或快速升高后降低（CK-MB），并有如下表现之一： （1）缺血症状； （2）ECG出现病理Q波； （3）ECG呈缺血改变（ST段抬高或压低）； （4）冠状动脉检查有异常。,JACC 2000；36：959-967 and Eur .Heart J 2000；21：1502-1513,新的诊断标准,1+x,理想的心肌损伤标志物应具有的特性,主要或仅存在于心肌组织，在心肌中有较高含量；在正常血液中不存在，可反映小范围的损伤；能检测早期心肌损伤，且窗口期长；能估计梗死范围大小，判断预后；能评估溶栓效果；容易检测并能快速得到结果，诊断价值已为临床所接受。,心脏标志物的分类,心脏损伤早期标志物在胸痛出现6小时内血中浓度升高，虽然其心肌特异性相对都不高，但早期标志物的应用有助于早期诊断，进而有助于早期治疗，如肌红蛋白、CK-MB、 C-反应蛋白等。心脏损伤确定标志物心肌肌钙蛋白，对心肌损伤有很高的特异性和灵敏度，发病后持续升高几天乃至两周。,CK 是心肌代谢的酶2 种活性亚单位 (mw 40,000)M 肌肉B 脑3 种异构体CKBB 存在于脑中CKMM 存在于骨骼肌中CKMB 占总 CK的 20%, 主要存在于心肌, 但也能在前列腺、脾脏和骨骼肌中发现,CK-MB,CK及同工酶,CK-BB存在于脑组织中，主要对脑卒中、脑炎等脑损害有一定参考价值，对心肌心血管疾病诊断无临床意义。CK-MM在心肌病变时也明显升高，但特异性较MB型低。CK-MB占心肌总CK的1525%。CK-MB对AMI的敏感性和特异性均较高，是诊断AMI的最佳血清酶指标。,1972年CKMB首次用于临床。CK、CKMB对于诊断AMI贡献卓著，是世界上应用最广泛的心肌损伤指标。既可以用于较早期诊断AMI，也可以用于估计梗死范围大小或再梗死。AMI时CK-MB的变化特点：AMI发病后38小时血清中CK-MB增高，24h达到高峰，23日恢复正常。,CK-MB,CK-MB作为AMI标志物的优、缺点,优点： 其浓度与梗死面积有一定相关，可大致判断梗死范围 。能测定心肌再梗死 。 缺点： 特异性差，难与骨骼肌损伤相区别 。早期诊断阳性率不高 。诊断时间窗较短。对心肌微小损伤不敏感。,Mb是一种氧结合蛋白，广泛存在于骨骼肌、心肌、平滑肌，约占肌肉中所有蛋白的2。Mb分子量小，仅17.8kD，小于CK-MB（84kD）更小于乳酸脱氢酶（134kD），且位于细胞质内，故出现较早。到目前为止，它是AMI发生后最早的可测标志物。,肌红蛋白,存在于所有横纹肌中当肌肉受损时释放到血液中比酶和其他标志物更快扩散被肾快速地消除,当AMI病人发作后细胞质中Mb释放入血，2h即升高。6h9h达高峰，24 h36h恢复至正常水平。Mb的阴性预测价值为100，在胸痛发作2h12h内，如Mb阴性可排除急性心肌梗死。临床上除急性心肌梗死以外，过度体育锻炼、骨骼肌创伤、休克、严重肾衰、肌肉注射等血清Mb都会升高。Mb特异性不高，约为6095，特别在早期心电图和其他标志物都未变化时，单凭Mb决定是否使用溶栓疗法有一定的风险。,0,20,40,60,80,100,120,140,0,1,2,3,4,5,6,7,Myoglobin,CKMB,Troponin I,Hours after onset of Chest Pain,Times Upper Limit of Normal,发作时间所对应的相关标记物（胸痛）,1.优点：1）在急性心梗发作12h内诊断敏感性很高，有利于早期诊断，是至今出现最早的心梗标志物。2）能用于判断再灌注是否成功。3）能用于判断再梗死。4）在胸痛发作212h内，肌红蛋白阴性可排除急性心梗诊断。2.缺点：1）特异性较差。2）窗口期太短，回降到正常范围太快，峰值在12h,急性心梗发作后16h后测定易见假阴性。,肌红蛋白的评价,肌钙蛋白(Tn)的特性：Tn复合体存在于各种骨骼肌胞浆的细丝中，由钙介导调节肌肉收缩。1965年首次发现Tn，当时称为新的蛋白因子。1971年Tn电泳分离出三个组分，1973年将与钙结合的部分称肌钙蛋白C（TnC）,含抑制因子部分称为肌钙蛋白I（TnI）,和原肌球蛋白结合部分称为肌钙蛋白T(TnT)。,肌钙蛋白,心肌钙蛋白复合物,急性心肌梗死病人cTn动态变化曲线和CK-MB很相近，急性心肌梗死后4h8h在血清中高于决定值，这是细胞质中的cTn释放所致（36cTn存在于肌细胞质中，而100CK-MB都存在细胞质中），其升高持续时间(窗口期)长，cTn一旦升高往往持续410天，甚至可达3周，这不仅是cTn半寿期较长，主要还是局部坏死肌纤维不断释放cTn的结果。和CK-MB比较，它对急性心肌梗死有较高的分辨能力。,AMI时cTnI的变化特点：发病后48小时血清中cTnI增高，1216小时达到高峰，510日恢复正常。,1.由于心肌中肌钙蛋白的含量远多于CK(心肌含肌钙蛋白10.8mg/g,含CK1.4mg/g)，因而敏感度高于CK，不仅能检测出急性心肌梗死病人，而且能检测微小损伤，如不稳定性心绞痛、心肌炎。 2.有较长的窗口期，cTnT长达7天，cTnI长达10天，甚至14天。有利于诊断迟到的急性心肌梗死和不稳定性心绞痛、心肌炎的一过性损伤。 3.双峰的出现，易于判断再灌注成功与否。 4.肌钙蛋白血中浓度和心肌损伤范围的较好的相关性，可用于判断病情轻重，指导正确治疗。,肌钙蛋白的优点,肌钙蛋白（cTnI）,cTnI的优点： 特异性高：cTnI只存在心肌细胞中，cTnI在骨骼肌受损时无交叉反应。 灵敏度高，在发病1272h内，cTnI敏感度达100%。而发病12h，肌红蛋白敏感度开始下降，到24h已不能用于诊断。CK-MB的敏感度在48h开始下降，7275h内仅为18%。 “窗口期”长：AMI发生后的12周内在血液中都能检测出。 cTnI被认为是目前最好的确定标志物，取代CK-MB成为AMI的诊断“金标准”。,肌钙蛋白（cTnI）,cTnI的局限性： 在心梗早期（06h）内，其敏感度仅25%，不及肌红蛋白，后者敏感度为50%。 由于cTnI 较长的半衰期，不适合用于诊断再梗塞(CK-MB mass)。,cTNI在临床诊断中的应用,cTnI临床应用,AMI的诊断：Tn超过参考范围第99百分位 值，至少升高1倍以上。2.心肌梗死面积估计：与7296小时的Tn水平相关性最高 。3. PCI后AMI ： 基线Tn正常时，PCI后较参考值上限升高3倍以上。 基线Tn高但较稳定，采用再梗死诊断标准（6小时内Tn升高20%以上) 。 基线Tn高还有变化，尚无标准区分心脏病变所致抑或与 PCI有关。,4.CABG后AMI:Tn升高5倍，有其它临床证据（如ECG或其他影像学资料）。 5.肾功能衰竭患者：Tn升高有重要的预后意义，已有心脏病患者，应动态观察Tn变化。 6.长期与肾功能衰竭无关的升高：所有Tn升高都有重要的预后意义，已有心脏病患者，应动态观察Tn变化。,cTnI临床应用,有研究发现，在CKMB正常的严重急性冠状动脉综合征患者，有30%40%的患者肌钙蛋白增高，这些患者被认为发生了微小心肌梗死，可能是斑块破裂后碎裂的粥样斑块物质或者血栓栓塞末梢血管（微栓塞）的结果，这些患者将来心脏事件的危险性增加510倍，强化抗栓疗法（低分子肝素或者血小板膜糖蛋白b/a受体拮抗剂）的获益也最大。-危险分层的好处,医学决 发病后出现升 峰时间 恢复时间 定水平 高的时间（hr） （hr） （ hr） Mb 17.8 男105.7 13 67 1830 女65.8 CK-MB mass 78.585 6.3 38 930 4872 cTnI 22.5 0.5 58 1448 410d,心肌标记物 分子量（KD）,急性冠状动脉综合征时心脏标志物临床应用准则,近十年来，心脏疾病的诊断方法有了很大的改进，涌现了许多新标志，敏感性和特异性大大提高。但是由于这些标志出现不久，在理解和应用上都不统一。为了规范心脏标志的检测和应用，国家标准化委员会检验分会多次召开会议，出台了心脏标志物的应用准则。,I级，建议6 临床表现提示ACS时，下列心肌损伤标志物检测结果可诊断ACS： (1)发病后24 h内cTn检测值至少有一次超过参考范围上限值（第99百分位点）,且此值的CV应小于或等于10%； (2)CK-MB质量法检测值至少有两次超过特定的参考范围上限（第99百分位值），且此值的CV应小于或等于10%。并伴有一个上升后下降的变化过程； (3)若不能检测cTn或CK-MB(质量法)，则总CK检测值应超过特定的参考范围上限值两倍