疱疹病毒A

第31章 人类疱疹病毒（Human herpes virus, HHV）,讲授 陈利玉,Herpesvirus types that infect humans,HHV-1 or Herpes simplex virus type 1, HSV-1HHV-2 or Herpes simplex virus type 2, HSV-2 HHV-3 or Varicella-Zoster virus, VZV HHV-4 or Epstein Barr virus, EBVHHV-5 or Human cytomegalovirus, HCMVHHV-6HHV-7HHV-8 or Kaposis sarcoma-associated herpes virus, KSHV,疱疹病毒亚科: HSV-1/2, VZV 疱疹病毒亚科: HCMV, HHV6/7疱疹病毒亚科: EBV, HHV8,疱疹病毒科herpesviridae,形态结构： 球形，120-200nm 核心: 线性dsDNA 衣壳: 20面体立体对称 皮层: 衣壳和包膜之间 包膜: 表面有糖蛋白刺突,共同特点,结构,tegument 皮层/被膜,(linear, double-stranded DNA),icosadeltahedral capsid,2.基因组结构和转录产物：,立即早期蛋白(immediate early protein或蛋白): 调节蛋白，起动和调节和基因的转录和表达；早期蛋白(early protein 或蛋白): DNA复制有关的酶和调节因子，如DNA聚合酶，胸苷激酶等；晚期蛋白( late protein 或蛋白): 结构蛋白。,转录产物 ：,核内复制和装配，核膜出芽，以胞吐或细胞溶解方式释放。除EBV、HHV6和HHV7外，均可在二倍体细胞内增殖；产生明显CPE：核内嗜酸性包涵体；细胞融合成多核巨细胞。,3.复制：,HSV inclusion body,CMV inclusion body,显性感染（apparent infection) 原发感染（primary infection） 复发感染（recurrent infection） 潜伏感染 （latent infection） 整合感染（integrated infection） 先天性感染（congenital infection）,4.多种感染类型：,第1节 单纯疱疹病毒Herpes simplex virus, HSV,单纯疱疹病毒是疱疹病毒的典型代表，由于在感染急性期发生水疱性皮疹而得名。,一、生物学性状,两个血清型：HSV-1 和HSV-2 (同源性5070% ) 基因组：150 kb, 编码70多种蛋白,与病毒增殖有关：DNA聚合酶、TK等 与结构有关： 衣壳蛋白 包膜糖蛋白：gB,gC, gD,gE, gG,gH, gI, gJ, gK,gL,gM,与细胞相互作用有关： 吸附性糖蛋白：gB、gC、gD和gH 融合蛋白：gB等。免疫逃逸：gC(C3bR)，gE/gL复合物(IgGFcR)与分型有关： 血清型：gG（型特异性糖蛋白） gG-1代表HSV-1，gG-2为HSV-2,二、致病性与免疫性,1.传染源 患者、病毒携带者（病毒常存在于疱疹病灶或携带者唾液中）,2.传播途径,HSV-1：密切接触、呼吸道、胎盘HSV-2：性接触、产道,机体,绝大多数：隐性感染(8090%)少数：皮肤粘膜局部疱疹极少数：全身性感染，死亡,原发感染 潜伏与再发感染 先天性与新生儿感染,3.感染类型,原发感染：多为隐性感染, 少数为显性感染 HSV-1：疱疹性龈口炎，唇疱疹，疱疹性湿疹， 角膜结膜炎，疱疹性脑炎 HSV-2：生殖器疱疹，新生儿疱疹,HSV-1最常引起腰部以上的疱疹，原发感染多见于6个月2岁的婴幼儿。,唇疱疹,疱疹性龈口炎,单纯疱疹,单纯疱疹,HSV-2：腰以下及生殖器感染为主,原发性生殖器疱疹约80%由HSV-2引起，少数由HSV-1所致。,疱疹性脓疮,疱疹性湿疹,HSV-1/2潜伏于神经节病毒激活神经纤维 复发性局部疱疹皮肤粘膜,HSV-1：三叉神经节、颈上神经节HSV-2：骶神经节,潜伏感染和再发感染:,HSV-1：最多见口唇部疱疹HSV-2：最多见生殖器疱疹HSV再发往往是在同一部位,Triggers of HSV Recurrences,UV-B radiation (skiing, tanning) Fever (hence the name fever blister) Emotional stress (e.g. final examinations, big date) Physical stress (irritation) Menstruation月经Foods: Spicy, acidic, allergies Immunosuppression Transient (stress related) Chemotherapy, radiotherapy Human immunodeficiency virus,Transport along peripheral sensory nerves,Site of viral latency: trigeminal ganglia,Site of active lesion: virus replication in the epithelium,先天性感染及新生儿感染： HSV-1：胎盘胎儿流产，早产，死胎，先天畸形 HSV-2：产道感染新生儿疱疹（死亡率50%）,4. 免疫性,体液免疫：HSV 机体 中和抗体,细胞免疫(为主)：对细胞内病毒起作用,1周,清除游离病毒阻止病毒扩散对潜伏于细胞内病毒无作用,检测核酸 PCR或原位杂交检测HSV的DNA 检测抗原 刮取疱疹基底部组织 荧光素或酶标记抗体染色 分离病毒 标本：水疱液、唾液或CSF 细胞：BHK-21，Vero CPE：细胞肿胀；融合细胞；包涵体,三、微生物学检查,四、防治原则,预防：无特异预防方法 避免同患者接触 防止医院内感染如孕妇围产期产道有HSV-2感染，可进行剖腹产或对新生儿注射丙种球蛋白做应急预防。治疗：无环鸟苷（阿昔洛韦，ACV ） 丙氧鸟苷（更昔洛韦，GCV ） IFN,第2节 水痘带状疱疹病毒(VaricellaZoster virus,VZV),在儿童初次感染时引起水痘。恢复后病毒潜伏在体内，少数人在青春期或成年后复发则表现为带状疱疹，故称为水痘带状疱疹病毒。,只有一个血清型在人或猴成纤维细胞中增殖，形成CPE，受染细胞出现嗜酸性包涵体和多核巨细胞,一、生物学特点,人是VZV的唯一自然宿主皮肤是VZV的主要靶细胞由同一种病毒引起两种不同的病症: 初次感染引起儿童水痘 复发感染引起带状疱疹(多见于成年人和老年人),二、致病性,传染源： 主要是患者，水痘患者急性期水疱内容物及上呼吸道分泌物、或带状疱疹患者水疱内容物都含有病毒。传播途径： 病毒借飞沫经呼吸道或接触传播。,水痘(Chicken Pox),VZV,经呼吸道、结膜、皮肤等处侵入人体,先在局部淋巴结增殖,随血液播散到全身并定位于皮肤,皮肤发生广泛丘疹，水疱疹和脓疱疹,23周潜伏期,再入血,单核吞噬细胞系统大量增殖,进入血液,儿童患水痘： 好发年龄为39岁，多在冬春季流行。皮疹分布呈向心性，躯干比面部和四肢多。水痘一般病情较轻。但在细胞免疫缺陷、白血病或长期使用免疫抑制剂的儿童可表现为重症，甚至危及生命。成人患水痘： 20%30%并发肺炎。一般病情重，病死率较高。孕妇患水痘： 表现较严重，并可引起胎儿畸形、流产或死胎。,儿童患水痘后，机体产生持久的特异性细胞免疫和体液免疫，极少再患水痘。 但体内所产生的病毒中和抗体，不能有效地清除神经节中的病毒，故不能阻止带状疱疹的发生。,带状疱疹 （zoster）,免疫力低下的成人和老人多见,儿童时期患过水痘愈合后,脊髓后根神经节或脑感觉神经节中,机体免疫力下降等条件刺激,病毒沿感觉神经轴索下行,该神经所支配的皮肤细胞内增殖,在皮肤上沿着感觉神经的通路发生串联的水疱疹，形似带状,病毒潜伏,病毒激活,水痘和带状疱疹的临床表现都较典型，一般不依赖实验室诊断。 必要时可从疱疹基底部细胞取材涂片染色，检查核内嗜酸性包涵体，亦可用单克隆抗体免疫荧光法检查VZV抗原，有助于快速诊断。,三、微生物学检查,四、防治原则,VZV减毒活疫苗防止或限制感染VZV Ig紧急预防和减轻水痘的症状,无环鸟苷 阿糖腺苷 缓解水痘和带状疱疹的局部症状 干扰素,。,第3节 EB病毒 (Epstein-Barr virus, EBV),EBV是1964年 Epstein和 Barr最先从非洲儿童的恶性淋巴瘤 (Burkitt lymphoma) 体外培养的淋巴瘤细胞系中，用电镜发现的一种新的疱疹病毒。,一、生物学性状,形态结构 类似HSV 至少编码80多种病毒蛋白，其中gp350/gp220介导吸附，gp85介导融合,增殖感染时表达的抗原： (1) 早期抗原（early antigen，EA）： DNA聚合酶活性, 表示EBV增殖 EA抗体：早期抗体, 持续几个月，表示近期感染,3. EBV特异性抗原：,(2) 衣壳抗原（viral capsid antigen，VCA）： 结构蛋白，存在细胞质和细胞核 VCA-IgM出现早，消失快 VCA-IgG出现晚，持续几年(3) EBV膜抗原（membrane antigen, MA）： 在细胞表面，属包膜糖蛋白 MA-IgM表示近期感染 MA-IgG可持续存在,潜伏感染时表达的抗原： EBV感染B细胞或上皮细胞,可形成潜伏感染: 细胞含EBV基因组 (环状、质粒样)选择性表达潜伏期抗原，刺激B细胞增生或永生化,(1) 核抗原（EB nuclear antigen，EBNA） B细胞核内，为DNA结合蛋白 EBNA-1使感染细胞逃避CTL杀伤，维持EBV基因组在感染细胞内 EBNA-2与细胞永生化有关 EBNA抗体：感染晚期, 持续存在,(2) 潜伏膜蛋白（latent membrane protein, LMP） 在B细胞表面, 致癌蛋白 LMP-1改变细胞功能, 抑制细胞凋亡 LMP-2阻止潜伏病毒激活,二、致病性和免疫性,1.传染源 患者；隐性感染者,2.传播途径： 唾液(主要) 输血(偶) 未发现有垂直感染,3. 感染形式： EBV是一种嗜B细胞的疱疹V，主要侵犯B细胞及口咽部上皮细胞。 增殖性感染 非增殖性感染：潜伏感染与恶性转化,4. 所致疾病: 传染性单核细胞增多症（非典型淋巴细 胞明显增多） 非洲儿童淋巴瘤（即Burkitt淋巴瘤） 鼻咽癌,5. 免疫性： 原发感染后，机体产生特异性抗体和细胞免疫，可防止外源性再感染，但不能完全清除潜伏细胞内的病毒。,三、微生物学检查,EBV分离培养较困难，一般用血清学方法做辅助诊断：特异性抗体检测：检测抗-VCA或抗-EA；异嗜性抗体检测：主要用于诊断传染性单核细胞增多症；核酸检测：原位核酸杂交或PCR,1956年 Smith等首先用组织培养方法从患者分离出病毒。由于感染的细胞肿大并具有巨大的核内包涵体故而得名。,第4节 人巨细胞病毒(human cytomegalovirus,HCMV),HCMV glycoprotein,pp65,gB,pp150,gH,一、生物学性状,1. 形态结构：与HSV相似,2. 培养,HCMV 多种细胞 CPE 巨大细胞，核内出现周围绕有一轮“晕”的大型嗜酸性包涵体，宛如“猫头鹰眼”状。,Immunocytochemical staining of endothelial cell shows cytomegaloviral inclusion （immunoperoxidase stain with anti cytomegalovirus）,二、致病性和免疫性,人是HCMV唯一宿主，成人感染率高达90%，原发感染多发生于儿童时期，常呈隐性感染。,1.传染源 患者；隐性感染者,2.传播途径,3.感染类型,先天性感染：巨细胞包涵体病，先天畸形，流产，死胎。 围生期感染：对正常婴儿，大多无症状； 早产儿和体弱儿危险相对较大，可引起神经肌肉损伤。,back,青少年及成人感染：大多无症状，少数表现为单核细胞增多症、间质性肺炎、肝炎等。 免疫缺陷宿主的感染：原发感染较复发感染多，且预后差。 细胞转化及致癌：HCMV能整合到宿主细胞DNA中，可能与宫颈癌、前列腺癌、结肠癌等有关。,4.免疫性,三、防治原则,切断传播途径减毒活疫苗有一定作用（潜伏、致癌）器官移植用丙氧鸟苷（GCV）、磷甲酸,预防,抗V药：GCV、磷甲酸转移因子、IFN、高价Ig,治疗,第5节 其他疱疹病毒 HHV-6HHV-7HHV-8,一、人疱疹病毒6型(HHV-6)对T淋巴细胞具有高度亲嗜性的疱疹病毒；可感染多种细胞：淋巴细胞、巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞等，最敏感的是CD4+T细胞；人群中感染普遍，经唾液传播，大多数无症状，少数可引起幼儿急疹。,二、人疱疹病毒7型(HHV-7)对T淋巴