血液净化在血液系统疾病中的

血液净化在血液系统疾病中的应用,扬州市江都人民医院,内容提要,常用血液净化类型常见血液系统疾病的血液净化治疗小结,血液净化,把患者血液引出体外并通过一种净化装置，除去其中某些致病物质，净化血液，达到治疗疾病的目的,这个过程即为血液净化,血液净化模式,血液透析（Hemodialysis，HD）,工作原理： 利用半透膜两侧离子浓度差，通过弥 散作用进行溶质的交换，直到离子浓 度平衡。特 点： 治疗时间3-4小时，间歇性治疗，血液 透析机器，普通的透析膜，清除小分子 物质较好（ MW5000Dal）。,工作模式图,连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）,一组体外血液净化的治疗技术 每天持续治疗以24h小时为目标所有连续、缓慢清除水分和溶质治疗方式的总称不仅替代功能受损的肾脏，更扩展到常见危重疾病急救与机械通气和全胃肠外营养地位同样重要,主要类型,缓慢连续超滤（slow continuous ultrafiltration，SCUF）连续性静静脉血液滤过（continuous venovenous hemofiltration，CVVH）连续性静静脉血液透析滤过（continuous venovenous hemodiafiltration，CVVHDF）连续性静静脉血液透析（continuous venovenous hemodialysis，CVVHD）连续性高通量透析（continuous high flux dialysis，CHFD）连续性高容量血液滤过（high volume hemofiltration，HVHF）连续性血浆滤过吸附（continuous plasmafiltration adsorption，CPFA）,适应证,肾性疾病重症AKI：伴血流动力学不稳定和需要持续清除过多水或毒性物质，如AKI合并严重电解质紊乱、酸碱代谢失衡、心力衰竭、肺水肿、脑水肿、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、外科术后、严重感染等慢性肾衰竭（CRF）：合并急性肺水肿、尿毒症脑病、心力衰竭、血流动力学不稳定等,非肾性疾病 MODS脓毒血症 或败血症性休克ARDS挤压综合征乳酸酸中毒急性重症胰腺炎心肺体外循环手术,慢性心力衰竭 肝性脑病 药物或毒物中毒 严重液体潴留 需要大量补液 电解质和酸碱代谢紊乱 肿瘤溶解综合征 过高热,禁忌证,无绝对禁忌证，但存在以下情况时应慎用无法建立合适的血管通路严重的凝血功能障碍严重的活动性出血，特别是颅内出血,血液灌流（Hemoperfusion，HP）,将患者血液从体内引到体外循环系统内，通过灌流器中吸附剂与体内待清除的内外源性毒物、药物、代谢产物间的吸附结合过程，达到清除这些物质的一种治疗方法或手段。,适应证,急性药物或毒物中毒。尿毒症，特别是合并顽固性瘙痒、难治性高血压、高2微球蛋白血症。重症肝炎，特别是暴发性肝衰竭导致的肝性脑病、高胆红素血症。脓毒症或系统性炎症综合症。银屑病或自身免疫性疾病。其它疾病，如海洛因成瘾、高脂血症、甲状腺危象等。,血 浆 置 换（plasmaexchange, PE）,一种常用的血液净化方法。经典的血浆置换是将患者的血液抽出，分离血浆和细胞成分，弃去血浆，而把细胞成分以及所需补充的白蛋白、血浆和平衡液等回输体内，以达到清除致病介质的治疗目的。,分类,单重血浆置换是利用离心或膜分离技术分离并丢弃体内含有高浓度致病因子的血浆，同时补充同等体积的新鲜冰冻血浆或新鲜冰冻血浆加少量白蛋白溶液。,模式图,双重血浆置换是使血浆分离器分离出来的血浆再通过膜孔径更小的血浆成分分离器，将患者血浆中相对分子量远远大于白蛋白的致病因子丢弃，有用成分回输体内。,模式图,适应症,禁忌症,无绝对禁忌症 相对禁忌症有：对血浆、人血白蛋白、肝素等有严重过敏史药物难以纠正的全身循环衰竭，非稳定期的心、脑梗死，颅内出血或加重重度脑水肿伴有脑疝，存在精神障碍而不能很好配合治疗者,处方,血浆置换频度：个体化制定治疗方案，一般血浆置 换疗法的频度是间隔 1-2天，5-7次 为1个疗程。血浆置换剂量：单次置换剂量以患者血浆容量的 1-1.5倍为宜。抗凝 方案：肝素或低分子肝素用量通常是血液 透析的1.5-2倍。,置换液的种类,置换液的种类晶体液：生理盐水、葡萄糖生理盐水、林格液，晶体液的补充一般为丢失血浆的1/3-1/2,大约为500-1000ml。血浆制品；人白蛋白溶液:4-5%,血浆吸附(Plasma adsorption，PA),在血浆置换的基础上发展起来的一种新的血液净化方法。将血液引出后首先进入血浆分离器将血液的有形成分（血细胞、血小板）和血浆分开，有形成分输回患者体内，血浆再进入吸附器进行吸附清除其中某些特定的物质，吸附后的血浆回输至患者体内。,模式图,分类,分子筛吸附：即利用分子筛原理通过吸附剂携带的电荷和孔隙，非特异性地吸附在电荷和分子大小与之相对应的物质，如活性碳、树脂、碳化树脂和阳离子型吸附剂等。 免疫吸附：即利用高度特异性的抗原抗体反应或有 特定物理化学亲和力的物质（配基）结合在吸附材料 （载体）上，用于清除血浆或全血中特定物质（配体） 的治疗方法，如蛋白A吸附、胆红素吸附等。,适应症与禁忌症,适应症：与血浆置换相似。 禁忌症：对血浆分离器、吸附器的膜或管道有过敏史，严重活动性出血或DIC，药物难以纠正的全身循环衰竭，非稳定期的心、脑梗死，颅内出血或重度脑水肿伴有脑疝，存在精神障碍而不能很好配合治疗者。,优点,患者自身的血浆被回输、无需替代液可防止传染性疾病吸附具备选择性或特异性不影响同时进行的药物治疗,内容提要,常用血液净化类型常见血液系统疾病的血液净化治疗小结,适应症血液系统疾病的致病因子及其分子量,2010版血液净化标准操作规程,血液系统疾病：多发性骨髓瘤高- 球蛋白血症冷球蛋白血症高黏滞综合征（巨球蛋白血症）血栓性微血管病 血栓性血小板减少性紫癜/ 溶血性尿毒综合征（TTP/HUS）新生儿溶血性疾病、白血病淋巴瘤重度血型不合的妊娠自身免疫性血友病甲等。,美国血浆置换协会（ASFA）临床指南,ASFA(the American Society for Apheresis) 是由医生、科学家和专职医疗人员组成的一个专业组织，目标是推进“血浆置换医学”。ASFA 组织10 12 个医生专家组成若干小组，各分配 6 10 个特定的疾病。然后根据达成的共识，为采用血浆置换治疗某一种疾病的方法提供了一个说明，发表在 Clinical Apheresis 上。ASFA 指南的修订和出版每 3 年 1 次，最新的一版于2013 年 6 月出版。,美国血浆置换协会（ASFA）临床适应症指南,类适应症：一线治疗手段，既可单独应用，也可联合其他治疗手段。类适应症：二线治疗手段，可以单独应用，也可联合其他治疗手段。类适应症：是否为最佳治疗尚不明确，是否进行PE要依个体情况而定。类适应症：没有证据显示治疗是否有益，IRB特许可使用。,血浆置换适应症临床证据分类方法,1A、1B、1C表示 PE治疗效果肯定，强烈推荐。A: 证据充分B：中等证据C：低质量证据或专家经验2A、2B、2C表示 PE治疗效果低于1A、1B、1C。,首选的疾病或综合征（I类）,血栓性血小板减少性紫癜（TTP) (1A)冷球蛋白血症，有症状（2A）真性红细胞增多症（1B）肺典型HUS，抗H因子（2C)遗传性血色病（1B)高粘滞单克隆丙种球蛋白血症，有症状（1B）噻氯匹定相关的TMA（1B)皮肤T细胞淋巴瘤（2A）,作为辅助的疾病或综合征（II类）,严重的冷凝集素病（2C）移植物抗宿主病（1B)造血干细胞移植，ABO不相容（1B)非典型HUS，补体基因突变（2C）,类适应症,再障；纯红再障（2C)自身免疫性溶血性贫血，冷抗体（2C）过敏性紫癜，伴新月体，严重肾外疾病（2C）肝素诱导的血小板减少症，血栓症（2C)继发性红细胞增多症（1C）输血后紫癜（2C）妊娠期红细胞免疫（2C)氯吡格雷相关的TMA (2B)环孢素/他克莫司相关的TMA （2C),类适应症,非典型HUS，膜辅助蛋白突变(1C)难治性免疫性血小板减少症（2C)POEMS综合征（1C)吉西他滨相关的TMA (2C)奎宁相关的TMA (2C),血浆置换在冷球蛋白血症的应用,指征血小板减少或皮肤瘀斑高粘滞综合征冷球蛋白滴度1%拟手术需低体温肾功能不全处方（冷却过滤法）1个血浆容量/次，每周3次*23周每周1次维持白蛋白、晶体置换液,血浆置换在血栓性微血管病的应用,指征伴中枢神经系统和肾脏并发症的TTP支持性治疗无效的小儿HUS妊娠期TTP/HUS继发性TTP/HUS处方重症TTP 1.5TPV/次*3次，1TPV*n次至血小板正常（持续5d），溶血恢复（LDH400U/L）标准,血栓性血小板减少性紫癜(TTP),是一组微血管血栓出血综合征，其典型临床表现为血小板减少、微血管病性溶血性贫血(MAHA)、神经精神症状、发热及肾功能不全“五联”征。典型病理特征为微循环广泛透明血栓形成导致相应器官缺血、功能障碍发病机制涉及血管性血友病因子(VwF)裂解蛋白酶(ADAMTSl3)活性缺乏、血管内皮细胞VwF异常释放、血小板异常活化等方面。,血栓性血小板减少性紫癜诊断与治疗中国专家共识(2012年版),TTP分类,1. 遗传性：系ADAMTSl3基因突变导致酶活性降低或缺乏所致，常在感染、应激或妊娠等诱发因素作用下发病。2. 获得性（根据有无原发病分为）： （1）特发性：多因患者体内存在抗ADAMTSl3自身抗体(抑制物)，导致ADAMTSl3活性降低或缺乏，是主要的临床类型。 （2）继发性：系因感染、药物、肿瘤、自身免疫性疾病、造血干细胞移植等因素引发，发病机制复杂，预后不佳。,临床表现（五联征）,1出血：以皮肤、黏膜为主，严重者可有内脏或颅内出血。2微血管病性溶血性贫血：多为轻中度贫血，可伴黄疸，反复发作者可有脾肿大。3神经精神症状：表现为意识紊乱、头痛、失语、惊厥、视力障碍、谵妄、偏瘫以及局灶性感觉或运动障碍等，以发作性、多变性为特点。4肾脏损害：可出现蛋白尿、血尿、管型尿，血尿素氮及肌酐升高。严重者可发生急性肾功能衰竭。5发热。,诊断要点,1具备TTP临床表现。如微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神症状“三联征”，或具备“五联征”。2典型的血细胞计数变化和血生化改变。贫血、血小板计数显著降低，尤其是外周血涂片中红细胞碎片明显增高；血清游离血红蛋白增高，血清乳酸脱氢酶明显升高。凝血功能检查基本正常。3血浆ADAMTSl3活性显著降低，在特发性1TrP患者中常检出ADAMTSl3抑制物。部分患者此项检查正常。4排除溶血尿毒综合征(HUS)、弥散性血管内凝血(DIC)、HELLP综合征、Evans综合征、子痫等疾病。,治疗原则,高度怀疑本病时，不论轻型或重型都应尽快开始积极治疗。首选血浆置换治疗，其次可选用新鲜(冰冻)血浆输注和药物治疗。对高度疑似和确诊病例，输注血小板应十分谨慎，仅在出现危及生命的严重出血时才考虑使用。,治疗方案,血浆置换疗法免疫抑制治疗静脉滴注免疫球蛋白贫血症状严重者可以输注浓缩红细胞抗血小板药物,治疗方案-血浆置换,为首选治疗，采用新鲜血浆、新鲜冰冻血浆；血浆置换量推荐为每次2000 ml(或为4060mLkg)，每H日l2次，直至症状缓解、PLT及LDH恢复正常，以后可逐渐延长置换间隔。对暂时无条件行血浆置换治疗或遗传性TTP患者，可输注新鲜血浆或新鲜冰冻血浆，推荐剂量为2040 ml/kgd，注意液体量平衡。当严重肾功能衰竭时，可与血液透析联合应用。对继发性TTP患者血浆置换疗法常无效。,治疗方案-血浆置换,效用机制可能为：清除血浆中的致病物质，如vWF 裂解蛋白酶抗体及抑制物、血小板聚集因子等。补充血浆中缺乏的物质：如vWF 和前列环素2（PGI2）等。对机体免疫系统功能有调节作用，可使受损伤的网状内皮细胞恢复吞噬功能，提高其处理异体、自体抗原的能力等。,治疗,自从上世纪70年代PE疗法应用于临床以来，TTP的病死率已由90逐渐下降到1020。难治或复发型TTP患者，包括对泼尼松、血浆置换无效的病例：可采取环孢霉素A，300500mgd，血谷浓度400500 ngml，2周后乳酸脱氢酶、血小板、网织红细胞正常。或应用大剂量静脉免疫球蛋白滴注，20 gd、5 d。,冷球蛋白血症,1962年，Lospalluto等首先报道冷球蛋白血症冷球蛋白是一种由B淋巴细胞增殖所形成的单克隆或多克隆免疫球蛋白分子，当血液中冷球蛋白异常增多称为冷球蛋白血症。冷球蛋白是在37溶解，30易于聚合，4甚至更低温下形成可逆性的沉淀。 冷球蛋白血症是系统性小血管炎，典型的临床三联征为皮肤紫癜、乏力、关节炎，还可以表现为弥漫性血管炎，严重者可导致出血，如肺出血或脑出血。,冷球蛋白血症的分类及病因,治疗,原发病的治疗：如血液系统肿瘤可行化疗，自身免疫性疾病则可行免疫抑制治疗，感染则需积极抗感染治疗。血液净化清除冷球蛋白：采用血浆置换或双重血浆滤过治疗以清除血浆中的冷球蛋白，对改善临床症状有益处。其他：保暖、抗血栓、纠正贫血、营养支持等。,HCV相关冷球蛋白血症的治疗,血浆置换可显著清除循环中的免疫复合物，特别是冷球蛋白，及炎症介质和毒素，尤其是在合并严重的并发症如活动性MPGN更应首选血浆置换，后给予大剂量激素和CTX(或RTX)防止病情的反复。需要强调的是对存在危及生命的快速进展性并发症(如肾小球肾炎、感觉运动神经病变、广泛的血管炎)，无论HCV是否活动，都应采用血浆置换联合大剂量激素和CTX(或利妥昔单抗RTX)。尤其是冷球蛋白血症性肾小球肾炎，血浆置换可作为有效的辅助治疗手段，通常使用的置换方法是非选择性血浆交换和双重过滤血浆交换。,2014年南京军区总医院报道1例型冷球蛋白血症，62岁男性，临床表现肾病综合征伴大量镜下血尿，血清肌酐升高、贫血、高黏质血症、血栓形成、冷球蛋白及免疫球蛋白IgM显著升高，血清免疫固定电泳可见K型IgM条带。骨髓病理提示小淋巴细胞增生；肾活检病理诊断为冷球蛋白血症肾损害。行肾活检穿刺后患者血红蛋白进行性下降，B超