PCT临床应用

降钙素原的临床应用,吴尚为 博士广州金域医学检验中心 感染性疾病医学总监、微生物室主任天津医科大学检验学院教授、博士生导师2012-10-26,主要内容,降钙素原的生物学特性降钙素原的实验室检测降钙素原的主要适应症降钙素原的特殊适应症降钙素原与抗生素治疗降钙素原与儿科感染降钙素原的异常升高降钙素原的相关临床研究,1,降钙素与降钙素原（1）,降钙素：降钙素（Calcitonin, CT）由肾上腺的C细胞和其他器官的神经内分泌细胞合成，具有影响钙代谢和功能的激素活性，并在中枢神经系统中起调节疼痛作用 。降钙素原：降钙素原（Procalcitonin, PCT）于1993年被首次作为脓毒症相关蛋白提出，其多肽链由114或116个氨基酸组成，因与降钙素的前体蛋白完全相同而得名；PCT由脓毒症诱导产生，可源于不同的组织和细胞，是一种免疫调节物质，不具有激素活性，在脓毒症、感染和严重炎症反应患者的血浆中可以检测到。,2,降钙素与降钙素原（2）,3,Mller B. et al., JCEM 2001,CT,正常情况下见于甲状腺、肺组织,细菌感染、脓毒症时见于各组织、器官及血液,PCT：产生与结构,4,血清降钙素(CT)的前肽物质分子量：14.5 kDa由116个氨基酸组成的糖蛋白质无激素活性,PCT：生物学特性,产生和清除 - 局部或系统性感染、组织损伤等刺激诱导PCT产生 - 刺激后PCT产生持续3-5小时 - 临床半衰期为20-24小时，反应PCT的“减少率”生物学效应 - 趋化作用：充当趋化因子，影响单核细胞的趋化反应 - 炎性因子释放作用：调节促炎细胞趋化因子的诱导 - 调节血管收缩作用：通过细胞活化调节血管扩张 - 受体活化/抑制作用：作用于CGRP-1和AMY-1受体受体与感染的关系 - 在全身或系统性细菌性感染时，PCT水平升高 - 在脓毒症、重症脓毒症及感染性休克等严重感染时，PCT水平升高 - 与病情变化相关: PCT水平随病情加重而升高，因病情缓解而下降,5,PCT：优秀的炎症反应因子,6,在重症感染诊断方面，PCT比其它辅助性生化指标，即C-反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）和乳酸（Lactate），具有更高的敏感性和特异性。,在感染严重程度判断方面，检测PCT水平能够对全身炎症反应综合征（Systemic inflammatory response syndrome, SIRS）、脓毒症、重症脓毒症及感染性休克进行鉴别诊断。,方法学概况 - 可以检测血清或血浆中的PCT浓度，所需时间、样本量不等 - 固相偶联免疫扩散法：如PCT-Q试验，为半定量检测 - 定量检测法：有手动法、半自动法或自动法等 金域的PCT检测 - 检测方法：电化学发光法，罗氏电化学发光仪Cobas e601 - 标本采集：静脉采血，血清或肝素锂、EDTA抗凝血浆2ml。 - 容器选择：血清，标准无菌促凝管、分离胶真空管或干燥管； 血浆，肝素、EDTA 抗凝管，禁用柠檬酸、草酸或氟化物抗凝 - 标本运输和储存：2-8运送和储存，运输途中注意防止溶血 - 体外稳定性：PCT在血样中非常稳定，采血后放置24小时，在室温PCT浓度下降12%；在4 C，仅下降6%；冷藏或冷冻条件下长期保存或远程运输，PCT浓度未见明显改变；抗凝剂和静脉或动脉取血，对检测结果无明显影响；同一实验室或医院，应使用统一标准化的标本采集、抗凝、冻存以及运输方法。,7,PCT：实验室检测（1）,PCT参考值范围 - 0-0.05ng/ml，正常 - 0.5ng/ml，低风险的严重脓毒血症和/或感染性休克 - 2ng/ml，高风险的严重脓毒血症和/或感染性休克典型病症参考值,8,PCT：实验室检测（2）,脓毒症、重症脓毒症和感染性休克的诊断 - PCT升高（ 0.5ng/mL）或非常高（ 2ng/mL）：全身炎症反应严重、脓毒症/重度脓毒症及感染性休克的可能性大，病死风险高，应开始治疗及去除感染灶 - PCT正常（ 0.05ng/mL）：无严重细菌感染或菌血症存在 - PCT很低（ 0.1-0.25ng/mL）：严重细菌感染可能性低，极少数的脓毒症PCT尚未升高（至少3-6小时后），有急性症状的低PCT者，应在6-12小时后复查PCT严重细菌感染和脓毒症的鉴别诊断 - 与非细菌性重症感染的鉴别：如病毒、真菌及寄生虫感染 - 与局部细菌性感染的鉴别：如呼吸道、泌尿道等感染 - 菌血症与脓毒症、重度脓毒症及感染性休克的鉴别 - 细菌性心内膜炎与菌血症和脓毒症的鉴别,9,主要适应症：重症细菌感染（1）,评估脓毒症和全身炎症反应的严重程度 - PCT水平升高常与重症脓毒症或感染性休克有关，出现器官功能障碍的风险也高； - 低PCT水平表明全身炎症反应水平低、非细菌性炎症或伴轻微全身反应的局部感染，对生命的威胁较低； 病情进展和预后评估 - 治疗最初几天内PCT水平迅速下降通常提示预后良好 - PCT维持原水平或升高常提示疾病将导致患者死亡 - 初始PCT绝对值极高，并非与不良预后相关 - 治疗后PCT变化趋势决定预后，在治疗周期里PCT浓度不能快速下降，或下降到预期的基础水平，提示预后不良 - PCT检测不用于决定终止治疗，可提示治疗方案是否有效,10,主要适应症：重症细菌感染（2）,11,主要适应症：重症细菌感染（3）,德国重症医学会脓毒症诊断指南,PCT 2 ng/ml 表明脓毒症或者非常有可能升级为败血性休克,12,主要适应症：重症细菌感染（4）,PCT-脓毒症实验诊断路径,13,主要适应症：重症细菌感染（5）,PCT-脓毒症病情监测路径,14,主要适应症：ICU,哪些重症监护患者需要检测PCT？ - 所有接受抗生素治疗者 - 发生脓毒症或严重感染风险增加、需要治疗或监测感染灶者 - 接受长期机械通气者、有任何类型的静脉或动脉导管； - 免疫抑制患者 - 手术后或创伤后病人； - 有二重感染风险的患者； - 有非特异性诊断或诊断不明的患者。在重症监护室中应特别考虑的问题 -常见非细菌性诱导的PCT升高 - 抗感染治疗有时不能使PCT达正常水平 - 有时因病情复杂，易于忽略寻找感染病灶 - 免疫抑制或化疗者，可干扰PCT结果的判读,15,主要适应症：急诊室,急诊室检测PCT的必要性 - 快速诊断为首要因素 - 评估死亡风险是急诊室常规程序 - 经常需对急重病情进行鉴别诊断急诊室中常见PCT升高和脓毒症的原因 - 脓毒症可见于：腹膜炎（空腔脏器穿孔，小肠缺血）、肺炎、肾盂肾炎和尿路感染、菌血症、软组织感染和脓肿、胃肠炎、脑膜炎及误吸等 - 类似脓毒症的可能鉴别诊断包括：非特异性神经意识状态的改变、血液动力学不稳定（心源性休克、肺栓塞）、非特异性发热（病毒感染、局部细菌感染）、非特异性腹部症状（无弥漫性腹膜炎或穿孔的阑尾炎、胆囊炎）,16,主要适应症：普通门诊,最主要的用途是指导抗生素合理应用,PCT指导的抗生素治疗方案对门诊患者的影响：抗生素处方比率，腹泻性疾病比率和抗生素治疗总疗程下降，而患病的天数并未增加,17,特殊适应症：肺炎的诊断,PCT与肺炎诊断的关系 - 发现或怀疑存在呼吸道感染，呼吸道脓性分泌物或发现微生物 - 全身炎症的体征，如发热、WBC增多，炎性标记物（CRPPCT高） - 肺实质受累的证据，例如胸部X光或CT检查发现侵润PCT用于肺炎病情的判断 - PCT升高：细菌性肺炎可能性大或病情较重，如细菌性急性呼吸窘迫综合症或吸入性肺炎 - PCT低（ 2.4ng/mL，提示存在全身感染菌血症的可能 - 但细菌在血中存在与PCT水平无直接相关性 - 血培养阳性、伴PCT升高，通常病情重、病程长或预后不良PCT与血培养的关系 - 血培养真阳性，多发生于高PCT水平者 - 血培养阳性、低PCT，常为假阳性；PCT 0.1-0.5ng/mL，菌血症阴性预测值（Negative predictive value, NPV）为87-99% - 不同研究获得的NPV如下：,19,特殊适应症：PCT与血培养,20,特殊适应症：细菌性心内膜炎的诊断,部分细菌性心内膜炎者常有PCT升高的表现，但不能作为细菌性心内膜炎诊断的金标准 在急症患者中，高PCT水平提示细菌性心内膜炎应作为可能的病症之一，应结合超声心动图等检查进行诊断或排除作为辅助手段，诊断心内膜炎的最佳临界值为2-3ng/mL；排除心内膜炎则应使较低的临界值，0.1-0.25ng/mL,21,特殊适应症：急性细菌性脑膜炎的诊断,高PCT水平结合临床症状可以有效提示细菌性脑膜炎，为诊断提供额外的安全系数；正常或低PCT者发生急性细菌性脑膜炎的可能性不大 如果怀疑脑膜炎，PCT检测应包括在实验室诊断常规中 高PCT水平结合临床症状，是抗生素治疗的指征；PCT水平下降并持续阴性，则可停用抗生素PCT不能绝对完整的诊断或排除细菌性脑膜炎或病毒性脑膜炎，也不能以PCT作为唯一指标决定是否使用抗生素进行治疗 在细菌性脑膜炎流行期，进行每日监测PCT水平可以减少抗生素使用量及缩短住院时间,22,特殊适应症：胰腺炎的诊断,PCT单一因素不能为诊断、鉴别诊断和治疗提供确定性指导PCT对胰腺炎能够提供有价值的信息，并优于CRP： - 与胰腺炎的严重性相关，轻度或水肿型胰腺炎PCT水平较低 （0.5ng/mL） - 高PCT水平常与预后不良和高病死率相关 - 伴器官衰竭和感染性坏死的胰腺炎患者的PCT（中位数， 14.2ng/mL）高于不伴有者（中位数，9.7ng/mL）PCT水平对胰腺炎治疗的指导作用尚不明确，也不能用于病因的判断,23,特殊适应症：泌尿系感染的诊断,在泌尿系感染中，当尿路感染导致肾盂肾炎、尿道膀胱反流时，可进而引起肾损害伴脓毒症的肾盂肾炎，PCT水平可明显升高对于儿童尿道膀胱反流性疾病的研究表明，有反流性者PCT较高（中位数，1.6ng/mL），无反流者较低（中位数，0.7ng/mL）；推荐的程序是PCT在正常水平（0.25ng/mL提示感染存在 - 治疗有效：PCT在治疗72小时内下降超过前一天30%，表明抗生素治疗有效，应继续使用原方案； - 治疗无效：治疗几日后仍不见PCT下降，表明该方案疗效可疑，应结合临床情况，考虑更换药物或延长疗程,27,PCT与抗生素：个性化治疗,抗生素治疗的疗程，应以临床指南为依据，但一般而言，一种方案持续时间超过7天，仍未见明显效果，就必须怀疑其是否有效治疗后PCT水平从基线下降超过90%，可考虑停止抗生素治疗PCT水平持续下降，也能反映对病灶的治疗是否凑效，及证实全身炎症反应显著减轻或消除需长疗程治疗者，必须有严重感染存在的证据对疗效不明显者，必须重新评估病情，并根据新的临床和实验室依据调整治疗方案以PCT水平为停止治疗的依据，无需采用逐渐减量的治疗策略,28,PCT与抗生素：疗程掌控,意义：监测PCT有助于调整个体化的抗生素疗程，以满足患者需求、显著减少抗生素使用、减少副作用、缩短疗程重症监护患者给予抗生素治疗的规则 - PCT 1ng/mL，强烈建议使用抗生素。治疗方案的调整规则 - 如发病早期检测过PCT，建议在6-12小时后复查 - PCT 0.5ng/mL或下降幅度少于峰值的80%，建议继续使用抗生素 - 如PCT在既往峰值的基础上升高或绝对PCT值 0.5ng/mL，强烈建议更换抗生素,29,PCT与抗生素：重症监护,儿科PCT水平 - PCT也是新生儿与儿童的脓毒症的标志物，临床意义与成人基本相似 - 新生儿出生后最初几天，各种炎症标志物都存在生理性升高，也包括PCT；但出生后5天到一周左右，参考值与成人相比无差别 - 结合临床信息，低PCT水平的高阴性预测值能用于评价治疗的有效性和控制抗生素治疗的指征新生儿脓毒症 - 新生儿脓毒症与PCT等感染性标志物的生理性升高相重叠，应予注意 - 由于新生儿生理性升高，需制定专门的PCT参考范围，以减少误判 - PCT指导抗生素治疗，需大于72小时治疗的，常规组占82%，PCT组仅占55%；而前者治疗时间为102小时，后者为79小时 - 监测PCT鉴别生理性升高和脓毒症：PCT持续升高，感染的可能性；非常低的PCT，可能不存在感染；例如，PCT 0.5ng/mL，感染可能性为85%；PCT 0.5ng/mL，感染可能性仅为1% - 与CRP和白介素6（IL-6）相比，PCT的可靠性和特异性最佳,30,PCT与儿科感染：PCT特点,婴幼儿感染 - 新生儿、婴幼儿脓毒症的症状与成人有差异，症状缺乏特异性，可呈爆发性，PCT提供了良好的辅助检测手段 - 鉴别普通和可扩散性感染，PCT优于CRP；鉴别轻度可扩散性感染和病毒感染，PCT和CRP均不令人满意重症感染 - 在美国，因发热而到急症室就医的感染分为严重细菌感染（菌血症，有细菌学证据的细菌性脑膜炎、肺炎、泌尿系感染、肠胃炎等）、假定严重细菌感染（疑为细菌性肺炎、尿路感染，但无细菌学证据）及非以上两类感染； - PCT临界值为0.12ng/mL，对严重和假定严重细菌感染的诊断敏感性为95%，阴性预测值为96%；上述两种感染的PCT水平均值分别为2.23.9ng/mL和2.54.6ng/mL，非上述两类感染者的PCT水平均值仅为0.481.0ng/mL,31,PCT与儿科感染：婴幼儿和重症感染,如怀疑有脑膜炎双球菌感染，应力争尽早确诊和抗生素治疗尽早检测PCT水平能够提高脑膜炎球菌流行的诊断率 PCT升高对脑膜炎双球菌感染的提示作用 - 敏感性为93%，特异性85% - 儿童感染者PCT水平（均值21ng/mL）升高幅度较成人（均值4.6ng/mL）更为明显高PCT值对脑膜炎双球菌感染病情和预后的提示 - 表明可能进展为多器官损伤及预后不良，PCT高于10ng/mL的患儿，多器官衰竭发生率明显高于2ng/mL严重肝硬化和病毒性肝炎：可轻度升高，约0.5-1ng/mL，极严重的肝硬化可达到4ng/mL严重烧伤和发热性休克：起病数天后可升高，幅度与烧伤或吸入性创伤的严重程度相关肿瘤性疾病：甲状腺滤泡细胞癌常见降钙素和PCT升高，其他肿瘤无 高龄或其他非炎症，偶有升高，多略 0.1ng/mL，最高0.3ng/mL促炎细胞因子的诱导作用：注射大剂量的促炎细胞因子后，PCT与其它炎性因子同时升高，一般在1-3ng/mL实验室因素：循环HAMA抗体（人抗鼠抗体）等试剂可诱导PCT产生,35,PCT异常升高：非细菌感染,外科手术和创伤 - 手术后可发生PCT升高，上升幅度与手术类型和创伤程度有关 - 一般低于0.5ng/mL，峰值可达2ng/mL - 虽然与细菌感染无关，但提示发生感染的风险增加，故手术后应常规监测PCT水平变化器官移植后的PCT变化 - 器官移植后PCT可短暂升高，并不受免疫抑制剂的影响 - PCT升高可能与使用抗淋巴细胞球蛋白有关 - 肝移植：常诱发PCT升高 - 心脏移植：PCT升高发生在术后1-2天，一般在2ng/mL左右 - 肾移植：仅发生极轻度的PCT升高,36,PCT异常升高：外科情况,肾功能不全与PCT变化 - PCT由肾脏清除，在肾脏疾病时PCT清除率可下降，但一般不出现蓄积 - 轻微肾功能不全：患者的PCT升高不明显，多 0.5ng/mL - 严重肾功能不全：PCT可达0.5ng/mL，偶可达到1.5ng/mL腹膜和血液透析患者的PCT变化 - 一般为轻度上升，大约在0.5ng/mL以下 - PCT水平可能受到所用滤过膜的种类影响,37,PCT异常升高：肾功能因素,血液病及其化疗者的PCT变化 - 大多数情况下，血液的良或恶性疾病本身不引起PCT明显升高 - 偶有PCT升高时，易与感染鉴别；例如，以0.5ng/mL为界值，诊断G阴性菌血症的敏感性和特异性分别为60%和85% - PCT应作为血液病和肿瘤相关感染及严重程度的重要监测指标白细胞减少症与PCT - 白细胞减少症患者可出现轻微PCT升高，一般不超过2ng/mL - 使用较低的临界值（0.25ng/mL），可提高该类患者感染的诊断可靠性骨髓和造血干细胞移植者的PCT - 骨髓和造血干细胞移植后，PCT可轻微升高，一般 0.5-1ng/mL - 使用1ng/mL为临界值，诊断脓毒症的敏感性和特异性分别为56%和87%，CRP为100%和41%，故不难做出鉴别诊断,38,PCT异常升高：血液因素,PCT与脓毒症相关研究 - 对脓毒症的早期诊断、病情评