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文档简介

静脉血栓的诊断和治疗,四川大学华西医院血液科 邓承祺,静脉血栓形成(Venous thrombosis)是指纤维蛋白、红细胞以及不等量的血小板和白细胞在静脉内形成凝块。1845年Virchow提出血栓形成三大因素:血管壁损伤血流改变血液成分异常,静脉血栓栓塞(VTE)主要包括:深部静脉血栓形成(DVT)肺栓塞(PE)急性肺动脉高压症DVT患者中合并PE者达50%,PE中15%可发展为肺梗塞(PI)80%的PE是静脉血栓形成后的血栓拴子脱落所致。,VTE危险因素,VTE的危险因子 遗传性:抗凝血酶缺乏,蛋白C缺乏、蛋白S缺乏,Factor V Leiden(PVL),凝血酶原G20210A。获得性:年龄,恶性肿瘤,抗磷脂抗体,VTE病史。混合性:高同型半胱氨酸血症,高因子VIII,高因子,高因子,APC抵抗,异常纤维蛋白原血症,高纤维蛋白原。,暂时性:大型损伤,妊娠,哺乳,口服避孕剂,雌激素替代治疗,长期制动。 第一次发生DVT的患者中,33%存在一种或多种危险因素,而23%可能为基因问题。 基因缺陷在西欧各国常称为易栓症(thrombophilia)。,基因缺陷第一次发生DVT患者中基因缺陷的发病率(),与VTE确定关系的遗传基因 抗凝蛋白缺乏 主要有AT-、PC、PS三种。纯合子PC或PS缺乏可致极严重的血栓特征。此缺陷为常染色体显性遗传。在DVT中占5%10%,AT-缺乏高于PC与PS缺乏。,FV Leiden(FVL)Fv有一处的单个氨基酸被替代(即506位GlnArg)而不能被PC分解,称FVL。FVL杂合子携带者血栓形成的危险比对照组高7位,而FVL纯合子者则高80倍。FVL在中国人中罕见。,高纤维蛋白原血症与异常纤维蛋白原血症 纤维蛋白原5.0g/L,VTE的危险度增加4倍; 55%的异常纤维蛋白原血症并无症状,25%者有轻度出血,有血栓形成倾向者仅20%; 为常染色体显性遗传; VTE发病率中约0.8%。,凝血酶原20210A异常 1996年Poort在易栓症家族中找到凝血酶原的多态性,即3-UT区基因改变20210A/G(20210位点核苷酶GA突变)。 导致VTE的危险度达24倍,一般病例中检出率为6.2%。,高同型半胱氨酸血症 轻、中度高同型半胱氨酸血症可见于基因缺陷获得性、叶酸、钴胺与吡多醇缺乏,慢性肾功不全。纯合子缺陷在FVL携带者可增加VTE的危险度。FV、F、F与TAFI的高水平 血浆FV水平增高已证实为VTE的危险因素,静脉血栓栓塞发病的获得性因素,年龄 年龄是一个独立而重要的因素,75岁者VTE发病率每年上升1%。 口服避孕剂(OC) 中青年妇女的VTE患者,其中OC者占1/22/3。患者血浆中促凝物质(FV、)增加,抗凝物质(AT、PS)减低,而致凝血酶形成。,激素替代疗法(HRT) 用HRT的更年期妇女血栓形成的危险增加24倍,且雌激素的剂量与致栓危险无线性关系。如FVL或凝血酶原20210A与HRT并存时致栓危险度为11倍。,妇女妊娠期与哺乳期 妊娠高凝状态显著:血浆中纤维蛋白原、FV水平升高,PS低,血小板活化,PAI-I增加,血栓形成的危险度比正常人高10倍。AT缺乏的孕妇,如不抗凝则DVT危险率高达50%,PC与PS缺乏的危险率为3%10%与6%。妊娠为VTE的一个独立危险因素,若有基因缺陷则危险度更高,产后比妊娠期VTE的危险高35倍。,外科手术创伤手术对组织损伤致凝血系统激活、麻醉、输血、体外循环,患者体位等均成为血栓形的诱因。膝、髋关节成型手术VTE发病为30%50%,腹部手术为30%,头颅损伤,脊柱、骨盆、骨折致拴高达5060%。,制动 卧床可致DVT已成共识。麻痹、疾病、手术分娩后,长途旅行等,均干扰了肌肉收缩泵的作用,致静脉回流减少而淤塞。一般认为卧床72小时,坐立位8小时可致VTE。,恶性肿瘤 癌症中并发VTE的发生率为10%20%。癌细胞分泌出类组织因子与癌性促凝物质使血液呈高凝状态,是致血栓的重要原因。约有5%的患者,在血栓形成后一年才确诊有癌症。40岁的特发性VTE应作排癌检查。,抗磷脂抗体(APA) APA包括狼疮样抗凝物和抗心磷脂抗体,致拴率为25%50%。它改变内皮细胞的PGI2/TXA2之间的平衡,增强内皮细胞的组织因子表达,抑制蛋白C系统,激活血小板使TXB2生成增多,增强PAI-l的活性作用而有利于血栓形成。,静脉血栓栓塞的诊断,临床表现DVT的先兆常为腿部逐渐加重的疼痛,持续性、活动和行走加剧,患肢比对侧明显肿大。重症近端DVT可致下肢静脉回流严重受阻,伴动脉痉挛,而出现患肢剧痛,严重肿胀、苍白或紫绀。,下肢DVT的近期并发症为肺血栓栓塞(PE),拴子较大者可致死。DVT远期并发症主要为栓塞后综合征,深静脉功能不全引起浅静脉高压,患肢持续水肿、静脉曲张、皮炎、色素沉着、溃疡等。,临床预示诊断DVT的Wells计分法,PE 疑为PE者由下列症状而无明显可解释的 原因构成:胸痛(70%)、呼吸困难(25%)、晕厥或休克(5%)、咳嗽(40%),同时有DVT的症状(30%)。体征:呼吸急促(70%)、心动过速(33%)DVT征象(10%),胸片:胸膜腔渗液,肺野可见带形膨胀不全,半侧膈肌升高。低碳酸血症与低氧血症常见。,临床疑为PE的临床诊断模式,A 典型症状和体征 有下列两项以上者新产生的呼吸困难胸痛氧饱和度92%咯血胸膜摩擦音,有下列1项以上者心率90次/分体温37.8和38.5腿痛或肿胀胸部X光影响与PE相符合,B 严重的症状和体征 有下列一项以上的症状和体征晕厥收缩压90mmug, 心率100次/分呼吸衰竭右心衰(新发生的颈静脉压升高,右束的支阻滞),C危险因素12周内作手术,用全麻卧床休息3天不活动过去有DVT或PE病史12周内有下肢骨折或作石膏固定下肢瘫痪有DVT或PE家族史活动性癌生产后6周以内,实验检查,D二聚体 交联纤维蛋白被纤溶酶溶解后形成D二聚体,但测定方法不同其精确度变异很大。感染、炎症,癌症与坏死均可使纤维蛋白增多,故纤维蛋白对VTE的特异不强。ELSIA测D二聚体敏感度高达99%,特异性为45%,阴性预检值为98%,D二聚体500ug/L时,临床上有VTE者,概率极低仅为0.2%,目前已将D二聚体测定作为诊断VTE的首选筛选项目。,静脉造影(venography,VG)VG是目前公认的诊断VTE最可靠的方法(金指标)。主要表现:静脉内充盈缺损,应除外血管外压迫因素造成假象,或造影剂注射方法不当造成静脉未充盈而误诊。VG优点:能证实有无血栓,血栓大小和确切部位。VG缺点:为有创性检查,不宜作无症状DVT筛选试验。,彩色多普勒超声显像 下肢静脉加压超声显像是非创伤性检查,对DVT而言,其敏感性97%,特异性98%,阴性预检值为98%,即静脉超声正常的病人中,98%的受检者无真正血栓。但对远端VDT敏感性较低(73%)。静脉超声探查可显示出静脉结构清晰、静脉内血流速度和血流方向及将血流反射波频率转换为声响。,超声诊断DVT的标准:按压探头静脉腔不能完全塌陷,是DVT的最重要的诊断标准。静脉腔内有细小光点或光团,无彩色显示。栓塞部位远端血流减慢,不随呼吸改变。,肺扫描灌注肺扫描为一非创伤性检查。用99mTC标记巨聚清蛋白静脉注入进行血流扫描,PE患者因肺动脉分支阻塞,致放射性颗粒不能达到毛细血管而呈扫描缺损。炎症、肿瘤、结核等均可致气道狭窄,或肺部充满液体时,因低氧而诱发肺血管收缩而呈现缺损。疑为PE患者,其肺扫描结果中“无诊断意义”可高达70%,但是其中至少25%为PE。因此应各种检查配合更为重要。,螺旋CT(HCT)HCT扫描快速,观察肺动脉分支到最小的节段水平。HCT检查变异系数较宽,敏感性53%100%,特异性73%100%,与技术有关。CT及MRI对颇内血栓形成更重要。HCT检查结果正常时并不能排除PE,需结合临床概率和其它检查而定。HCT证明血管腔内充盈缺损才可诊断PE,HCT可用于肺扫描不能诊断的PE者的辅助检查,MRI诊断PE的精确度与HCT相类似。,肺动脉造影 为PE诊断中的标准程序,但失败率高(17%),因此检查死亡者0.2%0.5%,而能证实PE者仅8%,疑为大块性PE者,应填加斟酌。,VTE诊断程序目前,以临床评估,ELISA法测D二聚体测定,静脉加压超声显像(CUG)检查组成无创伤性诊断DVT模式。474 例研究表明:先用D二聚体水平500ug/L排除128例(27%),D二聚体水平500ug/L有238例,进行CUG检查,显示为DVT者109例( 占患数23%),临床概率高,而CUG正常者,仅2例经静脉造影证实有DVT,占0.4%。,疑为DVT D-dimer 阳性 阴性 CUG 排除DVT 阳性 阴性按DVT治疗 临床概率 低/中 高 排除DVT 静脉造影或重复超声显像 阴性 阳性 排除DVT 按DVT治疗,复发性DVT诊断 复发性DVT的诊断很困难,第一次发性血栓形成后,深静脉持续异常。近端DVT发生后一年之内,约50%的患者,近端静脉超声检查仍然异常。超声证明一个新的股静脉或腘静脉无张力存在,或血管直径增加大4mm。股静脉或腘静脉张力正常可排除复发性DVT与以前超声相比,股静脉、腘静脉的直径增加不足1mm,则可排除DVT复发,若在14mm之间,应作静脉造影证实,是否复发。,PE的诊断或排除诊 断: 肺血管造影,血管腔充盈缺损。HCT检查,肺段或中心肺动脉的血管腔充盈缺损。通气灌注肺扫描:高概率,中度/高度临床怀疑。,排除PE: 肺血管造影正常 通气灌注肺扫描正常 D二聚体正常 HCT正常伴: a . 临床低度怀疑PE b . D二聚体正常 c . 近端静脉超声检查正常,VTE的治疗,抗凝疗法 VTE 的治疗目的:消除症状,减轻患者痛苦。防止VTE扩大、复发、减低死亡率。使栓塞血管重新开放。 DVT的经典治疗方案是先用低分子量肝素(LMWH)或普通肝素(UFH)5天,然后改用维生素K拮抗剂维持治疗3月。目前主张同时给予LMWH与口服抗凝剂(OAS)。避免更换药物时出现高凝状态。,静脉血栓的早期治疗:一旦静脉血栓诊断成立,对无抗凝禁忌者,立即开始用肝素或低分子量肝素抗凝。研究结果显示:安慰剂组PE有5/19例死亡,而抗凝16例无死亡。 抗凝剂量要足够才能预防PE和DVT复发。随机对照研究显示:皮下注射抗凝者VTE复发危险率为25%。而静脉注射者为2%,p0.01。测定肝素的水平在0.20.4u/ml认为适当,它与APTT在1.52.5倍相一致。,静注肝素方案 静脉肝素5000U后按1280U/h,滴注,6小时后测APTT。静注肝素8040U/kg,然后18U/kg持续静滴,6h后测APTT。,肝素抗凝效应变化大,肝素可非特异性与血浆蛋白结合,与网状内皮系统的内皮细胞和巨噬细胞结合,因此减少了与AT相互作用的数量而减轻抗凝作用,凝血期血小板活化释放PF4 和VWF高分子量多聚体,均可影响肝素的抗凝效应。,LMWH 分子量是UFH的1/3,与血浆蛋白和内皮细胞结合较少,有较强的生物活性,半衰期较长,不需监测,极少或不引起肝素相关性血小板减少,等优点。,大量研究认为:LMWH可治疗亚大块PE。LMWH与UFH各自剂量相同的情况下,qd与bib疗效无区别。LMWH与UFH在所有研究终点中(复发率、大出血率、死亡率)无显著差异。,治疗方案:可LMWH单用,或先用UFH后用LWMH均可。疗程:所有病例3个月,青年人第二次VTE,老年人原因不明者6个月,青年人原因不明者,两年。肝素致HIT后禁用OAS,建议用水蛭素。出血率与剂量相关和与年龄相关。,3种LMWH用量、效果、副作用比较,新型药物,Arixtra Arixtra为戊聚糖钠的制剂,由5个糖链单位构成。选择性抑制Fa的活性与AT结合后效应增加300倍。皮下注射生物制利用度为100%,注射后25分达最高浓度的50%,半生存期17h,不论年龄、性别、体重、手术类型与持续时间,每日一次2.5mg皮下注射即可。,在预防髋、膝关节成型术后VTE发生,可在术后6h用2.5mg,之后每日一次,7-10d即可。目前未见诱发HIT,无抗原性,老年人或中度肾衰者使用亦安全。,Ximelagafran 系口服直接抗凝血酶药物它在体外对凝血酶无抑制作用,口服后小肠吸收,体内代谢成中间产物后转变成可直接结合凝血酶的melagatran。优点:发挥作用块,对已发生血栓者不需先注射肝素。吸收不受食物或其它药物的影响,抗凝效果稳定。,不需要实验室检测(治疗“窗”较宽)。血浆半存期34h,一天给药二次,抗凝效果佳。副作用:出现无症状的转氨酶升高(6%),系可逆性。 有报告:Ximelagafran 24mg bid, po.12d,与对照组Enoxaparin 30mg bid ,12d相比,前者VTE发率为7.9%,后者4.6%,大出血率为0.8%和0.9%,效果相当。,溶拴治疗,溶拴治疗有利弊之争利:溶拴药物可迅速溶解血栓,促进血管再通。快速康复,减少经济负担,防止PE发生,控制右心衰,降低死亡率。弊:可并发大出血、增加死亡率,溶拴可导致PE发生,溶拴剂昂贵、增加经济负担。,单用SK治疗73例DVT,与单用UFH治疗69例,其PTS发生率依次为42.5%、69.6%,SK治疗DVT血栓溶解率达61.5%,而肝素组仅16.4%,但出血危险分别为16%和4.8%。总的说来,早期溶拴,其血栓溶解率比抗凝治疗高,但出血率及复发危险增加。,溶拴治疗适应征 大块性PE者。因有低血压、严重缺氧、右心衰,应立即溶拴治疗挽救生命。下肢髂股DVT。特别是症状严重,有早期坏疽征象者。溶拴治疗的禁忌证,主要为颅内出血,新近手术或创伤,溶拴药物 目前临床上常用药物都属于纤溶酶原活化剂。如链激酶(sk),尿激酶(uk),重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)。它与纤容酶原结合形成复合物,而激活纤溶酶原引起溶血栓反应。主要缺点是与纤维蛋白的结合能力很低,可引起全身性纤溶激活,血浆纤维蛋白原明显下降和出血倾向。SK和UK是目前国内主要的溶拴药物,它是第一代溶拴药。,rt-PA为第二代溶拴药物,纤维蛋白、rt-PA和纤溶酶原结合成三体复合物而激活纤溶酶原,变成纤溶酶,它不被2抗纤溶酶破坏,故增加了纤溶酶的作用。第三代溶拴药,有:茴香酰纤溶酶原链激酶复合物(APSAC),重组单链尿激酶(rscu-PA),葡萄球菌激酶(sak),南美吸血蝠中提的纤溶酶原激活剂等。,溶血栓方案SK负荷量250000U,30分钟静脉注射,继后用

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