急进性肾炎诊治进展

急进性肾炎的诊治进展,1919年 美国病理学家Ernest Goodpasture 报道1例流感后死于弥漫性肺出血和重症肾炎的病例 , 1958年，Stanton将其称为Goodpasture 综合症1942年 英国教授Arthur Ellis 提出快速进行性肾炎的概念1964年 Harrison将其命名为急性少尿性肾炎1966年 肾脏病理学家Heptinstall提出急进性肾炎的概念,急进性肾炎的演变,1967年 Lerner和Glassock明确Goodpasture综合症为抗 GBM抗体介导的继发性急进性肾炎1968年 Bacani提出非感染性急进性肾炎1982年 Davies 在血管炎和坏死性肾炎患者血清中发现了 ANCA，揭示血管炎与急进性肾炎的关系1988年 Courser对本病作了总结性阐明，按免疫病理学 对急进性肾炎进行分类,国内对急进性肾炎的认识1964年 中华内科杂志“关于肾小球肾炎和肾盂肾炎的诊断、治疗和治愈标准和参考意见”中提出“亚急性肾炎”1977年 北戴河全国肾炎座谈会上首次明确原发急进性肾炎概念和临床诊断标准1982年 肾小球疾病病理分类，明确了新月体性肾炎的病理诊断标准,急进性肾炎的流行病学,1,急进性肾炎的分型及诊断标准,2,急进性肾炎的治疗,3,内容提要,流行病学,抗GBM抗体型 抗GBM抗体介导的新月体肾炎约占10%-20%，两个发病高峰，分别为20岁-40岁和60岁-80岁，年轻以男性为主，老年女性略高。免疫复合物型 发达国家约占新月体肾炎的30%，以青少年为主；我国约占近50%。寡免疫沉积型 多为原发性系统性小血管炎或肾脏局限的小血管炎所致，美国ANCA相关性小血管炎成人多见，白人多于黑人；在我国是成人肾小球肾炎的原因之一，男性多于女性 王海燕肾脏病学第3版 .人民卫生出版社. 2008. 979-988,国外报道急进型肾炎的发病率约为每年7人/每 百万人口，占肾小球疾病活检病理检查的2%-5% 国内肾活检病理资料显示：本病所占比例2%； 在原发性肾小球病理类型中占1%-1.6%； 在儿童肾活检资料中所占比例1%。,曾彩虹 ,陈惠萍等. 22年肾活检资料的流行病学分析.肾脏病与透析肾移植杂志,2001,10(1):3-7,Folk RJ等报道约10% - 20%新月体肾炎为抗GBM抗体介导Jennette JC等报道免疫复合物型新月体肾炎在发达国家占30%；我国约占50%我国少免疫沉积型新月体肾炎较少，且男性较女性常见Folk RJ,etal.Primary glomerular disease.The Kidney,2004: 1293-1380Jennette JC.The epitheliar antigen phenotype of glomerular crescent cells.Am J Clin Pathol,1986,86:274-280.赵明辉等.100例新月体肾炎免疫病理分型及临床病理分析.中华肾脏病杂志,2001,409:739-748.,免疫复合物型新月体肾炎,免疫攻击（多形核细胞、巨噬细胞、C5b-9）,GBM破裂,纤维素,吸引单核细胞,壁层上皮细胞增生,新月体形成,包曼氏囊破裂,包曼氏囊完整,新月体中胶原合成，GBM增厚,新月体消失,纤维化及肾小球消失,急进性肾炎的流行病学,1,急进性肾炎的分型及诊断标准,2,急进性肾炎的治疗,3,内容提要,急进性肾炎（rapidly progressive glomerulonephritis，RPGN ）指在肾炎综合症（血尿，蛋白尿，水肿，高血压）基础上短期内出现少尿,无尿，肾功能急骤进展的一组临床综合症，病理改变特征为肾小囊内细胞增生、纤维蛋白沉积，又名新月体性肾炎,定 义,分型和免疫病理特点,Courser WG.Rapidly progressive glomerulonephritis: classification, pathogenetic mechanisms and therapy. Am J Kidney Dis,1988,11:449.,Courser分类,Courser WG.Rapidly progressive glomerulonephritis: classification, pathogenetic mechanisms and therapy. Am J Kidney Dis,1988,11:449.,不同免疫病理类型新月体肾炎特点,肾活检组织光镜及免疫荧光检测光镜： 大量新月体形成免疫荧光：免疫复合物型、抗GBM抗体型、 ANCA相关性,实验室检查,肉眼：急性期见肾脏肿大，色暗或苍白， 表面有点片状出血故称蚤咬肾或大彩肾,+,+,血清GBM测定间接免疫荧光法（正常肾组织+患者血清 +抗人IgG荧光抗体）放射免疫分析法酶联免疫吸附试验（ELISA）,血清抗中性白细胞胞质抗体（ANCA）测定 诊断Wegeners肉芽肿、显微镜下多血管炎及寡免疫型新月体性肾炎间接免疫荧光法 胞浆型（c-ANCA）、核周型（p-ANCA）ELISA和放射免疫分析 蛋白酶-3（PR3）、髓过氧化物酶（MPO）循环免疫复合物测定,抗中性粒细胞胞浆抗体,P-ANCA,C-ANCA,急进性肾炎综合征（血尿、蛋白尿、水肿、高血压） 伴进行性肾功能下降肾脏病理 50%以上肾小球有新月体形成 新月体体积大于小球体积的50%血清学检查 抗GBM抗体、ANCA等,诊 断,急性肾衰竭 急性肾小管坏死 过敏性间质性肾炎 梗阻性肾病慢性肾脏疾病的急骤进展继发性急进性肾炎 Goodpasture综合征、SLE、过敏性紫癜肾炎 所致新月体肾炎原发性肾小球病：重症MPGN等,鉴别诊断,急进性肾炎的流行病学,1,急进性肾炎的分型及诊断标准,2,急进性肾炎的治疗,3,内容提要,急进型肾炎的治疗,强化治疗,基础治疗,替代治疗,强化治疗,A,A,A,A,A,B,A,A,C,E,A,A,D,强化血浆置换治疗免疫吸附治疗细胞置换治疗甲泼尼龙冲击治疗磷酰胺冲击治疗,将患者血浆和血细胞分离后，弃去血浆用等量正常新鲜冷冻血浆(或血浆白蛋白）置换患者血浆，每次置换2L-4L, qd or qod一般需置换6-10次主要适用于抗基底膜抗体型或免疫复合物型。作用肯定，迅速 需配合应用波尼松 1mg/kg/d，2-3月后减量及CTX 2-3mg/kg/d,总量8g,强化血浆置换,双重滤过血浆置换（新方法） 由第一个膜血浆滤器分离患者血细胞和血浆，分离出的血浆再通过第二个膜血浆滤器，后者膜孔小，能阻挡球蛋白通过，最后将过滤后的血浆输回体内。 既可清除致病抗体及免疫复合物 ，又可避免大量输注他人血浆,分离血浆后，血浆经过免疫吸附柱清除致病抗体或免疫复合物常用GBM吸附柱清除抗GBM抗体，或蛋白A吸附柱清除抗体及免疫复合物主要适用于抗基底膜抗体型或免疫复合物型，作用肯定，迅速,免疫吸附,免疫吸附治疗示意图,自身的血浆被回输，无需替代液防止传染性疾病（病毒性肝炎，AIDS等）吸附具有选择性或特异性，血浆成分、 包括凝血因子等仅轻微下降不影响药物治疗,优 点,白细胞置换粒细胞置换近年已有个案报道治疗ANCA阳性的急进性肾炎获得很好疗效，但尚需积累经验,细胞置换,甲泼尼龙每次0.5 - 1.0g 或 7 - 15mg/kg静脉注射 qd或qod， 3次一疗程；可用1 - 3疗程，疗程间隔3 - 7天间歇期可用强的松 60mg/d 口服,2-3月渐减量至10mg/d维持常见副作用:水钠潴留、高血压、高血糖、消化道出血及感染等,甲泼尼龙冲击,每次1g或0.5 1.0 g/m2 静脉注射，每月1次， 共应用6次，后改为每3个月1次，再应用6次注意：不要片面强调环磷酰胺的总量而过早 停用，从而不能有效达到病情完全缓解；监测WBC计数和肝功能,环磷酰胺冲击,国内 泼尼松 + 环磷酰胺国外 泼尼松 + 硫唑嘌呤新免疫 来氟米特 抑制剂 吗替麦考酚酯,基础治疗,美国国立卫生研究院对14名经环磷酰胺和激素诱导缓解的WG患者给予MMF维持治疗, 平均随访10个月, 结果提示53.1%的患者未出现复发, 且无明显副反应出现。,近年来来氟米特在血管炎维持期治疗中取得了理想效果 Metzler等选择经激素及环磷酰胺联合治疗后处于完全或部分缓解的20例韦格纳肉芽肿患者, 给予来氟米特20 mg/d联合小剂量激素( 10 mg/ d) 治疗12 周, 随后来氟米特剂量增加至30mg/d。观察12.5年发现, 20例患者中11例病情无活动或复发; 8例出现一过性病情活动, 但经来氟米特增大剂量至40 mg/d治疗后病情均再次趋于稳定; 只有1例出现复发。本研究证实来氟米特可以作为韦格纳肉芽肿缓解期长期维持用药的替代方案之一,唐政等运用MMF治疗19例小血管炎患者, 其中12例为型新月体肾炎, 平均治疗10.5个月, 血管炎活动性均得到控制, 8例完全缓解(42.1% ) , 7 例部分缓( 36.8% ) , 仅4 例无效(21.2% ) 。解放军肾脏病研究所报道19例大剂量激素联合霉酚酸酯治疗的寡免疫复合物型新月体肾炎患者，该研究认为MMF 联合激素治疗能有效控制血管炎活动,并改善肾功能。 胡伟新等. 霉酚酸酯治疗小血管炎肾损害的临床研究. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2002, 11 (2) : 110- 115,来氟米特和吗替麦考酚酯有望成 为治疗急进性肾炎的有效药物,替代治疗,凡急性肾衰已达透析指征应及时透析对于慢性肾功能不全、尿毒症进行血液静化，病情稳定后半年可考虑肾移植型RPGN应在血清抗GBM抗体转阴后半年方可进行肾移植NACA阳性小血管炎患者只要病情控制就可以进行肾移植,不同免疫病理类型的新月体肾炎治疗,近年来已有用单克隆或多克隆抗体来抑制免疫反应抗 TNF- 抗体（infliximab） 抗胸腺抗体球蛋白（ATG）抗CD52抗体细胞毒淋巴细胞蛋白4免疫球蛋白（CTLA4-Ig）抗CD20抗体（rituximab）抗IL-4抗体抗IL-18抗体脱氧精胍菌素(DSG) : 新型免疫抑制剂,治疗进展,抗 TNF- 的单克隆抗体infliximab, 已被应用于临床研究, Booth A等研究对于16名急性期血管炎患者和16名非急性期患者分别给予infliximab, 结果发现缓解率达88% Booth A,et al.Prospective study of TNF-alpha blockade with infliximab in anti - neutrophil cytoplasmic antibody - associated systemic vasculitis J. J Am Soc Nephrol, 2004,15: 717 - 721,抗胸腺抗体球蛋白(ATG) 或抗T细胞的单抗(例如抗CD52抗体) 可导致淋巴细胞耗竭, 从而阻遏血管炎病情活动。该疗法正在进行小样本临床试验。Hagen等报告9 /10例难治性患者经过ATG治疗后部分或完全缓解。有学者对16 /17个难治性WG患者使用抗CD52单抗治疗后, 患者病情获得缓解, 但9例随后即出现复发 Hagen EC, et al. Compassionate treatment ofWegenerps granulomatosiswith rabbit anti - thymocyte GlobulinJ. Clin Nephrol, 1995, 43: 351 359. Lockwood CM, et al. Treatment of refractory Wegenerps granulomatosis with humanized monoclonal antibodiesJ. QJM, 1996, 89: 903 - 912,大剂量免疫球蛋白静脉冲击治疗可阻断细胞表面Fc受体来抑制淋巴效应细胞的活性, 从而抑制血管炎病情活动。Jayne等 对34名肾脏活动性血管炎患者除应用标准免疫抑制剂治疗外, 还加用静脉大剂量免疫球蛋白治疗,14 /17例接受该疗法的患者血管炎活动指数获得改善, 而对照组(安慰剂) 仅6 /17例患者获得改善。由于该疗法副反应较大(常见副反应是急性肾功能衰竭) , 目前尚未在临床推荐。 Jayne DR, Chapel H, Adu D, et al. Intravenous immunoglobulin for ANCA - associated systemic vasculitiswith persistent disease activityJ. QJM, 2000, 93: 433 - 439,免疫病理类型： I型差，II型居中、III型较好强化治