多发性骨髓瘤肾脏损害

病例讨论,北京朝阳医院西区血液科 实习学生2013.9.12,病历摘要,患者女，40岁，主因“确诊多发性骨髓瘤2年半，发热10天”，于2013年7月30日入院。患者2年半前（2011年1月）因发热、血尿、蛋白尿就诊于外院，查尿蛋白增高（24小时尿蛋白4.4g）北大人民医院肾内科，肾穿刺活检示：符合轻度系膜增生性肾小球病变，轻链沉积病不除外.,骨穿（幼浆细胞15%）M蛋白鉴定（血：IgG- ，尿：Free轻链沉积病）、全身X线片（多部位骨质破坏）检查明确诊断为多发性骨髓瘤IgG- 型，间断予以反应停、地塞米松口服至2012年9月。2012年5月背痛2012年9月行胸椎核磁:第二胸椎明显压缩变扁并软组织肿块形成，并突入椎管. 予VAD方案化疗2周期，后予以DECP化疗2周期，化疗后复查核磁T2椎体软组织肿块未见明显缩小。,2013-2-19行T2肿瘤切除内固定，T11椎体成形术，术后予VAD方案化疗3周期，背痛无明显减轻。2013.6.5-7.10于T2椎体软组织肿块处行局部放疗20次，4000Gy/次，背痛有所缓解。病程期间间断口服反应停。10天前出现发热，体温最高40.6，伴畏寒，抗炎3天仍发热，现为进一步治疗收入院。,体格检查,T 38.0，BP 110/60mmHg，R 18次/分，HR 88次/分查体：未见明显异常,辅助检查,（2011-2-1 北大人民医院）骨穿：幼稚浆细胞15%。M蛋白鉴定：血： IgG-，尿：Free 。尿轻链534mg/dl，轻链5mg/dl。2013-2-21：T2椎体软组织肿块病理：浆细胞骨髓瘤。,初步诊断,多发性骨髓瘤IgG-型 DS分期A期 ISS分期期 发热待查,入院后检查,血常规：,7-31 :C-反应蛋白：120.0mg/L 血沉：125mm/h 尿常规：尿白细胞+，尿蛋白质+8-1: 降钙素原：0.73ng/ml查凝血四项、尿、便常规、感染、甲功、激素、补体、肿标等，结果均正常或接近正常。,胸椎增强MRI （2013-7-31） :胸椎及附件改变，符合多发性骨髓瘤表现；腰椎MRI （2013-8-2） :腰椎弥漫异常信号,符合多发性骨髓瘤表现；继发多发病理性骨折，许莫氏结节形成；颈椎MRI（2013-8-6）：颈椎椎体及附件多发骨质破坏，符合多发性骨髓瘤表现；T1、T2椎体病理压缩性骨折，椎周及椎管内可见软组织肿块，硬膜囊受压。,抗核抗体谱：抗nRNP/SM抗体（+）；T细胞亚群异常；M蛋白鉴定+固定电泳：M成分为IgG-，IgG1210mg/dl血游离轻链：434.16mg/dl，12.49mg/l , /34.76;骨髓免疫分型：CD38(+),CD138(+),CD45(-)。,确定诊断,多发性骨髓瘤IgG-型 DS分期A期 ISS分期期髓外浸润（T1、T2椎周及椎管内软组织肿块）肺炎（细菌、真菌混合感染）轻链沉积病？,病例讨论内容,多发性骨髓瘤 肾损害的类型 轻链沉积病？,多发性骨髓瘤肾脏损害,北京朝阳医院（西区）血液科胡影,病例一,肾功能不全-多发性骨髓瘤,魏某某 女 76岁发现血肌酐升高2年血肌酐140umol/l（2011.6） 200umol/l （2012.6） 300umol/l（2013.1) 405umol/l(2013.3) 885.9umol/l(2013.6)骨穿：原幼浆细胞65%免疫固定电泳：+游离轻链： 66.4mg/l,/1330mg/L， / 0.03 X片：示多处骨质破坏染色体:46，XY23/亚二倍体3（39-44），FISH: IGH+13q-17p-，MYC/IGH+给予化疗，对症等治疗,病例五,肾病综合征-原发性系统性淀粉样变性,韩某某 女 43岁发现蛋白尿6月余尿常规尿蛋白+，尿蛋白6.4-11g/24小时，甘油三酯，胆固醇明显升高，白蛋白低肾脏穿刺活检病理：淀粉样变肾病骨穿：浆细胞5.5%，形态异常免疫固定电泳：+游离轻链：41mg/l /0.06腹部皮肤活检：可见均质粉染物沉积，刚果红+胸腰椎MRI:椎体退行性改变给予化疗,MM肾脏损害表现多样,Prakash J报告50例存在肾功能损害的多发性骨髓瘤患者中，42例（84%）肾功能损害出现在多发性骨髓瘤确诊前，8例（16%）出现在多发性骨髓瘤确诊后。肾功能损害包括急慢性肾功能衰竭占82%，肾病综合征占18%，部分患者同时有肾功能不全和大量蛋白尿。,淀粉样变性经常累及肾脏,Hernndez-Reyes J报告了23淀粉样变性的患者， 61%的患者表现为肾病综合征，有39%的患者行腹部皮下组织活检，30%的患者行骨髓活检，仅3%的人行肾脏活检明确淀粉样变性。,发病机制一,管型肾病 被肾小球滤过的轻链蛋白超过近端肾小管最大重吸收能力时，未被重吸收的轻链蛋白到达远端肾小管，在浓缩的酸性小管液中与Tamm-Horsfall（T-H）蛋白共同形成管型，阻塞了远端肾小管。这是骨髓瘤肾的特征。约30%患者未发现这些特征性管型，因此，许多学者提出某些轻链蛋白可直接损害肾小管细胞。肾小球滤液中的轻链蛋白被近曲肾小管重吸收后，在溶酶体内降解并产生毒性，引起肾小管损害。,发病机制二,轻链沉积病 肾小球系膜增生或出现结节性硬化，类似糖尿病肾肾病的基-威（Kimmelstiel-Wilson）病变。在肾小球内皮下及肾小管基膜外侧，可见无定形颗粒状物质沉积，该物质与型或型轻链（主要为型）单克隆抗血清起反应。病人常有较多的蛋白尿，可达肾病综合征的标准，伴有进行性肾功能衰竭。,发病机制三,淀粉样变性 淀粉样纤维（amyloid fibril）是由免疫球蛋白轻链可变区的氨基末端片段在酸性环境中降解而成，故称为AL蛋白（amyloidlight chain protein）。这种蛋白的分子量较轻链小，在血清电泳上处于2与之间，在肾内主要沉积于肾小球基底膜、系膜、肾小管基底膜及间质，导致肾功能障碍。,AL为单克隆轻链或片段等沉积在肾小球基底膜，刚果红染色阳性，偏光显微镜下呈苹果绿双折光。临床表现为蛋白尿，肾病综合征，肾功能不全。,淀粉样变性病理表现,骨髓活检刚果红染色+,肾脏活检刚果红染色+,Samih 报告190例多发性骨髓瘤肾脏损害的患者中，经肾脏活检证实管型肾病占33%，轻链沉积病占22%，淀粉样变性占21%。管型肾病及轻链沉积病多为轻链，而淀粉样变性多为轻链，淀粉样变性患者血尿中的轻链定量较低。管型肾病没有一例表现为肾病综合征，而淀粉样变性多表现为肾病综合征,从预后看，多发性骨髓瘤并发管型肾病，肾脏淀粉样变性和肾脏轻链沉积病的中位生存时间分别为44月，58月，62月，肾脏淀粉样变性比管型肾病的肾脏存活的时间长，分别为30个月，20个月10。,需要鉴别诊断的其它内科疾病肾损害,糖尿病肾病： 肾小球毛细血管袢基底膜增厚和系膜基质增多， 最后发生肾小球硬化。 临床表现为白蛋白尿，肾衰竭。,狼疮性肾炎：抗原抗体复合物沉积在肾小球和肾小管-间质所致， 病理改变多样且多变。 临床上可表现为血尿、蛋白尿、肾病综合征、肾衰,高血压肾病：肾小球节段性纤维素样坏死。部分肾小球呈缺