内分泌系统

1,内分泌系统药理学（Pharmacology of Endocrine System）,第35章 肾上腺皮质激素类药物第36章 甲状腺激素及抗甲状腺药第37章 胰岛素及口服降血糖药,2,第35章 肾上腺皮质激素类药物（adrenocortical hormones）,3,【肾上腺皮质激素分泌的调节】,4,皮质激素的基本结构为类固醇（甾体 ，steroids），由三个六元环和一个五元环组成。 活性基团：C3酮基、C45双键、C20羰基。,【化学结构与构效关系】,5,7,糖皮质激素与盐皮质激素比较：,糖皮质激素：17位-羟基、11位-氧/羟基盐皮质激素：17位-无羟基、11位-无氧/与C18相连,8,C12双键：糖代谢及抗炎作用增强、水盐代谢减弱（泼尼松、泼尼松龙）C9引入氟，C16甲基或羟基，使糖代谢及抗炎作用更强、水盐代谢更弱（地塞米松）,9,【体内过程】,【吸收】口服、注射均可。【分布】以氢化可的松为例，约10游离型，90以上结合型80与皮质激素运载蛋白（CBG）结合，10与白蛋白结合。肝肾疾病时，游离型GC增加。Why？ 【代谢】肝脏内还原代谢肝功不良时代谢作用减慢合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。Why？,第1节 糖皮质激素，GCs,10,可的松 氢化可的松泼尼松 泼尼松龙 问题：肝功能不全时应使用何种激素？,肝脏,生物效应,11,根据GCs作用时间的长短，可将其分为：短效（36h）：地塞米松、倍他米松,12,【糖皮质激素的作用】,在生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响正常物质代谢过程，是维持其自身稳定的重要物质；超生理剂量时, 除影响物质的代谢外，还可产生抗炎、免疫抑制和抗休克等药理作用。,13,14,脂肪重新分布，形成向心性肥胖,16,定义：对组织细胞无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造有利条件。 在应激状态，使机体适应内外环境所产生的强烈刺激,二、允许作用（permissive action）,17,三、抗炎作用（4倍于生理剂量）特点：作用强大对任何原因所致的炎症均有效抑制炎症的全过程（红、肿、热、痛、粘连和瘢痕）降低机体的防御功能（感染扩散、创口愈合延缓）对病原菌毫无抑制和杀灭作用,18,抗炎作用环节：对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响诱导脂皮素1合成，从而抑制PLA2，影响花生四烯酸代谢，抑制LT3、PG等生成（与NSAID的作用靶点不同）抑制NO合成酶和COX-2的表达，减少NO、PGE等产生诱导ACE生成，以降解缓激肽抑制细胞因子产生和粘附分子表达诱导炎细胞凋亡,19,20,四、免疫抑制与抗过敏作用,特点缓解过敏或变态反应症状停药后常复发抑制机体的防御能力：小剂量-抑制细胞免疫大剂量-抑制体液免疫,21,机制诱导淋巴细胞DNA的降解抑制淋巴细胞DNA、RNA和蛋白质的合成诱导淋巴细胞凋亡抑制核转录因子NF-B活性抑制辅助性T和B细胞，使抗体生成减少,四、免疫抑制与抗过敏作用,23,五、抗休克作用：抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与下列因素有关稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）生成加强心肌收缩力，使心输出量增多降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，扩张痉挛收缩的血管，改善微循环,24,六、其他作用1、退热作用抑制下丘脑体温调节中枢的反应性稳定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放2、血液与造血系统：刺激骨髓造血功能增高：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞（功能低下）降低：淋巴细胞、单核细胞,25,六、其他作用3、中枢神经系统：提高兴奋性，可诱发神经失常，故精神病、癫痫患者慎用。4、骨质疏松5、心血管系统,26,27,【临床应用】,一、严重急性感染或炎症严重急性感染 有效的抗菌药物+皮质激素，大剂量短期治疗病毒性感染不用防止某些炎症后遗症 早期应用小剂量,28,二、自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病自身免疫性疾病多发性皮肌炎 首选一般不单用，采用综合隔日疗法，从小剂量开始器官移植排斥反应与环胞素等免疫抑制剂合用过敏性疾病主要用肾上腺素受体激动药和抗组胺药，GCs作辅助治疗,29,三、抗休克治疗适用于各种休克，有助于病人渡过危险期。感染中毒性休克：首选药，在有效的抗菌药物治疗下，可及早、短时间、突击使用大剂量GCs；待微循环改善、脱离休克状态时停用，且尽可能在抗菌药物使用之后，停药则在撤去抗菌药物之前。过敏性休克：与首选药肾上腺素合用。低血容量性休克：补液补电解质，合用大剂量GCs,30,四、血液病儿童急性淋巴细胞性白血病再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症、过敏性紫癜等五、局部应用一般性皮肤病，湿疹、牛皮癣、接触性皮炎宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松六、替代疗法 肾上腺皮质功能减退症、脑垂体功能减退症、肾上腺次全切除术后,31,【不良反应】,（一）长期大剂量应用引起的不良反应：医源性肾上腺皮质功能亢进症又称类肾上腺皮质功能亢进综合征诱发或加重感染使体内潜在的病灶扩散诱发或加重溃疡精神失常,32,33,（二）停药反应医源性肾上腺皮质功能不全反跳现象及停药症状禁忌证：严重精神病、癫痫、活动性消化性溃疡、骨折、创伤修复期、角膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进症、严重高血压、糖尿病、孕妇等,34,【用法与疗程】,大剂量突击疗法：危重病人抢救，如严重中毒性感染及各种休克。一般剂量长期疗法：反复发作的慢性病，如风湿性关节炎、类风湿性关接炎、肾病综合征、各种恶性淋巴瘤、淋巴性白血病等。每日晨给药法隔晨给药法小剂量替代疗法：用于垂体前叶功能减退、急慢性肾上腺皮质功能不全等,35,GCs药理作用与临床应用,物质代谢 抗炎 免疫抑制 抗休克 其他,保钠排钾脂肪分解蛋白质分解升血糖,严重感染或炎症局部应用,自身免疫性疾病过敏性疾病,抗休克,血液病,替代疗法,稳定溶酶体膜稳定肥大细胞增血管敏感性抑制巨噬细胞移行、成纤维细胞合成、磷脂酶A2活性,干扰巨噬细胞减少淋巴细胞干扰补体作用,改善微循环稳定溶酶体膜,造血改变中枢兴奋骨质脱钙,36,GCs药理作用与不良反应,物质代谢 抗炎 免疫抑制 抗休克 其他,保钠排钾脂肪分解蛋白质分解升血糖,稳定溶酶体膜稳定肥大细胞增血管敏感性抑制巨噬细胞移行、成纤维细胞合成、磷脂酶A2活性,干扰巨噬细胞减少淋巴细胞干扰补体作用,改善微循环稳定溶酶体膜,造血改变中枢兴奋骨质脱钙,功能亢进综合征停药反应心血管系统并发症,诱发或加重感染,神经兴奋骨质疏松消化系统并发症,37,第2节 盐皮质激素,醛固酮 去氧皮质酮促进肾小管对NaCl的重吸收和K+的分泌治疗原发性慢性肾上腺皮质功能不全症,38,第3节 促皮质素及皮质激素抑制药,促皮质素（ACTH）在下丘脑分泌的CRH作用下，由腺垂体嗜碱细胞合成、分泌，分泌有昼夜节律生理意义：促进GCs合成与分泌注射给药，用于诊断肾上腺皮质功能水平,39,皮质激素抑制药,米托坦，Mitotane 选择性作用于束状带及网状带，使其萎缩、坏死用于不可切除的皮质癌、复发癌及术后的辅助治疗美替拉酮，Metyrapone11-羟化酶抑制药 GCs用于肾上腺皮质肿瘤及氢化可的松过多症、皮质癌的治疗以及垂体释放ACTH功能试验,40,思考与练习,糖皮质激素的抗炎作用机制和阿司匹林的抗炎作用机理有何区别？糖皮质激素的主要作用机制是什么？药理作用有哪些？有何联系？糖皮质激素有哪些不良反应？如何防治？滥用药对机体有何危害？糖皮质激素的主要用法有哪些？,41,甲状腺激素及抗甲状腺药,第36章,42,第一节 甲状腺激素（T3、T4）,甲状腺素（又名四碘甲状腺原氨酸，T4）三碘甲状腺原氨酸（T3）,43,【构效关系】,44,45,小结：碘的摄取 碘泵碘的活化和酪氨酸碘化耦联 过氧化物酶释放 蛋白水解酶,46,47,【体内过程】,口服易吸收，血浆蛋白结合率很高，99%;T3：作用快、强，维时较短(t1/2为2d)； T4：作用慢、弱，维时长(t1/2为5d)。 可通过胎盘、进入乳汁。,48,【作用机制】,甲状腺受体（Thyroid Hormone Receptor， TR）T3+TR 进入核内 启动靶基因转录 蛋白和酶合成,49,50,51,52,【不良反应】,过量-甲亢症状：表现为心悸、手震颤、多汗、失眠、消瘦等，严重的甚至出现心衰、肌震颤或痉挛等。处理停药，必要时用受体阻断药对抗,53,第二节 抗甲状腺药,定义：用以治疗甲状腺功能亢进，暂时或长期控制症状的药物。目前常用的有硫脲类碘及碘化物放射性碘受体阻断药,54,一、硫脲类,硫氧嘧啶类甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶咪唑类甲巯咪唑、卡比马唑,55,一、硫脲类,【药理作用】抑制甲状腺激素的合成对已合成的甲状腺素无效抑制外周组织的T4转变为T3免疫抑制作用：降低血中甲状腺免疫球蛋白长期使用：反馈性增加TSH腺体代偿性增生增大、充血、压迫症状,甲硫氧嘧啶,56,一、硫脲类,【临床应用】1.甲状腺功能亢进的内科治疗2.甲亢的手术前准备目的：是使病人的甲状腺功能降低至接近正常水平，减少麻药的用量和术后并发症以及术中甲状腺危象的发生。3.甲状腺危象的治疗（碘剂、丙硫氧嘧啶）,57,一、硫脲类,【不良反应】过敏反应胃肠反应粒细胞缺乏甲状腺功能减退及甲状腺肿大,58,二、碘和碘化物,【药理作用】小剂量促进TH合成，预防单纯性甲状腺肿 食盐中加10-410-5大剂量产生抗甲状腺作用抑制甲状腺球蛋白水解酶，使T3、T4不能游离释放抑制甲状腺过氧化物酶，减少甲状腺激素合成 抗甲状腺作用快而强，2W达最大效应，超过2W后失去抑制甲状腺激素合成的作用，故不能单独用于甲亢的药物治疗。,59,【应用】甲亢手术前准备 利于手术，减少出血甲状腺危象的治疗【不良反应】急性过敏反应、慢性碘中毒、诱发甲状腺功能紊乱,二、碘和碘化物,60,三、受体阻断药,普萘洛尔作用：通过阻断受体作用，减轻甲亢病人交感神经兴奋症状，同时抑制外周T4转变成T3。用途：适用于不宜手术、不宜用抗甲状腺药及 131I治疗的甲亢患者。,61,四、放射性碘（131I） 【药理作用】 131I被甲状腺摄取，并产生射线和射线。射线使腺泡上皮破坏、萎缩、减少激素的分泌。射线占1%，可在体外测得，用作甲状腺摄碘功能测定。 【临床应用】甲亢的治疗甲状腺功能测定：根据摄碘率的高低,62,思考题甲状腺激素的作用和临床应用有哪些？ 试分析丙硫氧嘧啶与大剂量碘剂作用机制和临床应用的异同点。 为什么甲状腺功能亢进术前须用大剂量碘剂？,63,第37章 胰岛素及口服降血糖药,64,糖尿病 Diabetes,由遗传和环境等因素引起胰岛素绝对或相对减少，引起糖、脂肪、蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现的一组临床综合征。持续高血糖会引起多器官损害，如肾、神经、血管和心脏等病变。分类I型胰岛素依赖性糖尿病IDDMII型非胰岛素依赖性糖尿病NIDDM,65,第一节 胰岛素 (Insulin),the islets of Langerhans朗格汉斯氏岛,66,细胞高血糖素（ glucagon ）细胞胰岛素（insulin）和胰淀素（ amylin）细胞生长抑素（somatostatin）,67,68,人胰岛素结构,69,猪胰岛素结构,70,71,【体内过程】,口服易被消化酶破坏，皮下注射吸收快，作用迅速。为延长作用时间，可加入碱性蛋白和锌制成中效和长效胰岛素制剂。在肝和肾中灭活，半衰期为9min，作用可维持数小时。,72,纯胰岛素：单组分胰岛素,73,、酮体,【药理作用】,4. 促进K+内流 Ins可激活Na+-K+-ATP酶 ，促进K+进入细胞内，降低血钾。,74,75,KCl防治心肌梗死时的心律失常,【临床应用】,76,4.脂肪萎缩,（胰岛素抵抗）,【不良反应】,77,第二节 口服降血糖药,78,79,防治心血管并发症,80,对正常人和胰岛功能尚存者,81,3.临床应用型糖尿病（NIDDM） 胰岛功能尚存者胰岛素耐受者尿崩症氯磺丙脲，促进抗利尿激素的分泌,82,4.不良反应胃肠道反应 恶心、腹痛、腹泻粒细胞减少肝损害 1-2个月低血糖 持久神经系统症状 氯磺丙脲 老年糖尿病不宜用,83,5. 药物相互作用与其他药物竞争蛋白游离药物增加低血糖如保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素某些药物可降低磺酰脲类药物的降血糖作用（抑制代谢或排泄）如氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药,84,双胍类,甲福明（metformin，二甲双胍）苯乙福明（phenformine，苯乙双胍）1.作用机制 减少食物吸收 降低糖异生2.临床应用 轻症糖尿病3.不良反应（1）胃肠道（2）乳酸血症,对正常人无效，而对胰岛功能正常或丧失的糖尿病患者可明显降低血糖。,85,-葡萄糖苷酶抑制药,阿卡波糖（acarbose，拜糖平）伏格列波糖（voglibose，倍欣）1.机制竞争水解碳水化合物的酶减慢产生葡萄糖的速度 延缓葡萄糖的吸收2.临床应用 轻症病人3.不良反应 胃肠道,86,瑞格列奈,1998年作为“第一个餐时血糖调节药”上市。为促胰岛素分泌药，可模拟胰岛素的生理性分泌。主要适用于II型糖尿病患者，老年糖尿病和糖尿病肾病患者也可服用。对磺酰脲类药物过敏者仍可使用。,87,思考题简述胰岛素的药理作用、临床