系统性红斑狼疮SLE

,系统性红斑狼疮(SLE),主要内容:,病因临床表现实验室和其他辅助检查诊断和鉴别诊断病情的判断治疗预后SLE与妊娠狼疮肾炎,系统性红斑狼疮,多种自身抗体存在,多系统损害,病因,遗传环境因素雌激素,发病机制,外来抗原引起人体B细胞活化.在易感者因免疫耐受体减弱,B细胞通过交叉反应与模拟外来抗原的自身抗原相结合,并将抗原递呈给T细胞,使之活化,在T细胞活化刺激下,B细胞得以产生大量不同类型的自身抗体,造成大量组织损伤.致病性自身抗体致病性免疫复合物T细胞和NK细胞功能失调,致病性自身抗体,IgG型,与自身抗原有很高的亲和力抗血小板抗体 血小板减少抗红细胞抗体 红细胞破坏,溶贫抗SSA抗体(Ro) 新生儿心脏传导阻滞抗磷脂抗体 抗磷脂抗体综合征抗核糖抗体 神经精神狼疮,致病性免疫复合物增高的原因有:,清除IC的机制如补体受体或Fc受体异常或早期补体成分低下,IC形成过多（抗体量多）,因IC的大小不当而不能被吞噬或排出,病理改变,炎症反应和血管异常,免疫复合物的沉积,抗体的直接侵袭,血管壁的炎症和坏死继发血栓,局部组织缺血和功能障碍,受损器官的特征性改变是:,苏木紫小体:细胞 核受抗体作用变性 为嗜酸性团块,系统性红斑狼疮主要症状的发生率,(引自 Textbook of Rheumatology,3rd.,New York,1989),消化系统,眼,抗磷脂抗体综合征,血液系统,神经系统,肺脏,心血管,肌肉骨骼,皮肤粘膜,浆膜炎,肾脏,全身症状,干燥综合征,SLE,发热,乏力、疲倦、消瘦,神经精神狼疮(NP狼疮),精神障碍,头痛,意识障碍,癫痫,偏瘫,呕吐,NP狼疮的病理基础,脑局部血管炎的微血栓,心瓣膜赘生物的小栓子,针对神经细胞的自身抗体,抗磷脂抗体综合征,蝶形红斑,面部及躯干皮疹,雷诺氏现象,指掌部 红斑,盘状红斑,蝶形红斑,盘状狼疮,系统性红斑狼疮：手背和甲周红色皮疹,手指血管炎,系统性红斑狼疮：手指坏疽,亚急性皮肤型红斑狼疮： 鳞屑丘疹样皮疹,亚急性皮肤型红斑狼疮： 环形皮疹,日晒后 大疱样皮疹,视网膜血管闭塞伴视网膜广泛出血,从直肠延续到乙状结肠弥漫性黏膜充血、发红、水肿，糜烂红斑呈点状分布，血管纹理欠清晰。上两图为直肠，下两图为乙状结肠,抗磷脂抗体综合征,血小板减少,动静脉血栓形成,习惯性自发性流产,APS,一般检查,自身抗体,补体,狼疮带试验,肾活检病理,影像学检查,血常规尿常规血沉,抗磷脂抗体抗核抗体谱抗组织细胞抗体,C3C4CH50,诊断治疗预后,MRICT,实验室和其他辅助检查,SLE50%代表SLE活动性,抗核抗体谱,抗核抗体,抗dsDNA抗体,抗ENA抗体,rRNP,Sm,RNP,SSB,SSA,狼疮细胞,抗核抗体：周边型,抗核抗体：弥散型,抗核抗体：核仁型,免疫双扩散,狼疮的诊断标准,D盘状狼疮,蝶形红斑,浆膜炎,肾脏异常,非侵蚀性关节炎,日光过敏,造血系统损害,口腔溃疡,免疫学异常,抗核抗体,LUPUS诊断标准（MD+SOAPBRAIN）,神经系统异常,LUPUS诊断标准（MD+SOAPBRAIN）,MD,SOAP,BRAIN,Malar rashDiscoid lesions,SerositisOral ulcerArthritisphotosensitivity,Blood disorderRenal disorderantinuclear antibodyImmunological disorderNeurological disorder,1997年 ARA修订的SLE分类标准-1,1997年ARA修订的SLE分类标准-2,1997年ARA修订的SLE分类标准-3,1997年ARA修订的SLE分类标准-4,狼疮鉴别诊断,类风湿关节炎各种皮炎癫痫病精神病特发性血小板减少 性紫癜原发性肾小球肾炎其他结缔组织病药物性狼疮,狼疮病情的判断,疾病的活动性或有急性发作疾病的严重性:依据于受累器官的部位和程度.出现脑受累表明病变严重;出现肾病变者,严重性高于仅有发热、皮疹者；合并症：有肺部或其他部位感染、高血压、糖尿病等则往往使病情加重。,SLE-DAI,抽搐精神异常脑器质性症状视力下降颅神经受累脑血管意外血管炎,发热1分血小板减少白细胞减少,狼疮头痛关节炎肌炎管型尿血尿蛋白尿脓尿,新出皮疹脱发2分,8分,4分,04分 基本无活动；59分 轻度活动；1014分 中度活动；15分 重度活动。,轻型和重症SLE,轻型:发热、皮疹、关节炎、雷氏现象、少量浆膜腔积液，无明显系统受累。 重症:具有上述症状，同时伴有一个或数个脏器受累，如狼疮肾炎、狼疮脑病、急性血管炎、间质性肺炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、大量浆膜腔积液等。,狼疮危象,出现严重的系统损害，并可危及生命。如急进性严重损害溶贫血小扳减少性紫癜粒缺严重心脏损害严重狼疮性肺炎严重狼疮性肝炎严重血管炎等。此期治疗的目的是挽救生命保护受累脏器防止后遗症,SLE活动标准,1.发热 2.关节痛 3.红斑4.口腔溃疡或大量脱发5.ESR 增快 (30mm/h)6.低补体血症 7.白细胞下降 (4000/dl )8.低白旦白血症 (3.5g/dl以下)9.LE细胞阳性判定:9项标准中3项以上阳性者,可判定SLE为活动期,狼疮的治疗,糖皮质激素免疫抑制剂丙种球蛋白控制合并症 及对症治疗一般治疗,糖皮质激素,1942年化学家们从肾上腺皮质中提取了28种甾体化合物，其中包括氢化可的松和可的松。 1949年Hench首先用它治疗RA并获得神奇效果，但很快发现它有许多副作用。 尽管它在临床应用以近半个世纪，关于它的风险和效益争论一直持续不断。,无活性的受体与HSP90形成复合物,激素跨膜与受体结合使受体构象变化,激素受体复合物与HSP90解离,受体二聚体与核内的激素反应元件结合,激活或抑制靶基因的转录,1,2,3,4,激素的作用机制,糖皮质激素类药物的比较,糖皮质激素剂量,糖皮质激素减量的指征,应根据病情，考虑效益/风险进行调节，一般减量的指征是：病情已控制；对糖皮质激素治疗无反应；出现严重毒副反应；出现机会菌感染不能控制等。,糖皮质激素的减量-1,在风湿性疾病的急性期，大剂量糖皮质激素有时可挽救生命，但应用2-3个月后肯定会出现副作用。为避免激素副作用，病情基本控制后，可开始逐渐减量，轻症病人这段时间可为1-2周，重症病人一般需4-6周。,服药4小时后，血浆IL-6、CRP明显下降。临床改善峰值在6-8小时后。,给药方法：早晨一次服；隔日服；每周3-5日间歇服；必要时每日分次服,糖皮质激素,原有感染加重新发生感染菌群失调,诱发或加重感染,原发病时机体抵抗力降低,激素抑制机体防御功能,肌肉骨骼系统,骨质疏松及病理骨折激素性肌病股骨头无菌性坏死,免疫抑制剂,有利于更好控制SLE活动减少SLE的爆发减少激素的用量。,免疫抑制剂,环磷酰胺,硫唑嘌呤,环孢素,雷公藤总甙,麦考酚吗乙酯,羟氯喹,红斑狼疮的一般治疗,心理治疗急性活动期卧床休息，避免过劳及早发现和治疗感染避免使用可能诱发狼疮的药物避免阳光暴晒和紫外线照射,SLE与妊娠,病情处于缓解期达半年以上无中枢神经系统、肾或心脏严重损害,而病情处于缓解期达半年以上者,一般能安全妊娠,并产出正常婴儿。非缓解期患者应避孕CTX、MTX、硫唑嘌呤 停用3个月以上方能 妊娠。有习惯性流产病史或抗 磷脂抗体阳性者，妊娠时应服小剂量阿司匹林。,影响狼疮预后的因素,出现下列表现者预后不佳:血肌酐已升高高血压心肌损害伴心功能不全严重NP狼疮,1年 10年 5年 20年,96% 75%,85% 68%,狼疮的存活率,狼疮的死亡原因,肾功衰竭脑损害心力衰竭感染:细菌、结核、真菌引起的肺、皮肤、泌尿道、脑和血液感染。,狼疮性肾炎,抗DNA抗体等自身抗体是LN发病的中心环节,内源性B淋巴细胞过度活化,Th细胞的作用,细胞因子,B细胞本身,循环免疫复合物,原位免疫复合物,肾脏损伤（免疫复合物介导性肾炎）,LN的发病机制,LN临床表现,囊括了“肾炎”的全部临床表现 有两个类型的狼疮性肾炎应引起重视亚临床型狼疮性肾炎隐匿性狼疮性肾炎,亚临床型狼疮性肾炎,是指病理学上有狼疮性肾炎的特征性表现，临床上尚未出现任何肾脏病的症状，实验室检查也无蛋白尿、血尿、管型尿；也无肾功能损害的SLE患者。亚临床型狼疮性肾炎往往发生于SLE病程中的早期，随SLE病程延长，肾脏组织学损害加重，则逐渐出现肾脏病的临床表现及实验室异常。,隐匿性狼疮性肾炎,少数系统性红斑狼疮患者，以无症状性蛋白尿或肾病综合征为首发症状。在相当长的病程中无SLE的特征性表现；ANA及抗dsDNA抗体往往阴性，这些患者往往误诊为原发性肾炎。在出现肾脏病临床表现后数月到数年，最长者九年后才出现SLE的肾外表现及自身抗体阳性。这类患者多为膜性狼疮性肾病，不出现肾外表现可能与低亲和力、低滴度的抗DNA抗体有关。,狼疮性肾炎临床病理表现的关系,注：活动性尿沉渣包括红细胞，白细胞，细胞性及非细胞性管型。 肾病性蛋白指24小时蛋白定量在2克以上。,狼疮性肾炎临床病理表现的关系相关，并不完全平行狼疮肾活动不一定有肾外狼疮活动狼疮肾活动临床指标：短期肾功能恶化，出现大量蛋白尿，活动性尿沉渣。抗体滴度下降或消失：治疗满意指标,狼疮肾炎病理分型 WHO1982,1,2,3,1、I型 正常或轻微病变型 2、II型 系膜病变型3、III型 局灶增殖型,狼疮肾炎病理分型,4、IV型 弥漫增殖型5、V型 膜性病变型6、VI型 肾小球硬化型,4,5,6,细胞增生,细胞浸润,纤维素样坏死,核破裂,细胞性新月体,透明血栓,白金耳,肾小管间质单核细胞浸润,肾组织活动性病变,按无、轻、中、重度损分别计0、1、2、3分，其中两项再乘以2，AI最高积分为24分。,AI,当AI积=12分时，是进展到ESRD的危险因素,肾小球硬化,纤维性新月体,间质纤维化,肾小管萎缩,肾组织慢性病变,C1最高积分为12分。当C11时，很少发生慢性肾功能衰竭，当C1为2、3则有相当大比例发生慢性肾功能衰竭，而C14时则绝大多数患者会进入终末期尿毒症。,LN病理分型(ISN/RPS,2003),型 轻微病变LN 光镜正常，IF见系膜免疫复合物沉积型 系膜增殖性LN 光镜下可见单纯系膜细胞增生和/或基质增宽伴系膜免疫复合物沉积。 IF、EM可见内皮下、上皮下少量免疫复合物沉积，光镜下不可见。型 局灶性LN 局灶(50%肾小球）活动性或非活动性，节段性或全球性，毛细血管内或毛细血管外增生性肾炎，局灶内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴系膜改变。(A) 活动性病变：局灶增生性肾炎(A/C)活动性及慢性病变：局灶增生硬化性肾炎(C)慢性非活动性病变伴肾小球疤痕形成：局灶硬化性肾炎,型 弥漫性LN 弥漫(50%肾小球）活动性或非活动性，节段性或全球性，毛细血管 内或毛细血管外增生性肾炎，弥漫内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴 系膜改变。可分为弥漫节段性(-S)(50%肾小球，受累小球呈节段性病变)和弥漫全球性(-G)(50%肾小球，受累小球呈全球性病变),节段性指肾小球病变不超过毛细血管袢50%。本型还包括弥漫白金耳 样结构而无细胞增殖及基质增生。-S(A) 活动性病变：弥漫节段增生性肾炎-G(A) 活动性病变：弥漫全球增生性肾炎-S(A/C)活动性及慢性病变：弥漫节段增生硬化性肾炎-G(A/C)活动性及慢性病变：弥漫全球增生硬化性肾炎-S(C)慢性非活动性病变伴肾小球疤痕形成：弥漫节段硬化性肾炎-G(C)慢性非活动性病变伴肾小球疤痕形成：弥漫全球硬化性肾炎型 膜性LN LM、IF、EM 可见节段性或全球性上皮下免疫复合物沉积，伴或不伴系膜改变 型合并或型应同时诊断型可表现为进展性硬化型进展性硬化性LN(90%肾小球全球硬化无残余功能),LN病理分型(ISN/RPS,2003),LN治疗历史,小剂量激素控制肾外表现,对于无或有轻微肾脏病临床表现，肾脏组织病理学类型为正常或轻微系膜损害者，只使用少量的肾上腺皮质激素控制肾外表现。0.5mg/kg/d的强的松即可满意地控制发热、皮疹、关节痛等症状。,局灶增殖性狼疮性肾炎的治疗,有明确的轻中度肾脏病临床表现，组织病理学的局灶增殖性狼疮性肾炎治疗的主要目的是用肾上腺皮质激素控制病情发展，防止其转为弥漫增殖性狼疮性肾炎。强的松的剂量为0.5-1mg/kg/d，对此型中活动性狼疮性肾炎，尤其是少数合并肾病综合征者可联合使用强的松1mg/kg/d及细胞毒性免疫抑制剂或其他免疫抑制剂。,膜性狼疮性肾炎的治疗,大部分膜性狼疮性肾炎患者为肾病综合征或肾病性蛋白尿，在一定阶段则需使用大剂量的肾上腺皮质激素（1mg/kg/d）。治疗不一定会使尿蛋白转阴，但可使尿蛋白排出量显著减少，部分缓解肾病综合征的临床症状。此类患者无必要使用大剂量甲基强的松龙冲击治疗及大剂量的环磷酰胺（CTX）间歇性治疗。,弥漫增殖性狼疮性肾炎的治疗1,弥漫性增殖性狼疮性肾炎，多主张肾上腺皮质激素与细胞药物联合使用。肾上腺皮质激素：强的松不少于1mg/kg/d。活动性型狼疮性肾炎伴近期内肾功能显著恶化者也可使用大剂量甲基强的松龙冲击治疗。每疗程35天，2周后可给第二疗程。冲击治疗的间歇期可使用较大剂量的肾上腺皮质激素，也可联合使用环磷酰胺。,细胞毒免疫抑制剂：型狼疮性肾炎需合并使用细胞免疫抑制药物如硫唑嘌呤、痛可宁及环磷酰胺（CTX）其中以CTX使用最广泛。CTX使用方法较多，可隔日静脉注射0.2克，或每次0.4克每周2次，也可一次大剂量冲击治疗。0.5g/m2体表面积或1g/1.73m2，一次性滴入（60分钟以上），每月一次共6次，后每三个月一次共治疗3年，已经许多作者证实对型狼疮性肾炎有较好疗效。,弥漫增殖性狼疮性肾炎的治疗2,其他免疫抑制药物：环孢素A（CsA）也适用于治疗型狼疮性肾炎。可单独使用，也可与肾上腺皮质激素（强的松0.5mg/kg/d）联合使用。骁悉是近年来用於临床的免疫抑制剂，与硫酸嘌呤比较，其副作用明显减少。骁悉治疗LN适用於一般症状较重，而其他免疫抑制剂使用不受限时。近年有人报道，做为长期维持性用药，该药有优点。,弥漫增殖性狼疮性肾炎的治疗3,慢性肾功能衰竭阶段狼疮性肾炎的治疗,进入慢性肾功能不全阶段的狼疮性肾炎的治疗，更应做到个体化。经常在是否加强治疗和适时停止治疗之间做出选择。,对因LN而致ESRD者，替代治疗可维持其生命，其疗效与非LN者相似，远好於DN患者。及五年存活率分别91.1%，78.8%及68.9%。LN、ESRD者也可接受肾移植，但在移植前至少透析6个月，抗DNA抗体C3、CH50等指标已趋於正常或显著改善。LN、ESRD接受肾移植五年肾脏成活率为71，患者生存率为86，与原发性肾脏疾病并无区别。移植肾狼疮性肾炎的复发较少，迄今只有零星报道。,Therapy of lupus nephritis: controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs. N Engl J Med 1986; 314: 614-9,Austin HA等比较了单用强的松、强的松AZA、强的松口服CTX、强的松静注CTX对于LN疗效上的差别，历时15年结果：强的松静注CTX疗效最为突出可能原因：静注CTX为间歇给药，同时可以配合水化治疗，副作用小,文献：狼疮性肾炎的治疗,冲击疗法VS持续口服,1992年6月-1996年5月欧洲8家单位，32例增生性LN，分为CTXMP冲击疗法组和强的松CTX/AZA持续口服组两组在疗效和副反应上并无显著差异两组感染并发症均较常见，为30左右持续口服组有1例出血性膀胱炎，与先前认为长期口服CTX该并发症较高的多家报道相吻合,Annals of the rheumatic diseases 2004; 63(5): 525-529,MMF治疗狼疮性肾炎,MMF为MPA的前体药物，后者为IMPDH非竞争性抑制剂通过影响嘌呤合成、淋巴细胞增殖、T-cell依赖性抗体反应，淋巴细胞表面粘附分子表达发挥作用影响淋巴细胞增殖的相对晚期，理论上副作用较CTX、CSA小,MMF治疗LN,In 2000, Chan TM等第一次报道了MMF和CTX治疗增殖性LN的随机对照研究42例增生性LN(WHO分型型)，cr300umol/L强的松MMF 1g bid 6m o.5g bid 6m (第一组)强的松CTX 2.5mg/kg.d 6m AZA 1.5mg/kg.d 6m(第二组)12m 后，所有患者继续接受强的松AZA 1mg/kg.d 治疗,结果提示MMF强的松龙治疗组和CTX强的松龙组对蛋白尿缓解、改善肾功能等方面无显著性差异，但前者感染等并发症明显减少，而1年后的随访提示前者LN复发率高于后者,Chan et al.NEJM 2000;343: 1156.,In 2004, Contreras等发表了MMF治疗增殖性LN的随机、对照研究结果，总历时6年结果提示，对于增殖性LN患者，相对于长程IV CTX，短期的IV CTX维持阶段使用MMF/AZA更有效和安全,其他治疗LN的药物,氨甲蝶呤： 1、Galarza D通过非对照研究发现，对强的松及静注CTX耐药的10例LN患者给予氨甲蝶呤(7.5-15mg/w8m),可缓解蛋白尿，减少强的松的用量 2、缺少大样本对照研究资料，目前仍可作为治疗激素不敏感LN二线药物,Methotrexate in lupus nephritis: an uncontrolled study, preliminary results. Arthritis Rheum 1992; 34: S107,其他治疗LN的药物,CSA 1、Dostal C等通过对11例激素/CTX、AZA治疗无效或严重副作用的IV型LN患者，给予CSA（5mg/kg/day）治疗1年后，蛋白尿改善，重复肾活检提示肾组织病变减轻 2、作者分析： 1) CSA可以改善SLE活动性，减轻肾损害； 2) CSA对于各种不同原因所致蛋白尿均有一定的缓解作用，其改善蛋白尿并不一定和炎症活动下降平行,Lupus 1998; 7: 29-36,其他治疗LN的药物,Leflunomide(来氟米特):1.倪兆慧等研究了爱若华治疗增殖性狼疮的疗效和安全性：为一随机、与CTX的对照研究，共有13例病例2.结果提示两组在蛋白尿、肾功能上疗效相似；9例爱若华治疗组均无危及脏器的不良事件发生，耐受良好,倪兆慧等，ASN 36th Annual Meeting,其他治疗LN的药物,大剂量静注-球蛋白: 1.多例病案报道大剂量静注-球蛋白对/IV型LN有效 2.-球蛋白具体作用机制尚未被完全阐明，目前认为其通过抑制补体介导的免疫损害、调节细胞因子产生、抑制活化T-cell/B-cell的功能、介导免疫活性细胞凋亡等途径发挥作用,Lupus 2001; 10: 209-13,其他治疗LN的药物,抗-CD40单克隆抗体自体造血干细胞移植针对其他共刺激信号的新的生物制剂，如CTLA4-Ig, CD20单克隆抗体，抗补体（如抗-C